Aktuality

Několik odborných postřehů z virtuální konference českých obezitologů

Prevalence obezity se za posledních 40 let celosvětově ztrojnásobila. Letošní zpráva OECD odhaduje, že obezita v následujících 30 letech zkrátí střední délku života v průměru o 2,7 let a zvýší náklady na zdravotnictví o 8,4 %.¹ Podle odhadů představují přímé i nepřímé náklady spojené s obezitou v ČR 10 % výdajů na zdravotnictví.⁷

            V České republice má (podle průzkumu na vzorku 2 065 osob provedeném v roce 2013) 35 % dospělých osob nadváhu a 23 % obezitu.⁵ Nadpoloviční většina naší populace tak má vyšší než normální hmotnost. Možná by v této souvislosti bylo tedy lépe užívat výraz „náležitá” hmotnost nebo „zdravá” hmotnost, protože populační norma se zjevně posunula.

            Nadváze a obezitě z mnoha různých pohledů byla věnována i letošní virtuální konference Obezitologie a bariatrie 2021.

Pokračujeme v informování o této konferenci v dalším pokračování naší odborné zprávy.

Liraglutid

Liraglutid je analogem glukagon-like peptidu-1 (GLP-1). Je nejnovějším antiobezitikem zavedeným do praxe, nicméně v nižším dávkování (pod komerčním názvem Victoza) je již více než 10 let užíván jako antidiabetikum. V antidiabetické indikaci se osvědčil jako potentní prostředek pro regulaci hyperglykemie, doplněný o řadu pozitivních efektů – byl prokázán vliv na pokles systolického krevního tlaku (o 2,1–6,7 mmHg), příznivý vliv na pokles hladiny C-reaktivního proteinu, BNP, PAI-1 a sérových triglyceridů, LDL i celkového cholesterolu a vzestup HDL-cholesterolu a v neposlední řadě pokles tělesné hmotnosti.³³

            S liraglutidem byla provedena velká kardiovaskulární studie LEADER, která jednoznačně prokázala kardioprotektivitu užití liraglutidu u diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Výsledky studie byly součástí důkazů, které vedly k přehodnocení guidelines terapie diabetu 2. typu. Nejnovější doporučení diabetologů preferují u pacientů s přítomným kardiovaskulárním onemocněním skupiny antidiabetik, které mají prokázaný kardiovaskulární benefit, tedy především GLP-1 agonisty (např. liraglutid) a glifloziny. I u pacientů bez přítomného kardiovaskulárního onemocnění jsou GLP-1 agonisté (potažmo liraglutid) spolu s metforminem v první linii kombinační léčby diabetu, mj. pro své aditivní efekty na snižování obezity.^34,35

Studie LEADER

Studie LEADER byla dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie, jejímž primárním sledovaným endpointem byl kompozitní kardiovaskulární cíl složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Studie sledovala 9 340 pacientů s mediánem sledování 3,8 roku. Zařazeni byli diabetici 2. typu nad 50 let s přítomným alespoň jedním kardiovaskulárním onemocněním (koronární, cerebrovaskulární onemocnění, onemocnění periferních cév, chronické onemocnění ledvin stadia 3 a vyšší, srdeční selhání NYHA II nebo III) nebo nemocní nad 60 let věku s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (mikroalbuminurie nebo proteinurie, hypertenze, hypertrofie levé komory ad.) – tedy z kardiovaskulárního ohledu riziková populace. Liraglutid (v dávce 1,8 mg denně) v této studii prokázal oproti placebu schopnost snížit úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 22 % (HR 0,78, p = 0,007), celkové mortality o 15 % (p = 0,02) a schopnost snížit kombinovaný kardiovaskulární endpoint MACE o 13 % (HR 0,87, p = 0,01).

Program klinických studií SCALE

V obezitologické indikaci je liraglutid k dispozici v léku s komerčním názvem Saxenda a dávkováním 3 mg denně (při postupné eskalaci dávky v úvodu léčby). Efekt terapie obezitologickou dávkou (3 mg/denně) liraglutidu u obézních nediabetických pacientů sledovala studie SCALE Obesity and Prediabetes.

