Aktuality

Hladina celkového cholesterolu zůstává jedním z hlavních parametrů pro určení míry kardiovaskulárního rizika. Odborná doporučení EAS/ESC pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií stanovují řadu terapeutických cílů (nekouření, dieta, fyzická aktivita, tělesná hmotnost, krevní tlak...) se záměrem snížit kardiovaskulární riziko. Zvýšená hodnota LDL-cholesterolu dle nich představuje zásadní rizikový faktor a tím i primární terapeutický cíl v ovlivnění tohoto rizika. Výsledky četných klinických studií ukazují, že v případě LDL-cholesterolu pro kardiovaskulární riziko platí „čím níže, tím lépe“. V absolutních číslech jsou doporučení stratifikována podle míry vstupního kardiovaskulárního rizika a komorbidit. Aktuální guidelines například i u zjevně zdravých pacientů ve věku do 50 let doporučují udržování LDL-cholesterolu v hodnotách do 2,6 mmol/l a v případě pacientů v sekundární prevenci s již přítomným aterosklerotickým postižením pak LDL-cholesterol do 1,4 mmol/l při současném snížení vstupní hladiny o alespoň 50 %. Jde o velmi ambiciózní terapeutické cíle a stále se zpřísňující normy pro hodnotu LDL-cholesterolu v kardiovaskulární prevenci jsou v praxi naplňovány nedostatečně.^1,2,3

Pro farmakoterapeutické ovlivnění hladin LDL-cholesterolu máme k dispozici několik skupin farmak. Široce užívanou skupinou v ovlivnění dyslipidemie jsou statiny. V dostatečném dávkování (případně v kombinaci s ezetimibem) představují účinnou možnost ovlivnění hladin LDL-cholesterolu. V posledních letech byly pro pacienty ve vysokém riziku případně v sekundární prevenci při nedosahování stanovených cílů při léčbě maximálně tolerovanými dávkami statinu s ezetimibem zpřístupněny také monoklonální protilátky alirokumab a evolokumab, jež cílí na blokádu PCSK9.¹³ O výsledcích klinických studií s oběma monoklonálními protilátkami na ovlivnění LDL-cholesterolu potažmo pak kardiovaskulárního rizika jsme v našem časopise opakovaně referovali.^13–18 Zcela recentně byla registrována k léčbě další účinná látka – inklisiran, která reprezentuje novou skupinu farmak cílících na ovlivnění LDL-cholesterolu s ovlivněním proteinu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9).

Inklisiran a PCSK9

Inklisiran je malá, dvouvláknová interferující RNA (siRNA), která v hepatocytech využívá interferenční mechanismus RNA a řídí katalytické štěpení mRNA pro PCSK9. To zvyšuje recyklaci a expresi receptoru pro LDL-cholesterol na buněčném povrchu hepatocytů, což následně zvyšuje vychytávání LDL-cholesterolu játry a snížení hladiny v oběhu. Tato interferující RNA je připojena na sense vláknu, jehož prostorové uspořádání trojzubcovitá (triantenární molekula GaINAc) vede k afinitě k receptorům, jež jsou umístěny pouze na povrchu hepatocytů. Je tak zajištěno, že inklisiran bude působit pouze intracelulárně v hepatocytech. Tato skutečnost má dopady na bezpečnost a snášenlivost inklisiranu.

Oproti inhibitorům PCSK9 (což jsou velké molekuly monoklonálních protilátek) jde v případě inklisiranu o malou molekulu, několik oligonukleotidových sekvencí. Také princip působení je odlišný. Inhibitory PCSK9 extracelulárně blokují již vytvořený PCSK9, inklisiran zabrání jeho vzniku specificky uvnitř hepatocytu regulovanou degradací příslušné mRNA.

Indikace, praktické aspekty a bezpečnost

V ČR je inklisiran registrován pod názvem Leqvio a je indikován u dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením, a to v kombinaci se statinem nebo statinem a jinými přípravky na snížení lipidů (ev. i bez statinu pokud je statin nesnášen nebo kontraindikován) u pacientů neschopných na dosavadní léčbě dosáhnout cílů pro LDL-cholesterol.⁴

Inklisiran má extrémně dlouhý biologický poločas, což umožňuje dávkovací interval v řádu šesti měsíců. Hypolipidemický efekt inklisiranu klesá zhruba o 2 % měsíčně, takže účinek jednorázově podaného inklisiranu přetrvává až dva roky.⁶ Dávkování je stanoveno na 284 mg (podaných subkutánně) s tím, že druhá dávka je podána tři měsíce po první a následně poté již s dávkováním po šesti měsících. Podává se do podkoží břicha, alternativně do paže nebo stehna.⁴ Vzhledem k podávání jednou za šest měsíců zdravotnickým pracovníkem je výhodné spojit aplikaci s ambulantní kontrolou.⁶

Po jednorázovém podání 284 mg inklisiranu bylo snížení LDL-cholesterolu zjevné během 14 dnů, průměrné snížení o 49–51 % bylo pozorováno 30–60 dní po podání. Ve 180. dni po podání byly hladiny sníženy o přibližně 53 %.⁴

Jediným popsaným nežádoucím účinkem inklisiranu je reakce v místě vpichu. Ta se vyskytla u 8,2 % pacientů léčených inklisiranem (oproti 1,8 % na placebu).⁴ Terapie inklisiranem nevedla ve studiích ke zhoršení jaterních nebo renálních funkcí, C-reaktivního proteinu, změnám v koncentraci TNF-alfa, IL-6, počtu krevních destiček ani jiným laboratorním abnormalitám. Nežádoucí účinky referované u PCSK9 inhibitorů (nazofaryngitida, bolesti zad a kloubů a další) nebyly u inklisiranu popsány. Tento vynikající bezpečnostní profil patří mezi významné přednosti přípravku.^4,6

Účinnost inklisiranu na snižování LDL-cholesterolu

Účinnost a bezpečnost inklisiranu byla a je sledována v řadě klinických studií se souborným označením ORION. V rámci fáze III klinického zkoušení bylo uzavřeno a vyhodnoceno již několik klinických studií (ORION-5, ORION-9, ORION-10, ORION-11).

