Aktuality

Výsledky studií DEPICT-1 a DEPICT-2

Dapagliflozin v dávce 10 mg/den je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu (dospělí pacienti v monoterapii při netoleranci metforminu nebo v kombinační léčbě s jinými antidiabetiky) a k léčbě srdečního selhání u dospělých pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. V dávce 5 mg/den je pak indikován také k léčbě diabetes mellitus 1. typu (jako přídavná léčba k inzulínu u dospělých pacientů s BMI ≥27 kg/m² a nedostatečnou kontrolou glykemie).^11,12

            Program klinického zkoušení dapagliflozinu zahrnul velké množství studií, z nichž některé (vliv na NAFLD, kardiovaskulární a renální benefity, srdeční selhání) jsme již prezentovali na stránkách našeho časopisu (EFECT-II, DAPA-HF, DECLARE-TIMI 58),^13,14,15 dalším se plánujeme věnovat v budoucnu.

            Praktickým zkušenostem českých odborníků s léčbou dapagliflozinem byla v minulosti věnována dvě samostatná mimořádná suplementa našeho časopisu. Sborníky kazuistik jsou v plné verzi dostupné v internetovém archivu časopisu Kazuistiky v diabetologii (www.kazuistiky.cz).^16,17

Studie DEPICT-1 a DEPICT-2 byly randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze III klinického zkoumání. První fáze studií trvaly 24 týdnů, na ně navázala 28týdenní extenze, takže celková délka studie činila 52 (s follow-up 56) týdnů.^3,4,6,7 V každé ze studií bylo zařazeno 823 pacientů.

DEPICT-1

Ve studii DEPICT-1 byli sledováni pacienti s diabetes mellitus 1. typu, léčení minimálně po dobu jednoho roku inzulínem s celkovou dávkou alespoň 0,3 IU/kg/den (a to po dobu alespoň tří měsíců před screeningem). Předpokladem pro zařazení byl C-peptid pod 0,7 ng/ml, BMI nad 18,5 kg/m² a HbA_1c v rozmezí 58–91 mmol/mol (7,5–10,5 %). Vyřazeni byli pacienti s anamnézou chronické pankreatitidy (nebo chirurgického výkonu na pankreatu), diabetickou ketoacidózou vyžadující intervenci.³

            Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podávání 5 mg dapaglifozinu, 10 mg dapaglifozinu a placeba přidanému ke stávající léčbě inzulínem. Studie zahrnula osmitýdenní periodu k optimalizaci managementu diabetu, 24týdenní dvojitě zaslepenou fázi, 28týdenní zaslepenou extenzi a čtyřtýdenní následnou (follow-up) fázi.^3,5

            Posuzované cíle v účinnosti zahrnuly především změnu HbA_1c ve 24. týdnu studie a změnu dávky inzulínu a tělesné hmotnosti (do 52. týdne). Dále byl hodnocen podíl pacientů, kteří dosáhli snížení HbA_1c alespoň o 5,5 mmol/mol (0,5 %) bez závažné hypoglykemické příhody, podíl pacientů s HbA_1c pod 53 mmol/mol (7 %) v 52. týdnu studie, změnu FPG a změny krevního tlaku.³

            Posouzení bezpečnosti zahrnulo nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, fyzikální vyšetření vč. EKG se zvláštním zájmem hodnocení hypoglykemií, diabetické ketoacidózy, urogenitálních infekcí, nežádoucích účinků na hepatobiliárním systému, deplece objemu tekutin, zhoršení funkce ledvin, zlomenin a KV nežádoucích účinků.³

            Zlepšení HbA_1c, dokumentované ve 24. týdnu studie, bylo potvrzeno i v 28týdenní následné extenzi. Průměrné snížení HbA_1c v 52. týdnu studie činilo pro dapagliflozin 5 mg 3 mmol/mol (SE 0,7), pro dapagliflozin 10 mg 3,4 mmol/mol (0,7) a pro placebo 0,7 mmol/mol (0,7). Rozdíl proti placebu tak činil pro 5 mg dapagliflozinu -3,6 mmol/mol (95% CI -5,4 až -1,9), pro 10 mg dapagliflozinu -3,9 mmol/mol (95% CI -5,8 až -2,2). Průměrná hodnota HbA_1c v 52. týdnu studie činila 66 mmol/mol (5 mg i 10 mg dapagliflozin) a 69 mmol/mol (placebo). Čtyři týdny po vysazení dapagliflozinu se hodnota HbA_1c vrátila do výchozího stavu.³

            Celková denní dávka inzulínu se snížila ve skupinách léčených dapagliflozinem již v 2. týdnu studie a zůstala nižší po celých 52 týdnů sledování.