            Jednalo se o 56týdenní, dvojitě zaslepenou studii provedenou s 3 731 nediabetiků s obezitou (BMI nad 30 kg/m²) nebo nadváhou od BMI 27 kg/m² a současně přítomnou dyslipidemií nebo hypertenzí. Randomizováni byli v poměru 2 : 1 k podávání liraglutidu (3 mg denně s.c.) nebo placeba, obě skupiny podstoupily poradenství k úpravě životního stylu. Primárním sledovaným cílem byla procentní změna tělesné hmotnosti a podíl pacientů, kteří redukovali svou hmotnost o více než 5 %, resp. více než 10 % původní hmotnosti.^39,40

            Průměrný věk pacientů na počátku studie byl 45,1 ± 12 roků, průměrná hmotnost 106,2 ± 21,4 kg a průměrný BMI 38,3 ± 6,4 kg/m². 61,2 % pacientů mělo prediabetes. Po 56 týdnech terapie bylo ve skupině užívající liraglutid dosaženo poklesu tělesné hmotnosti v průměru o 8,4 ± 7,3 kg a ve skupině s placebem o 2,8 ± 6,5 kg. Rozdíl činil 5,6 kg (95% CI -6 až -5,1, p < 0,001), blíže viz obrázek 8 a 9. Celkem 63,2 % pacientů ve skupině s liraglutidem dosáhlo poklesu hmotnosti o více než 5 % původní (ve skupině na placebu jen 27,1 %, p < 0,001) a 33,1 % pacientů na liraglutidu bylo schopno redukovat tělesnou hmotnost o více než 10 % původní (na placebu 10,6 %, p < 0,001). Léčba liraglutidem byla spojena se snížením kardiometabolických rizikových faktorů, vč. obvodu pasu, krevního tlaku a zánětlivých markerů a také se zlepšením kvality života spojené se zdravím. Liraglutid vedl k nižší glykemii nalačno i nižším hodnotám HbA_1c a v orálním glukózovém tolerančním testu pak k vyšším hladinám inzulínu a C-peptidu v krvi. Tyto projevy byly výraznější u pacientů s prediabetem.⁴⁰

V tříletém navazujícím hodnocení studie SCALE byli samostatně vyhodnoceni pacienti s prediabetem. Ze 2 254 pacientů 50 % (1 128 pacientů) dosáhlo doby sledování 160 týdnů. Diabetes mellitus 2. typu se rozvinul v průběhu těchto 160 týdnů u 2 % (z 1 472) pacientů léčených liraglutidem a u 6 % (ze 738) pacientů na placebu. Průměrný čas od randomizace do diagnózy diabetu činil ve skupině s liraglutidem 99 týdnů (26 osob) a 87 týdnů (46 osob) ve skupině na placebu. Riziko rozvoje diabetu 2. typu u prediabetiků tak bylo po třech letech léčby liraglutidem nižší o 79 % než u pacientů na placebu (HR 0,21, 95% CI 0,13–0,34, p < 0,0001) (viz obrázek 10).⁴⁴

K dispozici jsou výsledky řady studií klinického hodnocení SCALE, které sledovaly efekty léčby obezity liraglutidem 3 mg/denně z různých pohledů – u diabetiků i nediabetiků, s intenzivní modifikací životního stylu, u pacientů se syndromem spánkové apnoe ad.^{36,38,41,42,43} Programu SCALE budeme věnovat v budoucnosti samostatný článek.

