Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost


Volbou "Ano, jsem zdravotník" potvrzujete, že jste odborný zdravotnický pracovník dle zákona č. 40/1995 Sb. a současně udělujete Souhlas se zpracováním osobních údajů a Souhlas se zásadami používání cookies, které jsou pro přístup na tyto stránky nezbytné.


MenuMENU

×

Chci dostávat novinky

Aktuality

Metformin

Opravdu nic nového?


 

Metformin je antidiabetikum, které je lékařům k dispozici už mnoho desítek let, do praxe byl uveden v roce 1957. Má pleiotropní účinky a mnohé aspekty jeho působení jsou dodnes předmětem výzkumu a naděje v různých oblastech medicíny, včetně onkologie, kardiologie a mnoha dalších.13–16,18 Pro antidiabetické působení mají největší význam jeho účinky na: snížení produkce glukózy v játrech (u diabetiků 2. typu bývá tato produkce významně zvýšena), zvýšení utilizace glukózy v kosterních svalech a adipocytech a snížení inzulinorezistence (ta je u diabetiků naopak většinou významně zvýšena) a zpomalení resorpce glukózy ve střevu. Jedná se o komplexní působení, které v konečném důsledku vede k poklesu glykemie jak nalačno, tak postprandiálně a to při nízkém riziku hypoglykemie.7


Postavení metforminu v terapii diabetu 2. typu


 

Metformin je nezastupitelným lékem především v terapii diabetes mellitus 2. typu. Všechna zásadní guidelines, včetně domácího Doporučeného postupu péče o diabetes mellitus 2. typu10, jej staví do role léku první volby. Pokud monoterapie metforminem nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace, zvažuje se léčba kombinovaná. Metformin však i nadále zůstává součástí kombinace farmak. S výhodou může být užit dokonce i v kombinované terapii s inzulínem. Alternativní způsoby započetí farmakoterapie u diabetu 2. typu umožňují začít v odůvodněných případech terapii dvoj či trojkombinací farmak ev. léčbou inzulínem, i v takovém případě je metformin součástí kombinace. Výjimku z pravidla pochopitelně přináší, pokud pacient metformin nesnáší nebo netoleruje.10

            Podávání metforminu není provázeno rizikem hypoglykemií a přírůstku hmotnosti. V klinických studiích bylo užívání metforminu spojeno se stabilní tělesnou hmotností nebo s mírným váhovým úbytkem. U lidí, nezávisle na jeho působení na glykemii, má metformin příznivý vliv na látkovou přeměnu lipidů, snižuje hladinu celkového i LDL-cholesterolu a triglyceridů. Epidemiologická data ze studie UKPDS svědčí pro kardiovaskulární bezpečnost metforminu.10,11


Metformin – aktuální dostupnost v ČR


 

Pro použití v České republice je Státním ústavem pro kontrolu léčiv nebo EMA registrováno mnoho přípravků s obsahem metforminu. Ve skutečnosti je jich na českém trhu dostupných jen malá část z těch, které jsou registrovány. Metformin s okamžitým uvolňováním je k dispozici od devíti výrobců, většinou v síle tablety 500, 850 a 1 000 mg. Metformin s prodlouženým uvolňováním dodává pět výrobců a obvyklá síla tablet činí 500 mg XR, 750 mg XR a 1 000 mg XR. Paleta přípravků s prodlouženým uvolňováním byla v poslední době významně rozšířena.9


Indikace, kontraindikace a nežádoucí účinky


 

V případě metforminu s okamžitým uvolňováním je indikace stanovena pro léčbu diabetes mellitus 2. typu, zvláště u pacientů s nadváhou – u dospělých v monoterapii, kombinaci s dalšími perorálními antidiabetiky (PAD) nebo inzulínem, u dětí od 10 let v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem. Maximální dávka je 3 000 mg denně. Metformin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze pro dospělé a jeho maximální denní dávka činí 2 000 mg denně.

            V případě poruchy ledvin má být dávkování redukováno, pro metformin s okamžitým uvolňování je doporučeno při eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2 zvážit snížení dávky při zhoršování funkce ledvin (toto doporučení platí i pro metformin XR), při eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 je maximální denní dávka omezena na 2 000 mg denně, při eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 pak 1 000 mg denně a současně mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy. V těchto případech se nasazuje s počáteční dávkou nejvýše na polovině maximální povolené dávky. U diabetiků s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 je metformin kontraindikován. Pro metformin XR jsou doporučení podobná a hranice dávkování následující: při eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 je maximální denní dávkou 1 000 mg, nad tuto hranici pak 2 000 mg denně.