            Upravená průměrná procentuální změna tělesné hmotnosti za 52 týdnů studie činila -2,8 % (SE 0,33) pro dapagliflozin 5 mg, -4,39 % (0,31) pro dapagliflozin 10 mg a +0,15 % (0,32) pro placebo. Rozdíl vůči placebu tak činil pro dapagliflozin 5 mg -2,95 % (95% CI -3,87 až -2,06) a -4,54 % (95% CI -5,4 až -3,66) pro dapagliflozin 10 mg. Vyjádřeno v kilogramech tělesné hmotnosti bylo u dapaglifozinu 5 mg dosaženo za 52 týdnů studie poklesu o 2,31 kg, u dapagliflozinu poklesu o 3,65 kg a u placeba vzestupu o 0,25 kg.³

            Snížení HbA_1c o 5,5 mmol/mol a více bylo dosaženo u 43 %, resp. 45,7 %, resp. 25,3 % pacientů (dapagliflozin 5 mg, 10 mg, placebo). V případě redukce HbA_1c o alespoň 5,5 mmol/mol bez výskytu závažné hypoglykemie se jednalo o 40,2 %, resp. 42,1 %, resp. 23,7 % pacientů.³

            U pacientů s hypertenzí bylo dosaženo snížení systolického krevního tlaku ve všech skupinách, u pacientů léčených dapagliflozinem bylo dosaženo výraznějšího snížení krevního tlaku.³

            Bezpečnost podávání byla analyzována za 56 týdnů. Nežádoucí účinky se vyskytly u 55,6 %, resp. 53,7 %, resp. 48,1 % (dapagliflozin 5 mg, 10 mg, placebo) a byly tak častější ve skupinách léčených dapagliflozinem. Nejčastěji se jednalo o infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce močových cest a bolesti hlavy. Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 13,4 %, resp. 13,5 %, resp. 11,5 % pacientů. Nežádoucí účinky spojené s léčivem byly zaznamenány u 2,9 %, resp. 4,4 %, resp. 0,8 % pacientů. Infekce genitálu byly častější u žen než u mužů a byly častěji zaznamenány ve větvích léčených dapagliflozinem (pro dapagliflozin 5 mg: 21,5 % u žen, 7,6 % u mužů, pro placebo: 6,3 % u žen, 0 % u mužů).³

            Četnost hypoglykemií i závažných hypoglykemií se mezi skupinami nelišila a dapagliflozin tak nevedl ke zvýšení rizika hypoglykemie.³

            Potenciální příhody diabetické ketoacidózy (DKA) byly hodnoceny nezávislou komisí pracující se zaslepenými výsledky. Během první fáze studie (24 týdnů) se podíl příhod DKA nelišil mezi skupinami, v extenzi studie byl prokázán četnější výskyt DKA u pacientů léčených dapagliflozinem. Jednalo se o 4 % (dapagliflozin 5 mg), 3,4 % (10 mg) a 1,9 % (placebo). 37 % bylo hodnoceno jako mírné, 37 % střední a 25,9 % závažné. Většina příhod byla léčena standardní terapií, intravenózně podanými tekutinami a inzulínem. Nejčastější příčinou bylo vynechání dávky inzulínu nebo porucha inzulínové pumpy. Všechny pozorované případy byly úspěšně zvládnuty a nezpůsobily další komplikace.³

