Aktuality

Systematická metaanalýza a data z RWE databáze

Benefity terapie pioglitazonem

Thiazolidindiony jsou dnes v České republice zastoupeny jedinou účinnou látkou, a to je pioglitazon. Jejich užití v terapii diabetu 2. typu v posledních letech roste a v roce 2022 pioglitazon užívalo dle údajů z registru ÚZIS více než 36 000 pacientů.²

Účinky pioglitazonu jsou do značné míry zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Aktivace specifických PPAR gamma receptorů pioglitazonem vede ke zvýšení citlivosti buněk jater, tukové a svalové tkáně na inzulín. Pioglitazon snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

U diabetes mellitus 2. typu terapie pioglitazonem zlepšuje glykemii nalačno i po jídle, a to při současně snížené koncentraci inzulínu. Pioglitazon snižuje množství rizikového abdominálního tuku změnou jeho distribuce do extraabdominálních oblastí. Ve většině klinických studií bylo prokázáno při terapii pioglitazonem snížení hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení HDL cholesterolu. Studie PERISCOPE prokázala u diabetiků 2. typu s koronárním postižením schopnost pioglitazonu snižovat progresi koronární aterosklerózy.⁵ Klinické studie prokázaly, že léčba pioglitazonem vede u diabetiků i prediabetiků k signifikantnímu zlepšení NAFLD, vyjádřeného jak metabolickými, tak histologickými parametry, a toto zlepšení je dlouhodobé.⁴ Analýza studie PROactive u pacientů s diabetem 2. typu po cévní mozkové příhodě ukázala snížení rizika opakované CMP při léčbě pioglitazonem.⁶ Výsledky studie PROactive ukázaly, že pioglitazon nepřináší žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy. Prokázáno bylo zvýšení výskytu edémů, tělesné hmotnosti a hospitalizace pro srdeční selhání, nebylo ale pozorováno zvýšení mortality v důsledku srdečního selhání.³ Srdeční selhání je kontraindikací terapie pioglitazonem. Zvláště při podávání s inzulínem by měly být pečlivě sledovány rizikové faktory pro srdeční selhání, protože také inzulín může vést k retenci tekutin a zvýšení rizika edémů.

Indikace pioglitazonu

Pioglitazon je indikován k terapii diabetes mellitus 2. typu jako přípravek druhé nebo třetí volby. Je možné jej podávat v monoterapii (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) a ve dvojkombinační nebo trojkombinační léčbě. Indikovaná dvojkombinační léčba zahrnuje kombinaci s metforminem nebo s deriváty sulfonylurey, trojkombinace pak podávání s metforminem + sulfonylureou. Indikováno je také podání spolu s inzulínem.³

Národní doporučené postupy diagnostiky a léčby diabetu 2. typu uvádějí, že se pioglitazon užívá zejména ke kombinované léčbě u diabetiků s vyjádřenou inzulínovou rezistencí. Zmiňují kombinaci s metforminem v situacích, kdy samotný metformin nepostačuje, a dvojkombinaci s inkretiny + glifloziny nebo sulfonylureou (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen a přetrvává neuspokojivá kompenzace a současně zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění – arteriální hypertenze, dyslipidemie, zvýšená albuminurie), nebo trojkombinaci s výše uvedenými léky. U kombinované terapie s inzulínem doporučují národní guidelines opatrnost a úvodní dávku 15 mg pioglitazonu s postupným zvýšením po několika týdnech na 30 mg denně při respektování kontraindikací (srdeční selhání, edémové stavy, těhotenství) a kontrole klinického stavu pacienta se zřetelem k retenci tekutin.⁸

Úhrada pioglitazonu je vyhrazena pro léčbu diabetes mellitus 2. typu u pacientů s klinicky zřetelně manifestovanou inzulínovou rezistencí. Předepisovat jej mohou lékaři všech odborností – výjimku tvoří kombinace s inzulínem (± metforminem), která je hrazena pouze při preskripci diabetology.⁹

Při kombinaci pioglitazonu s GLP-1RA bylo dosaženo oproti monoterapii dodatečného poklesu HbA_1c o průměrně 11 mmol/mol, tj. 1 % (95% CI -1,27 až -0,74; p < 0,001), a dodatečného poklesu hmotnosti o průměrně 1,19 kg (95% CI -1,8 až -0,58 kg; p < 0,001) pro nízké dávky GLP-1RA, resp. -2,09 kg pro vysoké dávky GLP-1RA. Pokles systolického krevního tlaku nebyl statisticky signifikantní (-1,56 mmHg vůči monoterapii; p = 0,3). Nebylo prokázáno snížení celkové mortality kombinační léčby oproti monoterapii GLP-1RA.¹

Při kombinaci pioglitazonu s SGLT2 inhibitory bylo při užití vysokých dávek SGLT2i dosaženo aditivního poklesu HbA_1c o 5,9 mmol/mol, tj. o 0,54 % (95% CI -0,87 až -0,22; p < 0,001), a dodatečného poklesu tělesné hmotnosti o 2,58 kg (95% CI -3,51 až -1,65; p < 0,001). Také byl prokázán signifikantní pokles systolického krevního tlaku oproti monoterapii ve výši 2,98 mmHg (95% CI -4,82 až -1,15; p < 0,001; vysoké dávky SGLT2i).¹ Při hodnocení celkové mortality mohly být do analýzy zahrnuty jen randomizované klinické studie, v nichž nebyl pokles celkové mortality při kombinační léčbě prokázán. Doložen byl ve velké observační studii (97 000 účastníků, z toho 1 630 na kombinaci SGLT2i + pioglitazon).¹⁰ Redukce rizika srdečního selhání při terapii kombinací SGLT2i + pioglitazonem oproti monotarapii byla hlášena také z observační studie u diabetiků 2. typu v primární prevenci srdečního selhání.¹¹

Zajímavé informace o kombinované léčbě SGLT2i a GLP-1RA s pioglitazonem přinesla analýza real-world databáze medicínských záznamů TriNetX, která pomocí propensity skóre srovnala záznamy o 25 230 diabeticích 2. typu léčených kombinací pioglitazonu + SGLT2i nebo pioglitazonu + GLP1RA vůči monoterapii těmito přípravky. Vstupní demografická data pacientů shrnuje tabulka č. 1.¹

Kombinovaná terapie metforminem, pioglitazonem a GLP1-RA byla v této studii po roce sledování asociována s redukcí rizika srdečního selhání (HR 0,65; 95% CI 0,47–0,89; p = 0,0066) proti léčbě bez využití pioglitazonu (metformin + GLP-1RA). U této kombinace nebyl prokázán signifikantní pokles celkové mortality, akutního infarktu myokardu nebo kompozitního cíle složeného z CMP + TIA.¹

Kombinovaná terapie metforminem, pioglitazonem a SGLT2 inhibitorem byla v této studii asociována s redukcí celkové mortality (HR 0,77; 95% CI 0,6–0,98; p = 0,04), srdečního selhání (HR 0,5; 95% CI 0,38–0,65; p < 0,001) a také kompozitního cíle složeného z CMP + TIA (HR 0,71; 95% CI 0,52–0,98; p = 0,04). Obdobné výsledky byly dosaženy i při vyhodnocení po třech letech terapie.

Metaanalýza klinických studií a observační studie z reálné klinické praxe ukazují, že kombinovaná terapie pioglitazonu s inhibitory SGLT2 nebo GLP-1 receptorovými agonisty může vést nejen k dodatečnému zlepšení glykovaného hemoglobinu, ale také k dalšímu snížení hmotnosti a snížení rizika srdečního selhání ve srovnání s monoterapií těmito přípravky.¹