            Mezi kontraindikace patří krom přecitlivělosti na metformin také jakýkoliv typ akutní metabolické acidózy, diabetické prekóma, renální selhání s GFR pod 30 ml/min, akutní stavy, které mohu narušit funkci ledvin (např. dehydratace, závažná infekce či šok), onemocnění, která mohou způsobit tkáňovou hypoxii (např. dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, nedávný infarkt myokardu či šok) a nedostatečnost jater vč. akutní intoxikace alkoholem a alkoholismu.

            V případě dehydratace (např. při závažném průjmu, zvracení, horečce nebo sníženém příjmu tekutin) má být metformin dočasně vysazen. Důvodem je riziko laktátové acidózy. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renálních funkcí, kardiorespiračním onemocnění nebo sepsi. Akumulace metforminu vlivem akutně zhoršené funkce ledvin by jeho rozvoj mohla urychlit, proto jsou tyto stavy uvedeny v kontraindikacích a ošetřeny úpravou dávkování při snížené funkci ledvin.

            Nejčastějšími nežádoucími účinky během zahájení léčby jsou nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Četnost těchto nežádoucích gastrointestinálních (GIT) účinků může podle některých studií dosahovat až 25–30 %.18 Ve výskytu nežádoucích účinků jsou velké interindividuální rozdíly, které naznačují vliv genetické variability. Mechanismus vzniku gastrointestinálních potíží není zcela jasný a existuje hned několik hypotéz, které je vysvětlují (serotonin, alterace inkretinů, změny žlučových kyselin, mikrobiom, osmotický efekt...). Většinou spontánně vymizí, nicméně u některých pacientů (5–10 %)1 vedou až k přerušení léčby.


Farmakokinetika metforminu


 

Metformin se podává jako hydrochloridová sůl (metformin hydrochlorid). Absorpce metforminu s okamžitým uvolňováním probíhá především v tenkém střevu (a jen minimálně v žaludku a tlustém střevu). Biologická dostupnost perorálně podaného léku činí asi 40–60 %. V trávicím traktu je kompletně vstřebán přibližně po šesti hodinách od podání, následně je transportován do jater, kam vstupuje z portálního oběhu prostřednictvím transportérů pro příjem organických iontů (OCT1). V játrech je jeho koncentrace asi desetinásobná oproti plazmě. Neabsorbovaný (z GIT) metformin je vyloučen střevem, z krve je eliminován ledvinami (renální clearance metforminu je vyšší než 400 ml/min a při poruše ledvin se clearance snižuje). Plazmatický poločas metformin hydrochloridu je 1,5–4,9 hodiny. Vzhledem k této farmakokinetice je relevantní efektivní podávání alespoň 2x denně.17 V případě metforminu s prodlouženým uvolňováním můžeme očekávat Tmax za přibližně 5 (4–10) hodin a bioekvivalentní dávky metforminu XR jsou nižší než dávky metforminu s okamžitým uvolňováním. Studie bioekvivalence ukazují v případě metforminu XR vyrovnanější plazmatické hladiny, viz obr. 1. Dávkování metforminu XR postačí jednou denně. Má rozdíl ve formě a frekvenci podávání terapeutické důsledky?


ad_2022_22_obr1.png

Obr. 1: Plazmatická koncentrace metforminu – srovnání forem XR a IR12


Klinické studie srovnávající metformin IR a XR


 

K dispozici je jen několik studií přímo srovnávajících podávání metforminu v IR a XR formě u diabetiků 2. typu. Některé z nich ukazují na srovnatelnou účinnost obou forem metforminu a současně lepší compliance podávání.

