Aktuality

Dagmar Bartášková

Diabetologická a endokrinologická ambulance, Praha 4

Úvod

Brzké využití inkretinové terapie ve vztahu k počátku diagnózy diabetes mellitus (DM) 2. typu je velmi vhodné s ohledem na ovlivnění patofyziologie vzniku nemoci. Farmakodynamická studie u dulaglutidu prokázala u pacientů s DM 2. typu obnovu první fáze sekrece inzulínu a zlepšila rovněž druhou fázi sekrece inzulínu. Dále došlo ke zlepšení funkce beta buněk. Protektivní vliv na beta buňky by se mohl podílet na zpomalení progrese onemocnění. Při správné indikaci dokáží GLP-1 analoga výrazně zlepšit kompenzaci diabetes mellitus, zvlášť pokud dojde k zásadní redukci hmotnosti. Ovlivněním dalších proměnných (TK, dyslipidemie, hmotnost) terapie GLP-1 agonisty snižuje kardiovaskulární mortalitu. Kardiovaskulární efekt GLP-1 analog je prokázán pro dulaglutid, liraglutid a semaglutid. Dochází k významnému snížení kardiovaskulárních endpointů (nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, smrt z KV příčiny). Dulaglutid poskytuje navíc kardiovaskulární benefit nejen v sekundární, ale i v primární prevenci, jak prokázala studie REWIND. Výsledky této studie navíc prokázaly bezpečnost u pacientů s redukovaným eGFR či albuminurií. Z dat ze studie REWIND vycházejí také nejnovější klinická doporučení KDIGO 2020 (Kidney Disease Improving Global Outcomes). Dulaglutid snižuje albuminurii a redukuje rychlost progrese renální insuficience. Data ze studií AWARD pak ukazují vliv na zlepšení kompenzace diabetu a na snížení hmotnosti. Ukazuje se zde jeho nejsilnější účinek na snížení HbA_1c proti jiným antidiabetickým skupinám. Nejnovější data ze studie AWARD 11 prokazují dále ještě větší vliv na snížení hmotnosti a kompenzace diabetu při použití dávky 3 mg nebo 4,5 mg s.c. 1× týdně. Více než ¾ diabetiků 2. typu má BMI nad 30 kg/m². Je známo, že obézní pacienti mají velmi často nízkou compliance k režimovým opatřením. Proto je velmi vhodné použít léčbu, kdy pacient již během prvních 14 dnů vidí efekt (pokles glykemie nalačno, snížení chuti k jídlu). V průběhu prvních 1–3 měsíců již obvykle pozorujeme hmotnostní úbytek, což pacienta motivuje k další spolupráci při dodržování režimových opatření. Protože obézní pacienti patří mezi vysoce rizikové stran postižení kardiovaskulárního systému, jeví se pro svůj komplexní účinek (zlepšení kompenzace, snížení hmotnosti, potvrzená kardioprotektivita, zpomalení rozvoje CKD) dulaglutid jako lék první nebo druhé volby v léčbě diabetu.

Dulaglutid je hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, dulaglutid není dále hrazen.

Pro úhradu ze zdravotního pojištění platí ale od počátku preskripční omezení. V základní úhradě je hrazen (v kombinaci s dalšími PAD) při hladině HbA_1c nad 60 mmol/mol. Ve zvýšené úhradě je dulaglutid nově od 1. května 2021 hrazen pro pacienty léčené kombinací PAD při HbA_1c nad 60 mmol/mol a BMI nad 30 kg/m². Dále je ve zvýšené úhradě hrazen i v kombinaci s bazálním inzulínem v dávce alespoň 20 IU a dalším antidiabetikem i u pacientů, kteří nedosahují hladiny HbA_1c nad 60 mmol/mol.