Volba antiobezitika ve světle odborných doporučení

Pro farmakologickou léčbu obezity tak aktuálně máme k dispozici v ČR čtyři různé léky s různým mechanismem působení (na Slovensku je škála dostupných přípravků omezenější). Česká guidelines farmakologické léčby obezity doporučují při výběru antiobezitika v první řadě zohlednit indikační kritéria nasazení (BMI a komplikace), v dalším kroku pak vyhodnotit přítomnost komplikací a komorbidit, jako primární kritérium volby přípravku. Nezbytné je pochopitelně zohlednit také kontraindikace a lékové interakce jednotlivých přípravků, účinnost na pokles hmotnosti a preference pacienta. V případě prediabetu, diabetu 2. typu a kardiovaskulárního onemocnění by měl být preferován liraglutid, naltrexon/bupropion je výhodný pro pacienty, kteří nezvládají dodržovat jídelní opatření, vykazují impulzivitu v příjmu potravy (bažení).⁷ Výhodný může být také u pacientů s depresí a kuřáků.²⁰

Aktuální kanadská doporučení pro farmakoterapii obezity doporučují poněkud jiný algoritmus, který nicméně zohledňuje podobným způsobem výhody preferovaných antiobezitik.²⁰

Nová antiobezitika na obzoru

V brzké době můžeme očekávat příchod nových antiobezitik do léčby nadváhy a obezity.¹⁸ Jednou z látek, která je ve vysoké fázi přípravy, je další z agonistů GLP-1RA – semaglutid. Semaglutid je již nyní užíván v terapii diabetu jako antidiabetikum. V subkutánní podobě je podáván v dávce 0,5–1 mg týdně (Ozempic), v perorální formě pak v dávce 7–14 mg denně (Rybelsus). 11. listopadu 2021 vydala EMA kladné stanovisko k registraci injekčního semaglutidu (0,25 až 2,4 mg) v antiobezitické indikaci (Wegovy).⁴⁵ Bezpečnost a účinnost semaglutidu při snižování obezity a nadváhy zkoumá program klinických studií STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity).⁴⁶ Studii kardiovaskulární bezpečnosti semaglutidu u pacientů s obezitou a nadváhou reprezentuje probíhající klinická studie SELECT.⁴⁷ Jejich prezentace přesahuje možnosti tohoto sdělení, nicméně vzhledem k aktuálnosti problematiky přineseme podrobnější rozbor výsledků těchto studií v některém z budoucích čísel našeho časopisu.

            Další z nadějných látek je cagrilintid, dlouhodobě působící analog humánního amylinu. Aktuálně se nachází ve 2. fázi klinického zkoušení, kde v dávce 4,5 mg prokázal schopnost snižovat tělesnou hmotnost téměř o 11 %.¹⁸ Testováno je i společné podávání se semaglutidem u diabetiků i obézních nediabetiků.

            Ve vývoji s prozatím slibnými výsledky je také duální agonista GLP-1 a GIP receptorů tirzepatid. Jde o multifunkční peptid založený na sekvenci nativního GIP peptidu, modifikovaný na vazbu GIP nebo GLP-1 receptory. Zatím máme výsledky 3. fáze klinického zkoušení pro indikace diabetes mellitus 2. typu (SURPASS) a pro indikaci obezita studie třetí fáze probíhají. Tirzepatid prokazuje slibnou schopnost redukce HbA_1c i tělesné hmotnosti.¹⁸

            Řada antiobezitik je vyvíjena pro specifické genetické poruchy a vzácná metabolická onemocnění a syndromy (setmelanotid, metreleptin, aj.).

Literatura

1. Müllerová, H. Kam kráčíš, obezitologie? Přednáška na: Celostátní konference Obezitologie a bariatrie 2021, 25.–26. 11. 2021.

2. European Association for the Study of Obesity. COVID-19 and policy. (online: www.easo.org) [cit. 28. 11. 2021]

3. Lange, S. J., Kompaniyets, L., Freedman, D. S. et al. Longitudinal trends in Body Mass Index before and during the COVID-19 pandemic among persons aged 2–19 years – United States, 2018–2020. MMWR Morb Motal Wkly Rep 70, 37: 1278–1283, 2021.

4. Hansel, B., Potier, L., Chalopin, S. et al. The COVID-19 lockdown as an opportunity to change lifestyle and body weight in people with overweight/obesity and diabetes: Results form the national French COVIDIAB cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis 31, 9: 2605–2611, 2021.