Metaanalýza výsledků studií ORION-9,10,11, která zahrnula 3 660 pacientů, prokázala účinnost na snížení LDL-cholesterolu o 51 % ve srovnání s placebem.²⁰ V těchto studiích bylo podle očekávání doloženo také významné snížení hladin enzymu PCSK9, celkového cholesterolu i ostatních markerů dyslipidemie (ApoB, Lp(a)...). Tyto výsledky byly dosaženy u pacientů ve vysokém riziku, kteří již využívali léčbu vysokými dávkami statinů, případně statinu s ezetimibem.^7–12 Výsledky hlavních randomizovaných klinických studií fáze III klinického zkoušení zprostředkujeme podrobněji v budoucích číslech našeho časopisu.

Zatím není k dispozici studie, jejímž primárním cílem by bylo hodnocení mortality pacientů. Nicméně již byla publikována metaanalýza tří hlavních studií fáze III, která zahrnula 3 660 pacientů a která doložila pokles hlavních nežádoucích kardiovaskulárních příhod MACE o 24 % vůči placebu (RR 0,76, 95% CI 0,61–0,92, p < 0,001).²⁰

Do léčby dyslipidemie vstupuje nová biologická léčba. Inklisiran, který ji reprezentuje, přináší vysokou účinnost (51 %) pro snižování LDL-cholesterolu i ostatních parametrů dyslipidemie. Účinnost je dlouhodobá a umožňuje výhodnou aplikaci jednou za půl roku, např. společně s kontrolou v ambulanci specialisty, a tím i posílení compliance a udržitelnosti léčby ze strany pacienta. Metaanalýzy studií fáze III klinického zkoušení prokazují výrazné snížení kardiovaskulárních příhod (-24 %).

Nová biologická terapie siRNA využívá stávajících mechanismů v buňce a s vysokou selektivitou působí pouze intracelulárně v hepatocytech. S tím je spojena výborná tolerance a bezpečnost léčby. Zatím jediným referovaným nežádoucím účinkem je reakce v místě vpichu.

Literatura

1. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L. et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 290: 140–205, 2019.

2. Vrablík, M., Piťha, J., Bláha, V. et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019. AtheroRev 4, 3: 19–30, 2019.

3. Visseren, F. L. J., Mach, F., Smulders, Y. M. et al., ESC National Cardiac Societies, ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 42, 34: 3227–3337, 2021.

4. Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 4. 10. 2022]

5. Vrablík, M. Hypolipidemika budoucnosti. Přednáška. 47. angiologické dny s mezinárodní účastí, 24.–26. 2. 2022, Praha.

6. Beneš, J. Inklisiran: máme zvládnutí dyslipidemie na dosah? Farmakoterapie 18, 4: 437–556, 2022.

7. Trial to evaluate the effect of inclisiran treatment on low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) (ORION-9). NCT03397121. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03397121?term=inclisiran&rslt=With&draw=2&rank=3) [cit. 4. 10. 2022]

8. Raal, F. J., Kallend, D., Ray, K. K. et al.; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 382, 16: 1520–1530, 2020.

9. Inclisiran for participants with atherosclerotic cardiovascular disease and elevated low-density lipoprotein cholesterol (ORION-10). NCT03399370. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399370?term=inclisiran&rslt=With&draw=1&rank=1) [cit. 4. 10. 2022]

10. Ray, K. K., Phil, M., Wright, R. S. et al.; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 382, 16: 1507–1519, 2020.

11. Inclisiran for subjects with ASCVD or ASCVD-risk equivalents and elevated low-density lipoprotein cholesterol (ORION-11). NCT03400800. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03400800?term=inclisiran&rslt=With&draw=1&rank=2) [cit. 4. 10. 2022]

12. Ray, K. K., Phil, M., Wright, R. S. et al.; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 382, 16: 1507–1519, 2020.

13. Inhibitory PCSK9 hrazeny už i v ČR. Jaké jsou podmínky předepisování? Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 44, 2018.

14. Inhibitor PCSK9 evolocumab ve studii FOURIER. Kazuistiky v angiologii 5, 3–4: 40, 2018.

15. ODYSSEY OUTCOMES. Alirocumab (Praluent) účinný ve snížení rizika úmrtí i kardiovaskulární morbidity u pacientů po koronární příhodě. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 38–39, 2019.

16. Alirocumab a kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem a diabetem. Analýza studie ODYSSEY OUTCOME. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 14–15, 2019.

17. Alirocumab nezvyšuje riziko vzniku diabetu. Analýza studie ODYSSEY OUTCOME. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 60–61, 2019.

18. Praluent 300 mg – nové balení k podávání 1× měsíčně v jednom peru. Kazuistiky v diabetologii 19, 2: 41–43, 2021.

19. Rosolová, H. Co čekám od siRNA hypolipidemika. Přednáška. Šobrův den, XXXV. konference o hyperlipoproteinemiích. 16. 6. 2021, Praha.

20. Kahn, S. A., Naz, A., Masood, M. Q, Shah, R. Meta-analysis of inclisiran for the treatment of hypercholesterolemia. Am J Cardiol 134: 69–73, 2020.