Zkušenosti s léčbou

Když jsme na konci roku 2017 začínali s léčbou preparátem Trulicity, měli jsme k dispozici dávku 0,75 mg jednou týdně (pro monoterapii) a pro kombinační léčbu 1,5 mg. Při závažné renální insuficienci (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) se podávání dulaglutidu nedoporučovalo. V roce 2021 již víme, že dulaglutid zpomaluje progresi renální insuficience, lze jej podávat bez omezení dávky do eGFR 15 ml/min/1,73 m². Dávku 0,75 mg používáme spíše výjimečně, naopak čekáme na uvedení per o síle 3 a 4,5 mg, které mají silnější účinek na snížení hladiny HbA_1c i na pokles hmotnosti bez výrazného zvýšení četnosti nežádoucích GIT účinků. Když se podívám zpátky, tak dnes zbylo jen málo z toho, čeho jsem se na začátku užívání preparátu Trulicity obávala. Šlo o riziko vzniku hypoglykemie při kombinaci s deriváty sulfonylurey či s inzulínem. Dnes již nás zkušenosti přesvědčily, že riziko vzniku hypoglykemie je velmi malé. Pro jistotu doporučuji na první 4 týdny snížit dávku ostatních PAD, v závislosti na vstupní hladině HbA_1c a typu PAD. Všichni jsme již poznali, že aplikace autoinjektorem se skrytou jehlou a vstupní edukace je velmi snadná a rychlá. Nesetkala jsem se s pacientem, který by aplikaci nezvládl či nesouhlasil s pohodlným dávkováním jednou týdně. Zpočátku jsem měla obavy z možných nežádoucích účinků a možného odmítnutí léčby pacientem. Studie popisují lehké GIT (gastrointestinální) potíže, které po 1–2 měsících odeznívají (cca u 24 % pacientů). Prvních několik měsíců si někteří z mých pacientů stěžovali na různé GIT potíže. Poté jsem změnila přístup k edukaci tak, aby všichni věděli, že lehké potíže jsou časté, není třeba se znepokojovat. Všichni pacienti dostanou s trochou nadsázky čtyři jednoduché pokyny. 1. jezte 5–6 malých porcí denně, 2. jezte minimum tučného, 3. pokud vám není dobře, je vidět že léčba funguje, 4. vydržte, do měsíce to přejde. Jak dobře víme, v průběhu 1–2 měsíců většina GIT potíží vymizí a pacienti léčbu dále tolerují. Je tedy důležité zvládnout začátek a pacienta motivovat k adherenci k léčbě. Jako diabetolog v ambulanci vítám, když má klinická praxe potvrzuje data z klinických studií. Účinnost Trulicity je vidět i při delší době trvání diabetu, nicméně vidím vyšší efekt při včasnějším zařazení do léčby (vlastní zkušenosti viz obrázek 1). U většiny pacientů je možné pozorovat snížení hladiny glykemie již do 7–14 dnů od zahájení léčby, studie prokazují, že FPG (fasting plasma glycemia) <7,9 mmol/l po 14 dnech terapie predikuje větší pravděpodobnost redukce HbA_1c. Data ze studií AWARD popisují 89 % redukce FPG do 1 měsíce, polovina z těch, co nemá redukci FPG, ale také zlepšila HbA_1c, 92 % pacientů redukuje HbA_1c do šesti měsíců. U 69 % pacientů ve studiích došlo k redukci hmotnosti. Data z mé ambulantní praxe ukazují, že hmotnostní úbytek je průměrně 4,2 kg (cca 3–15 kg) v závislosti na přidružené terapii a úsilí pacienta. U pacientů, kteří jsou léčeni inzulínem, není pokles hmotnosti tak zřetelný, nicméně vede ke zlepšení kompenzace diabetu. Přidáním dulaglutidu k inzulínové léčbě často dosáhneme zjednodušení terapie (pacienti, které převádíme z intenzifikované inzulínové léčby), což je zejména u starších pacientů zásadní pro kvalitu života. Jsme limitováni pouze výší HbA_1c (nad 60 mmol/mol), takže se léčba nabízí i s ohledem na kardiovaskulární benefity u řady diabetiků 2. typu.

Z výše uvedeného je zřetelné, že léčba dulaglutidem může být optimální volbou v léčbě pro diabetika 2. typu co nejdříve po selhání léčby metforminem. Je rovněž vhodná pro ty, kteří netolerují metformin v monoterapii. Širšímu užití GLP-1 analog do 1. května 2021 bránilo zejména omezení úhrady ze strany zdravotních pojišťoven. Většina z obézních diabetiků 2. typu má BMI kolem 30–35 kg/m², proto snížení hranice BMI nad 30 pro zvýšenou úhradu velmi vítám. Již nyní, tři měsíce po změně, vidím 16% nárůst preskripce.