5. ČLS JEP. Obezita v České republice. Národní zdravotnický informační portál online. Ministerstvo zdravotnictví ČR a ÚZIS ČR, 2021. (online: https://www.nzip.cz/clanek/728-obezita-v-ceske-republice). [cit. 28. 11. 2021]

6. Kotseva, K., De Backer, G., De Bacquer, D. et al.; EUROASPIRE Investigators. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results form the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 26, 8: 824–835, 2019.

7. Müllerová, H., Haluzík, M., Sucharda, P. et al. Společné stanovisko odborných společností k farmakologické léčbě obezity. Česká obezitologická společnost, Česká asociace preventivní kardiologie, Česká společnost pro aterosklerózu, Česká diabetologická společnost. Gastroent Hepatol 74, 6: 499–512, 2020. (online: www.obesitas.cz) [cit. 28. 11. 2021]

8. Aldhoon-Hainerová, I. Vliv pandemie covid-19 na zdraví dětí. Přednáška na: Celostátní konference Obezitologie a bariatrie 2021, 25.–26. 11. 2021.

9. Götzinger, F., Stantiago-García, B., Noguera-Julián, A. et al.; ptbnet COVID-19 Study Group. COVID-19 in children and adolescent in Europe: a multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health 4, 9: 653–661, 2020.

10. Kuttiatt, V. S., Abraham, P. R., Menon, R. P. et al. Coronavirus disease 2019 in children: clinical and epidemiological implications. Indian J Med Res 15, 1–2: 21–40, 2020.

11. Livingston, E., Bucher, K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA 323, 14: 1335, 2020.

12. Bialek, S., Boundy, E., Bowen, V. et al.; CDC COVID-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) – United States, February 12 – March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 69, 12: 343–346, 2020.

13. Harwood, R., Allin, B., Jones, C. E. et al. and PIMS-TS National Consensus Study Group. A national consensus management pathway for paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): results of a national Delphy process. Lancet Child Adolesc Health 5, 2: 133–141, 2021.

14. Státní zdravotní ústav. Vzácný zánětlivý multisystémový syndrom u dětí (PIMS – paediatric inflammatory multisystem syndrom). SÚKL, 14. 1. 2021. (online: http://www.szu.cz/tema/prevence/vzacny-zanetlivy-multisystemovy-syndrom-deti-pims-paediatric) [cit. 28. 11. 2021]

15. Nogueira-de-Almedia, C. A., Del Ciampo, L. A., Ferraz, I. S. et al. COVID-19 and obesity in childhood and adolescence: a clinical review. J Pediatr (Rio J) 96, 5: 546–558, 2020.

16. Chanchlani, N., Buchanan, F., Gill, P. J. Addressing the indirect effects of COVID-19 on the health of children and young people. CMAJ 192, 32: E921–E927, 2020.

17. Bakaloudi, D. R., Barazzoni, R., Bischoff, S. C. et al. Impact of the first COVID-19 lockdown on body weight: a combined systematic review and meta-analysis. Clin Nutr (ePub 21. 4. 2021).

18. Fábryová, L. Novinky vo farmakoterapii diabezity a obezity. Přednáška na: Celostátní konference Obezitologie a bariatrie 2021, 25.–26. 11. 2021.

19. In: Pomocník diabetologa 2021. Semily: GEUM, 2021. (p. 117–119)

20. Pedersen, S. D., Manjoo, P., Wharton, S. Canadian adult obesity clinical practice guidelines: Pharmacotherapy in obesity management. (online: https://obesitycanada.ca/guidelines/pharmacotherapy) [cit. 29. 11. 2021]

21. Haluzík, M. Možnosti další individualizace farmakoterapie a komunikace v léčbě obezity. Přednáška na: Celostátní konference Obezitologie a bariatrie 2021, 25.–26. 11. 2021.

22. Adipex Retard 15 mg měkké tobolky s řízeným uvolňováním. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 29. 11. 2021]

23. Torgerson, J. S., Hauptman, J., Boldrin, M. N., Sjostrom, L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 27, 1: 155–161, 2004.

