Aktuality

Výsledky studie PRONTO-Pump-2

O inzulínu URLi (ultrarychlé lispro, Lyumjev) jsme již na stránkách našeho časopisu referovali. Představili jsme základní farmakokinetické vlastnosti tohoto inzulínu a výsledky studií PRONTO-T1D, PRONTO-T2D a PRONTO-Pump.^3,4

URLi je analog inzulínu, jehož účinek je rychlejší a kratší než v případě klasického inzulínu lispro a lépe se tak přibližuje fyziologické sekreci inzulínu. Nástup účinku se objevuje již 20 minut po podání dávky (tedy o 11 minut rychleji než u inzulínu lispro) a v prvních 30 minutách je jeho účinek 3× vyšší než v případě inzulínu lispro. Pozdní účinek (4 hodiny po aplikaci a déle) je o 54 % nižší než v případě inzulínu lispro a účinek trvá o 44 minut méně.⁵

V loňském roce byly publikovány výsledky další z řady studií PRONTO s inzulínem URLi (Lyumjev). Jednalo se o studii PRONTO-Pump-2, jejímž cílem bylo dále zhodnotit účinnost a bezpečnost užití URLi v inzulínových pumpách u diabetiků 1. typu.

Studie PRONTO-Pump-2 byla dvojitě zaslepenou studií fáze III klinického zkoušení, která srovnávala inzulín URLi a inzulín lispro v kontinuálním podávání pomocí inzulínové pumpy v režimu treat to target u diabetiků 1. typu. Terapeutická část studie trvala 16 týdnů, následoval čtyřtýdenní bezpečnostní follow-up. Studie byla provedena v 83 centrech 10 zemí.^1,2

Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 1. typu (alespoň šest měsíců léčení pumpami MiniMed 530G, Paradigm Revel, MiniMed 630G, MiniMed 640G nebo Paradigm Veo) s HbA_1c v rozmezí 47,5–74,9 mmol/mol (průměrně 60,6 mmol/mol), s BMI do 35 kg/m² (průměrně 27,1 kg/m²) a dávkou rychle působícího analoga do 100 jednotek denně (průměrná celková dávka inzulínu 47 U/den, resp. 0,59 U/kg denně). Randomizováno bylo celkem 432 pacientů a 94,7 % z nich dokončilo studii.¹

Pacienti, kteří před studií byli léčeni jinými inzulíny než lispro (aspart, glulisin), byli v rámci předrandomizační fáze studie převedeni na inzulín lispro. Poté byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii URLi nebo lispro v CSII (bolus 0–2 minuty před jídlem). Pacienti prováděli selfmonitoring glykemií zahrnující desetibodové glykemické profily ve třech po sobě jdoucích dnech ve 4. a 16. týdnu studie. Upravování dávek inzulínu probíhalo v režimu treat to target k hodnotám glykemie 4,4–6,1 mmol/l nalačno, 5–7,2 mmol/l před spaním a do 10 mmol/l postprandiálně s přihlédnutím k měření glykemie i k údajům o hypoglykemiích. Kontinuální měření glykemie (CGMS) mohli pacienti používat, pokud jej užívali již před vstupem do studie (ale nebylo povoleno jej nově zahájit). Všichni pacienti byli v zaslepeném režimu monitorováni pomocí CGMS (systém Dexcom G5 Mobile) před randomizací a v 8. a 16. týdnu studie.¹

Primárním endpointem studie byla stanovena noninferiorita URLi vůči lispro pro ovlivnění HbA_1c v 16. týdnu studie (s hranicí noninferiority 4,4 mmol/mol). Za sekundární cíle byla zvolena superiorita URLi v ovlivnění postprandiální (za 1 i 2 hodiny) glykemie během standardizovaného testu jídlem (MMTT) a rozdíl v TIR během zaslepeného monitorování CGMS.

