Aktuality

Rybelsus^® již tři roky v české diabetologické praxi

Rybelsus® (semaglutid p.o.) je potentním lékem ve snižování glykemie při současně nízkém riziku hypoglykemie. Mechanismus působení zahrnuje také mírné zpomalení vyprazdňování žaludku v časné postprandiální fázi. Současně semaglutid snižuje chuť k jídlu i preferenci potravin s vysokým obsahem tuku, čímž vede ke snížení příjmu energie a snížení tělesné hmotnosti a množství tělesného tuku.

Mechanismus působení semaglutidu zahrnuje nejen snížení glykemie, ale také snížení krevního tlaku (zvýšení natriurézy), pozitivní ovlivnění lipidů v plazmě (snížení koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu), redukci zánětu, snížení hmotnosti a viscerálního tuku, zpomalení procesu aterogeneze i snížení albuminurie.

Perorální podání jednou denně přispívá k vysoké adherenci k léčbě. Data z reálné klinické praxe např. ukazují ještě vyšší adherenci a perzistenci na léčbě než v případě semaglutidu podávaného subkutánně jednou týdně.¹¹ Interval dávkování je významně kratší než poločas léku, stabilita účinku tak zůstává zachována i při případném vynechání dávky. Nežádoucí účinky nejsou časté a vyskytují se většinou při zahájení léčby.²

Údaje o kardiovaskulární bezpečnosti semaglutidu máme k dispozici mj. ze studie PIONEER 6, která byla designována k doložení kardiovaskulární bezpečnosti semaglutidu p.o. V této studii bylo zahrnuto 3 813 diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Byli to pacienti ve věku nad 50 let s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo pacienti ve věku nad 60 let s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Průměrný věk pacientů činil 66 let. Medián času sledování ve studii byl 15,9 měsíce. Primárním sledovaným cílem (endpointem) studie byl čas do výskytu první velké kardiovaskulární příhody (MACI) reprezentované úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou (CMP).

Dosažení endpointu bylo zaznamenáno u 3,8 % pacientů na semaglutidu a u 4,8 % na placebu (HR 0,79; 95% CI 0,57–1,11). Došlo tak k 21% redukci počtu velkých kardiovaskulárních příhod a tím průkazu cíle studie – kardiovaskulární bezpečnosti semaglutidu p.o. Vzhledem k celkovému počtu příhod byla statisticky signifikantně prokázána noninferiorita, nikoli však superiorita semaglutidu (p < 0,001 pro noninferioritu).

Při analýze jednotlivých složek primárního cíle bylo zjištěno, že výsledek MACE byl tažen především poklesem počtu úmrtí z kardiovaskulárních příčin 0,9 vs. 1,9 % (HR 0,49). Prokázáno bylo také snížení četnosti úmrtí z jakýchkoliv příčin (1,4 % vs. 2,8 %, HR 0,51).^3,13,14

V případě agonistů receptorů pro GLP-1 byl prokázán také pozitivní vliv na snížení rizika vzniku cévní mozkové příhody. Pro semaglutid je k dispozici post hoc analýza studií SUSTAIN 6 a PIONEER 6. V této analýze bylo prokázáno, že semaglutid významně snižoval incidenci cévní mozkové příhody (pro všechny příhody se jednalo o relativní snížení o 32 %). Přednostně byly sníženy především okluze malých tepen.¹⁵ 

V této souvislosti připomněl doc. Aleš Tomek ve své přednášce na tomto sympoziu, že mnohá mezinárodní guidelines, vč. např. guidelines American Heart Association z roku 2021, doporučují u pacientů s prokázanou aterosklerotickou kardiovaskulární chorobou, včetně ischemické cévní mozkové příhody, že by měla být léčba agonisty receptorů GLP-1 přidána u diabetiků 2. typu k metforminu nezávisle na výchozí hodnotě HbA_1c, pokud je prioritou prevence cévních mozkových příhod.^4,16

Semaglutid podávaný perorálně má nízkou absolutní biologickou dostupnost a variabilní absorpci. Cesta k možnosti podávat semaglutid perorálně byla otevřena navázáním semaglutidu na sodnou sůl salkaprozátu (SNAC). Tím je dosaženo lokálního zvýšení pH v žaludku a také dobré rozpustnosti a vstřebatelnosti semaglutidu, aniž by byla účinná látka (jde o protein, který by jinak podlehl v kyselém prostředí žaludku rychlé degradaci) rozštěpena proteolytickými enzymy. Zatím se jedná o jediný GLP-1RA, který je možné podávat per os.

Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace dosaženo za hodinu po podání dávky. Expozice v ustáleném stavu je dosaženo po 4–5 týdnech (při podávání jednou denně). Systémová expozice se zvyšuje úměrně dávce. K absorpci dochází převážně v žaludku. Ke vstřebávání napomáhá sodná sůl salkaprozátu. Absorpce semaglutidu podaného p.o. se snižuje, pokud se užívá s jídlem nebo velkým množstvím vody. Delší období nalačno po podání dávky vede k vyšší absorpci.

Při zahajování terapie je doporučena postupná titrace dávky. Počáteční dávka je 3 mg semaglutidu p.o. jednou denně po dobu jednoho měsíce. Po jednom měsíci se má dávka zvýšit na udržovací dávku 7 mg jednou denně. Minimálně po jednom dalším měsíci s dávkou 7 mg denně může být dávka zvýšena na udržovací dávku 14 mg denně.

Tableta semaglutidu p.o. se užívá jednou denně na lačný žaludek a s jídlem či pitím pacient musí po podání počkat nejméně 30 minut, jinak může být snížena absorpce semaglutidu. O této skutečnosti je velmi důležité pacienta edukovat.

Novo Nordisk připravuje uvedení nové formy perorálního semaglutidu na trh. Změnou složení pomocných látek (v nové tabletě zůstává pouze SNAC a semaglutid) je dosaženo toho, že nové tablety s obsahem menšího množství účinné látky jsou bioekvivalentní, tedy farmaceuticky rovnocenné z hlediska účinnosti i bezpečnosti podávání. Pro dosažení stejného účinku tak bude potřeba méně účinné látky (a pochopitelně i objemově menší tablety). Namísto stávajících balení s obsahem 3 mg, 7 mg a 14 mg semaglutidu připravuje výrobce novou generaci přípravku Rybelsus^® s obsahem 1,5 mg, 4 mg a 9 mg semaglutidu. Nová balení v příštím roce nahradí původní, bioekvivalenci potvrdila klinická studie na zdravých dobrovolnících.¹² V příštím roce jistě můžeme očekávat ze strany Novo Nordisk informační kampaň jak ve směru ke zdravotníkům, tak i k pacientům.

V základní úhradě je semaglutid p.o. hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, semaglutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem semaglutidu p.o. hrazeny.

Ve zvýšené úhradě je semaglutid p.o. hrazen: 1) v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol a zároveň při obezitě I. a vyššího stupně definované jako BMI 30 kg/m² nebo vyšší. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není semaglutid dále hrazen; 2) v kombinaci s bazálním analogem inzulínu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (inzulín detemir, inzulín glargin, inzulín degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1cbez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, volná kombinace semaglutidu s bazálním analogem inzulínu není dále hrazena. Zvýšená úhrada je vyhrazena pro předpis diabetology.¹⁰

Při zvažování doplatku pacienta na léčbu semaglutidem je třeba mít na zřeteli také ochranný limit pojištěnce, po jehož překročení (u většiny osob se jedná o 5 000 Kč ročně) pojišťovny automaticky vracejí pojištěnci započitatelné přeplatky zaplacené nad tento limit za rok. I o této skutečnosti je dobré pacienta poučit, protože může snižovat bariéry pro terapii tímto přípravkem.

Žhavou novinkou tohoto sympozia byla také informace o tom, že inzulín ikodek bude možná již příští rok uveden na český trh. Inzulín je v ČR již registrován pod obchodním názvem Awiqli^® a bude k dispozici v koncentraci 700 jednotek/ml. Unikátní je svým podáváním jednou týdně. Rozsáhlé testování proběhlo v rámci klinického programu ONWARDS. V rámci časopisu připravujeme rozsáhlý materiál o tomto inzulínu na počátek příštího roku.