Aktuality

Výsledky velké bezpečnostní kardiovaskulární studie s dapagliflozinem u diabetiků 2. typu (DECLARE-TIMI 58) byly publikovány již v roce 2019. Podrobněji jsme je v našem časopise představili již před dvěma lety.^2,3 Dapagliflozin v této studii prokázal u pacientů s diabetem 2. typu (a současně kardiovaskulárním onemocněním nebo v kardiovaskulárním riziku) nejen kardiovaskulární bezpečnost, ale i kardiovaskulární benefit především ve snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Současně vykázal přínos pro časnou prevenci chronické choroby ledvin (CKD) (velký podíl pacientů ve studii měl normální funkci ledvin) i pro zpomalení progrese CKD. Účinek byl prokázán jak u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních komplikací, tak i u pacientů zatím pouze ve vysokém riziku.²

            Dnes už máme za prokázané benefity dapagliflozinu pro kardiovaskulární a renovaskulární cíle i pro populaci nediabetiků (studie DAPA-HF a DAPA-CKD)^5,6 a nově ustavené indikace pro tento léčivý přípravek – symptomatické srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí a chronické onemocnění ledvin.⁴ Nicméně zkoumání efektu dapagliflozinu u diabetiků rozhodně není u konce, stejně jako další analýzy výsledků studie DECLARE-TIMI 58. Aktuálně byla publikována zajímavá subanalýza této studie, která si vzala za cíl rozebrat účinnost a bezpečnost dapagliflozinu stratifikovaného podle výchozího systolického krevního tlaku.¹

            Vliv dapagliflozinu na krevní tlak u diabetiků 2. typu byl prokázán již v účinnostních studiích fáze III klinického zkoušení. Samostatná studie (NCT01195662) sledovala efekt dapagliflozinu na krevní tlak a HbA_1c u diabetiků 2. typu s nedostatečně kontrolovaným krevním tlakem navzdory léčbě sartany nebo ACE inhibitory (+ dalším antihypertenzivem). V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii bylo sledováno celkem 449 pacientů. Jednalo se o diabetiky 2. typu s nedostatečně kontrolovaným diabetem (vstupní HbA_1c 53–91 mmol/mol) a hypertenzí (vstupní sTK 140–165 mmHg, vstupní dTK 85–105 mmHg) navzdory stávající léčbě ACE inhibitorem nebo sartanem + dalším antihypertenzivem. Randomizováni byli 1 : 1 k přidání do léčby 10 mg dapagliflozinu denně nebo placeba. Ve skupině s dapagliflozinem bylo po 12 týdnech studie prokázáno významně vyšší snížení systolického krevního tlaku – oproti výchozí hodnotě o 11,9 mmHg resp. o 4,28 mmHg vůči placebu. V post-hoc analýze autoři studie zjistili, že rozdíl v krevním tlaku oproti placebu byl vyšší u pacientů, kteří jako další antihypertenzivum dostávali beta-blokátor nebo blokátor kalciových kanálů, než u těch, kteří užívali thiazidové diuretikum.⁸

            V nejnovější subanalýze studie DECLARE-TIMI 58 byli pacienti rozděleni do kategorií dle výchozích hodnot systolického krevního tlaku, tedy pod 120 mmHg, 120–129 mmHg, 130–139 mmHg, 140–159 mmHg a ³ 160 mmHg. V jednotlivých skupinách pak byla analyzována účinnost dapagliflozinu na dva hlavní účinnostní parametry – hospitalizaci pro srdeční selhání a renální kompozitní cíl (složený z poklesu eGFR o nejméně 40 %, konečné stadium renálního selhání nebo úmrtí z renálních příčin). Bezpečnostní sledované cíle zahrnuly příznaky objemové deplece, amputace dolních končetin a akutní poškození ledvin.¹

            Ve studii DECLARE-TIMI 58 bylo zařazeno 17 160 pacientů ve věku 64 ± 6,8 let s mediánem trvání diabetu 11 let, 40,6 % mělo v anamnéze kardiovaskulární onemocnění. Dapagliflozin snížil po 48 měsících systolický krevní tlak o 2,4 mmHg (95% CI 1,9–2,9, p < 0,0001) ve srovnání s placebem. Aktuální subanalýza ukázala, že účinek dapagliflozinu na srdeční selhání a renální endpoity byl konzistentní ve všech skupinách dle vstupního krevního tlaku. Případy objemové deplece, amputace a akutního poškození ledvin se u dapagliflozinu mezi těmito skupinami nijak nelišily.¹

            Analýza tak prokázala, že dapagliflozin u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem snižoval riziko srdečního selhání a poškození ledvin bez ohledu na vstupní hodnotu systolického krevního tlaku. Stejně tak nežádoucí příhody nebyly v žádné ze sledovaných skupin odlišné.¹

Literatura

1. Furtado, R. H. M., Raz, I., Goodrich, E. L. et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in type 2 diabetes according to baseline blood pressure: observations from DECLARE-TIMI 58 Trial. Circulation Epub May 5, 2022.

2. Wiviott, S. D., Raz, I., Bonaca, M. P. et al.; DECLARE-TIMI 58 investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 380, 4: 347–357, 2019.

3. Kardiovaskulární a renovaskulární závěry studie DECLARE-TIMI 58. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 37–38, 2020.

4. Forxiga 10 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [ 14. 5. 2022]

5. McMurray, J. J. V., DeMets, D. L., Inzucchi, S. E. et al.; DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail 21, 5: 665–675, 2019.

6. Wheeler, D. C., Stefánsson, B. V., Jongs, N. et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9, 1: 22–31, 2021.

7. A Study of BMS-512148 (dapagliflozin) in patients with type 2 diabetes with inadequately controlled hypertension on an ACEI or ARB and an additional antihypertensive medication. NCT01195662. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01195662?term=NCT01195662&draw=2&rank=1) [ 14. 5. 2022]

8. Weber, M. A., Mansfield, T. A., Cain, V. A. et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 4, 3: 211–220, 2016.