Shrnutí

Postřehy z klinické praxe, aneb co zohlednit při užívání preparátu Trulicity:

• výběr pacienta: ideálně metabolický syndrom s kratší dobou trvání diabetu, nadváha či obezita, nejvyšší účinnost vidím při nasazení po zjištění diabetu do kombinace s metforminem
• vhodný pro řadu pacientů s DM 2. typu, neboť více než 75 % z nich má BMI nad 30 kg/m²
• lze podávat i při závažnější renální insuficienci (eGFR do 15 ml/min)
• motivace k dodržování režimu je selfmonitoring glykemie: kontrola nástupu účinku (pokles FPG)
• správná vstupní edukace o prevenci možných nežádoucích účinků jejich frekvenci snižuje
• lze podávat bez omezení na věk pacienta (≥75 let, může být zvážena jako úvodní dávka 0,75 mg jednou týdně), zlepšení kvality života, snížení rizika hypoglykemie
• lze podat bez ohledu na délku trvání diabetu, naše zkušenosti ukazují při delší době trvání diabetu menší efekt léčby
• zvážit pro všechny diabetiky v primární a sekundární kardiovaskulární prevenci
• pro pacienty s renálním onemocněním jako ochrana progrese a snížení mikroalbuminurie

Závěr

Odpověď na otázku z úvodu „Co přinesla změna úhrady Trulicity diabetologům i diabetikům?“ tedy zní: Diabetici 2. typu získali možnost být léčeni preparátem, který zlepší kompenzaci cukrovky s dalšími benefity. Ovlivnění kardiovaskulární budoucnosti je vzhledem k vysokému riziku téměř všech diabetiků velmi důležité. Lékaři diabetologové dostali do rukou šanci používat ve větší míře preparát, který motivuje pacienta k dodržování režimových opatření. Pokles hmotnosti, zlepšení kompenzace diabetu vede ke zlepšení kvality života, redukci antihypertenzivní medikace. V praxi pak vidím dlouhodobě velmi dobře kompenzované pacienty, kdy se stabilizují hodnoty všech hlavních aterogenních faktorů (krevní tlak, hladiny LDL-cholesterolu, HbA_1c, albuminurie). Lze tedy očekávat nižší morbiditu a mortalitu, a to je náš společný cíl.

Literatura

1. Buse, J. B., Wexler, D. J., Tsapas, A. et al. 2019 Update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43, 2: 487–493, 2020.

2. Davies, M. J., D'Alessio, D. A., Fradkin, J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 41, 12: 2669–2701, 2018.

3. Frias, J. P., Bonora, E., Ruiz, L. N. et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3,0 mg and 4,5 mg versus dulaglutide 1,5 mg in metformin – trerated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care 44, 3: 765–773, 2021.

4. Gallwitz, B., Dagogo-Jack, S., Thieu, V. et al. Effect of once-weekly dulaglutide on glycated haemoglobin (HbA_1c) and fasting blood glucose in patient subpopulations by gender, duration of diabetes and baseline HbA_1c. Diabetes Obes Metab 20, 2: 409–418, 2018.

5. Gerstein, H. C., Colhoun, H. M., Dagenais, G. R. et al.; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 394, 10193: 121–130, 2019.

6. Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical practice guidline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int 98, Supl. 4: S1–S115, 2020.

7. Krčma, M. Inkretinová léčba – patofyziologické poznámky. ZN plus 66, 20: 6–9, 2017.

8. Marso, S. P., Bain, S. C., Consoli, A. et al.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 375, 19: 1834–1844, 2016.

9. Marso, S. P., Poulter, N. R., Nissen, S. E. et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J 166, 5: 823–830, 2013.

10. Patel, V. J., Joharapurkar, A. A., Shah, G. B., Jain, M. R. Effect of GLP-1 based therapies on diabetic dyslipidemia. Curr Diabetes Rev 10, 4: 238–250, 2014.

11. Grunberger, G., Forst, T., Landó, L. F. et al. Early fasting glucose measurements can predict later glycaemic response to once weekly dulaglutide. Diabet Med 33, 3: 391–394, 2016.

12. Daousi, C., Casson, I. F., Gill, G. V. et al. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors. Postgrad Med J 82, 966: 280–284, 2006.

13. Jendle, J., Grunberger, G., Blevins, T. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev 32, 8: 776–790 2016.

MUDr. Dagmar Bartášková

Diabetologická a endokrinologická ambulance

Michnova 1622/4

149 00 Praha 4

e-mail: dagmar.bartaskova@centrum.cz