24. Mysimba 8 mg/90 mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 29. 11. 2021]

25. Greenway, F. L., Fujioka, K., Plodkowski, R. A. et al.; COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 376, 9741: 595–605, 2010.

26. Marso, S. P., Daniels, G. H., Brown-Frandsen, K. et al.; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 375, 4: 311–322, 2016.

27. Apovian, C. M., Aronne, L., Rubino, D. et al.; COR-II Study Group. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring) 21, 5: 935–943, 2013.

28. Wadden, T. A., Foreyt, J. P., Foster, G. D. et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring) 19, 1: 110–120, 2010.

29. Hollander, P., Gupta, A. K., Plodkowski, R. et al.; COR-Diabetes Study Group. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 36, 12: 4022–4029, 2013.

30. McIntyre, R. S., Paron, E., Burrows, M. et al. Psychiatric safety and weighž loss efficacy of naltrexone/bupropion as add-on to antidepressant therapy in patients with obesity or overweight. J Affect Disord 289: 167–176, 2021.

31. Nissen, S. E., Wolski, K. E., Prcela, L. et al. Effect of naltrexone-pupropion on major adverse cardiovacular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 315, 10: 990–1004, 2016.

32. Haluzík, M., Pichlerová, D., Hálová Karoliová, K. Včasná léčba nadváhy a obezity. Proč a jak? Přednáška na: Celostátní konference Obezitologie a bariatrie 2021, 25.–26. 11. 2021.

33. Šmahelová, A. (ed.) et al. Pět let zkušeností s liraglutidem. Semily: GEUM, 2015.

34. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. Česká diabetologická společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Revize ze dne 31. 5. 2020. (online: www.diab.cz) [cit. 1. 12. 2021]

35. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2021. Diabetes Care 44, Supl. 1: S1–S232, 2021.

36. Vízner, K. Liraglutid v roli antiobezitika. Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 14, 2018.

37. Wharton, S., Liu, A., Pekseresht, E. et al. Real-world clinical efectiveness of liraglutide 3.0 mg for weight management in Canada. PSY10. Value in Health 21, S1: S246, 2018. (online: https://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(18)31990-9/fulltext) [cit. 1. 12. 2021]

38. Wharton, S., Liu, A., Pekseresht, A. et al. Real-world clinical efectiveness of liraglutide 3.0 mg for weight management in Canada. T4PLB2. Prezentováno na: 25^th European Congress on Obesity (ECO 2018), 23.–26. 5. 2018, Vídeň, Rakousko.

39. Effect of Liraglutide on Body Weight in Non-diabetic Obese Subjects or Overweight Subjects With Co-morbidities: SCALE™ - Obesity and Pre-diabetes. NCT01272219. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01272219) [cit. 15. 12. 2021]

40. Pi-Sunyer, X., Astrup, A., Fujioka, K. et al., SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 373: 11–22, 2015.

41. Wadden, T. A., Hollander, P., Klein, S.; NN8022-1923 Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 37, 11: 1443–1551, 2013.

42. Davies, M. J., Bergenstal, R., Bode, B. et al. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 314, 7: 687–699, 2015.

43. Davies, M. J., Aronne, L. J., Caterson, I. D. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in adults with overweight or obesity: a post hoc analysis from SCALE randomized controled trials. Diabetes Obes Metab 20, 3: 734–739, 2018.

44. Roux, C. W., Astrup, A. 3 years of liraglutide versus placebo or type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double blind trial. Lancet 389, 10077: 1399–1409, 2017.

45. Wegovy (semaglutide). Summary of opinion (inicial authorisation). EMA, 11. 11. 2021. (online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/wegovy) [cit. 1. 12. 2021]

46. Kushner, R. F., Calanna, S., Davies, M. et al. Semaglutide 2.4 mg for the treatment of obesity: key elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring) 28, 6: 1050–1061, 2020.

47. Ryan, D. H., Lingvay, I., Colhoun, H. M. et al. Semaglutide effects on cardiovascular outcomes in people with overweight or obesity (SELECT) rationale and design. Am Heart J 229: 61–69, 2020.