            Zvýšený výskyt diabetické ketoacidózy může souviset se zpožděním rozpoznávání příznaků dekompenzace. Pacienti léčení SGLT2 inhibitory mají při snižování dávek inzulínu pozvolnější pokles glykemie a dosažení vyrovnané hladiny. Euglykemická diabetická ketoacidóza je u těchto pacientů častější. Lékaři i pacienti by tak při léčbě diabetiků 1. typu inzulínem a dapagliflozinem neměli přihlížet jen ke glykemii, ale častěji přistupovat ke sledování hladiny ketonů v krvi a moči a přísnějšímu sledování příznaků, jako je nevolnost, zvracení a dehydratace. Toto riziko může být sníženo vhodným výběrem pacientů a jejich edukací.⁵

DEPICT-2 a další analýzy

Studie DEPICT-2 měla obdobný design jako studie DEPICT-1 a poskytla podpůrné důkazy pro tvrzení předchozí studie. Cíle i způsob hodnocení výsledků byly shodné. Design studie DEPICT-2 se lišil jen menším počtem studijních návštěv pacientů. Dalším rozdílem bylo geografické složení studijní populace, zatímco DEPICT-1 zahrnovala především pacienty z Evropy (59,3 %) a Severní Ameriky (27 %), ve studii DEPICT-2 byli výrazněji zastoupeni také pacienti z Jižní Ameriky a Asie.⁴

            Výsledky studie DEPICT-2 jsou z hlediska efektivity užití dapagliflozinu i jeho bezpečnosti u diabetiků 1. typu na inzulínu plně konzistentní s výsledky studie DEPICT-1. Průměrná změna HbA_1c oproti placebu za 24 týdnů studie činila ve studii DEPICT-2 -0,37 % (p<0,0001) pro dapagliflozin 5 mg a -0,42 % (p<0,0001) pro dapagliflozin 10 mg. Průměrný pokles denní dávky inzulínu oproti placebu činil 10,7 % (5 mg dapagliflozin), resp. 11,08 % (10 mg dapagliflozin).⁴

            Společně bylo v těchto dvou studiích randomizováno celkem 1 646 pacientů, z nich 1 464 absolvovalo prodloužení studie na 52 týdnů. Souhrnné výsledky pro sloučenou studijní populaci ukázaly pokles HbA_1c ve 24. týdnu studie o 0,4 % (dapagliflozin 5 mg), resp. o 0,43 % (dapagliflozin 10 mg), resp. 0 % (placebo). Obdobně konzistentní pro celou populaci byly také výsledky vyhodnocení poklesu celkové denní dávky inzulínu a poklesu tělesné hmotnosti.⁵

            Změna systolického krevního tlaku (hodnoceno pro obě studie dohromady) u pacientů, kteří měli při vstupu do studie hypertenzi (sTK nad 140 mmHg anebo dTK nad 90 mmHg), v 52. týdnu studie byla -12,39 mmHg (dapagliflozin 5 mg), resp. -12,91 mmHg (dapagliflozin 10 mg), resp. -8,67 mmHg (placebo).⁵

            Ve srovnání se studiemi, které hodnotily účinek SGLT2 inhibitorů u diabetes mellitus 2. typu, nebyly v případě studií DEPICT, realizovaných s diabetiky 1. typu, zaznamenány rozdíly v účinnosti v závislosti na výchozí hodnotě HbA_1c a účinek byl konzistentní pro celou studovanou populaci pacientů.⁵

            Samostatná post-hoc analýza studií DEPICT-1 a DEPICT-2 se věnovala renoprotektivnímu vlivu dapagliflozinu. Sledovala účinek dapagliflozinu na poměr albumin/kreatinin v moči (UACR) a odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR). Do analýzy autoři zahrnuli 251 účastníků s albuminurií na počátku studie. 80 z nich (32 %) bylo náhodně přiřazeno k léčbě 5 mg dapagliflozinu, 84 (33 %) k léčbě 10 mg dapagliflozinu a 87 (35 %) užívalo placebo. Ve srovnání s placebem zlepšila léčba dapagliflozinem UACR v 52. týdnu studie. Průměrný rozdíl vůči výchozí hodnotě a oproti placebu byl -13,3 % (95% CI -37,2 až 19,8) pro dapagliflozin 5 mg a 31,1 % (95% CI -49,9 až -5,2) pro dapagliflozin 10 mg. V případě eGFR nebyl rozdíl statisticky signifikantní. Analýza neukázala žádné nové bezpečnostní signály pro tuto subpopulaci pacientů. Tento výsledek naznačuje renoprotektivní benefit dapagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a současně přítomnou albuminurií.^2,18