Průměrný HbA_1c se v titrační fázi studie zlepšil v obou skupinách, a to v průměru z 60,6 mmol/mol na 59 mmol/mol. Po osmi týdnech došlo k dalšímu mírnému zlepšení a v 16. týdnu ke stabilizaci na hodnoty 58,3 mmol/mol (URLi) resp. 58,0 mmol/mol (lispro). Byla tak potvrzena noninferiorita URLi vs. lispro v ovlivnění HbA_1c (rozdíl 0,3 mmol/mol).¹

V ovlivnění postprandiální glykemie (PPG) (za 1 i 2 hodiny) vykázal URLi lepší výsledky než inzulín lispro. Rozdíl v ovlivnění PPG činil 1,34 mmol/l za 1 hodinu po jídle a 1,54 mmol/l dvě hodiny po jídle (p < 0,001 pro obě srovnání) ve prospěch URLi.¹

Při zaslepeném užití CGMS v 16. týdnu studie byl srovnáván time in range (TIR) a nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi skupinami. Pacienti léčení URLi dosáhli TIR 640 minut (během dne), resp. 834 minut (během 24 hodin) a pacienti léčení inzulínem lispro pak 633 minut resp. 828 minut.¹

Celková denní dávka inzulínu se ve skupině s URLi snížila z počátečních 0,62 U/kg na 0,59 U/kg v 16. týdnu studie a v případě inzulínu lispro stoupla z 0,60 U/kg na 0,61 U/kg, rozdíl mezi skupinami nebyl významný. Bazální dávka inzulínu (U/kg) byla mezi skupinami obdobná, bolusová dávka byla na konci studie nižší ve skupině s URLi (0,28 vs. 0,31 U/kg).¹

Incidence závažných (pod 3 mmol/l) a nočních hypoglykemií byla ve studii nízká a obdobná v obou skupinách. Nicméně incidence dokumentovaných a denních (nenočních) hypoglykemií byla nižší ve skupině URLi, stejně jako v případě hypoglykemií zaznamenaných v čase do 4 hodin po jídle. Analýza CGMS záznamů ukázala významně kratší čas strávený v hypoglykemii (ať již pod 3,0 nebo pod 3,9 mmol/l).¹

Incidence nežádoucích účinků byla vyšší ve skupině URLi (60,5 % vs. 44,7 %), především díky vyšší četnosti reakce v místě vpichu. Četnost závažných nežádoucích účinků se mezi skupinami nelišila.¹

Studie PRONTO-Pump-2 potvrdila výsledky inzulínu URLi (ultrarychlé lispro, Lyumjev) dosažené ve studii PRONTO-T1D u pacientů s diabetes mellitus 1. typu léčených MDI. URLi i ve studii PRONTO-Pump-2 doložil u diabetiků 1. typu léčených inzulínovými pumpami noninferioritu v ovlivnění HbA_1c oproti inzulínu lispro. Současně ale bylo prokázáno snížení hladin postprandiálních glykemií a to při omezení četnosti výskytu hypoglykemií (a snížení času v hypoglykemii při zaslepeném CGMS) a lehce nižší průměrné dávce bolusového inzulínu.

Literatura

1. Warren, M., Bode, B., Cho, J. I. et al. Improved postprandial glucose control with ultra rapid lispro versus lispro with continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes: PRONTO-Pump-2. Diabetes Obes Metab 23, 7: 1552–1561, 2021.

2. A Study Comparing LY900014 to Insulin Lispro (Humalog) in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Pump Therapy (PRONTO-Pump-2). NCT03830281. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03830281?term=Pronto-pump-2&draw=2&rank=1) [ 5. 9. 2022]

3. Lyumjev – ultra rychlé lispro. Kazuistiky v diabetologii 18, 3: 7–8, 2020.

4. Lyumjev v inzulínových pumpách. Stručně o studii PRONTO-Pump. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 10, 2020.

5. Lyumjev 100 jednotek/ml. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lyumjev-previously-liumjev-epar-product-information_cs.pdf) [ 5. 9. 2022]

6. Bode, B., Garg, S., Norwood, P. et al. Compatibility and safety of ultra rapid lispro with continuous insulin infusion in patients with type 1 diabetes: PRONTO-Pump study. Diabetes Technol Ther 23, 1: 41–50, 2021.