Dapaglifozin podaný k inzulínu u dospělých diabetiků 1. typu vede ke klinicky významnému poklesu HbA_1c, a to při snížení celkové denní dávky podávaného inzulínu, bez zvýšení rizika hypoglykemie (včetně těžké), a současně ke snížení tělesné hmotnosti. Zvýšené riziko diabetické ketoacidózy je třeba mít při léčbě diabetiků 1. typu v povědomí a při současném užití dapagliflozinu jej snižovat správným výběrem pacientů a jejich důslednou edukací. Vhodné je monitorování hladiny ketonů v krvi nebo v moči.

            Díky výsledkům studie DEPICT-1 byl dapagliflozin v dávce 5 mg schválen v roce 2020 Evropskou lékovou agenturou (EMA) jako doplňková léčba k inzulínu u diabetiků 1. typu s BMI od 27 kg/m².^3,11

Literatura

1. Dandona, P., Mathieu, C., Phillip, M. et al.; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5, 11: 864–876, 2017.

2. Groop, P. H., Dandona, P., Phillip, M. et al. Effect of dapagliflozin as an adjunct to insulin over 52 weeks in individuals with type 1 diabetes: post-hoc renal analysis of the DEPICT randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 8, 10: 845–854, 2020.

3. Dandona, P., Mathieu, C., Phillip, M. et al.; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes: The DEPICT-1 52-week study. Diabetes Care 41, 12: 2552–2559, 2018.

4. Mathieu, C. Dandona, P., Gillard, P. et al.; DEPICT-2 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (the DEPICT-2 study): 24-week results from a randomized controlled trial. Diabetes Care 41, 9: 1938–1946, 2018.

5. Phillip, M., Mathieu, C., Lind, M. et al.; DEPICT-1 and DEPICT-2 Investigators. Long-term efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes: pooled 52-week outcomes from the DEPICT-1 and -2 studies. Diabetes Obes Metab 23, 2: 549–560, 2021.

6. Dapagliflozin evaluation in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1). NCT02268214. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 2. 4. 2021]

7. Dapagliflozin evaluation in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-2). NCT02460978. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 2. 4. 2021]

8. Haluzík, M. Na co myslet při volbě vhodné léčby pro diabetika? Přednáška. Sympozium AstraZeneca. 56. Diabetologické dny v Luhačovicích.

9. Prázný, M. Adjuvantní inhibice SGLT2 u dospělých diabetiků 1. typu: benefity a rizika. Přednáška. Sympozium ČDS: SGLT2 inhibitory v terapii diabetu 1. typu. 56. Diabetologické dny v Luhačovicích.

10. Šumník, Z. SGLT2 inhibitor: lék na všechny diabety? Přednáška. Sympozium ČDS: SGLT2 inhibitory v terapii diabetu 1. typu. 56. Diabetologické dny v Luhačovicích.

11. Forxiga 5 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 2. 4. 2021]

12. Forxiga 10 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 2. 4. 2021]

13. Studie EFFECT II – vliv dapagliflozinu na NAFLD a objem jaterního tuku. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 8, 2019.

14. Dapagliflozin v terapii srdečního selhání u diabetiků 2. typu i nediabetiků. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 18–19, 2019.

15. Kardiovaskulární a renovaskulární závěry studie DECLARE-TIMI 58. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 37–38, 2019.

16. Zkušenosti českých odborníků s léčbou fixní kombinací dapagliflozin/metformin. Kazuistiky v diabetologii 14, MS1: 1–23, 2016.

17. Dapagliflozin, první zkušenosti českých odborníků. Kazuistiky v diabetologii 13, MS2: 1–39, 2015.

18. Petrie, J. R. SGLT2 inhibitors and renal complications in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 8, 10: 803–805, 2020.

Karel Vízner