            Takové výsledky přinesla například studie publikovaná Aggarwalem et al. (NCT601864174), která hodnotila podávání metforminu IR (2x denně 1 000 mg) a XR (1x denně 2 000 mg) u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky. Primárním cílem, této 24týdenní randomizované head-to-head studie byla změna HbA1c za 24 týdnů. Dosaženo bylo poklesu HbA1c o 0,93 % resp. 0,96 % a glykemie nalačno o 1,2 mmol/l resp. o 1,1 mmol/l (při vstupním HbA1c 7–9 %). Četnost nežádoucích účinků byla vyhodnocena jako obdobná s tím, že v případě XR metforminu bylo méně často potřeba deeskalovat dávku pro nežádoucí účinky.3

            Retrospektivní observační studie Donelly et al. naznačila, že zvýšená compliance pacientů by měla vést k lepší kompenzaci. Vyhodnotili glykemickou kontrolu a adherenci u pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčených IR nebo XR formou metforminu v monoterapii. 137 pacientů na XR metforminu vykázalo adherenci k léčbě ve výši 80 %, skupina 10 772 pacientů na metforminu IR pak jen 72 % (p = 0,0026). U 40 pacientů měli možnost sledovat výsledky po převodu pacientů z IR na XR formu. V této skupině došlo ke zvýšení adherence ze 62 % na 81 % (p < 0,0001) a zvýšení adherence bylo následováno redukcí HbA1c u této skupiny z 9,1 % na 8,4 %.1

            Zásadní výsledky v tomto srovnání přinesla randomizovaná klinická studie srovnávající IR a XR vliv na GIT toleranci a glykemickou kontrolu publikovaná týmem Derosa et al.2

            Zařazeno bylo 253 diabetiků 2. typu (kavkazská populace) nedostatečně kompenzovaných (vstupní HbA1c 7–8,5 %) na dietě. Randomizováni byli k užívání IR nebo XR po dobu šesti měsíců a to v maximální tolerované dávce. Průměrná dávka tak činila 2 000 ± 1 000 mg/den pro IR a 1 000 ± 500 mg/den XR. Sledována byla hmotnost, HbA1c, FPG a PPG, HOMA-IR index, lipidový profil, hladina adipocytokinů ad.

            Po šesti měsících byly mezi skupinami obdobné výsledky v ovlivnění BMI, avšak metformin XR dosáhl signifikantně lepších výsledků v glykemické kontrole (redukce HbA1c, glykemie nalačno i postprandiálně, vůči počátku studie p < 0,01, vůči metforminu IR p < 0,05) a také ovlivnění HOMA-IR indexu i celkového a LDL-cholesterolu (výsledky viz tabulka 1).2

            Po třech měsících nebyly rozdíly mezi oběma rameny studie dostatečné, signifikantní rozdíly přineslo až konečné vyhodnocení po šesti měsících studie. To (a užití maximální tolerované dávky v obou ramenech) může uvést do kontextu výsledky některých předchozích studií s kratší dobou podávání a numericky adekvátním dávkováním.


ad_2022_22_tab1.png

Tabulka 1: Hlavní výsledky studie Derosa et al. srovnávající IR a XR formu metforminu2


Autoři studie v diskusi přikládají významný podíl na dosažených výsledcích ovlivnění compliance pacientů, která souvisí jak s frekvencí dávkováním (1x denně vs. 2x denně), tak s nežádoucími účinky léčby. Nežádoucí gastrointestinální účinky obou formulací metforminu se v této studii významně lišily ve prospěch metforminu XR. Celkové množství nežádoucích příhod v této studii bylo čtyřikrát nižší u metforminu XR a rozdíl ve výskytu nejčastějších GIT obtíží, jako je nadýmaní a průjem, byl velmi výrazný (obr. 2–5). Tomu odpovídá i dotazníkové hodnocení samotnými pacienty pomocí Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) (obr. 6).2

            Tato zjištění se tak zdají potvrzovat praktickou zkušenost mnoha diabetologů, která nabádá před vysazením metforminu pro nežádoucí účinky vyzkoušet jeho retardovanou formu. Výsledky studie Derosy et al. naznačují, že by možná bylo užitečné volit XR formu metforminu v některých případech volbu první, nikoli až druhou v pořadí.


ad_2022_22_obr2-5.png

Obr. 2–5: Srovnání četnosti výskytu nežádoucích účinků IR vs. XR ve studii Derosa et al.2


ad_2022_22_obr6.png

Obr. 6: Dotazníkové hodnocení samotnými pacienty pomocí Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ)2


Literatura


 

1. Donelly, L. A., Morris, A. D., Pearson, E. R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study. Diabetes Obes Metab 11, 4: 338–342, 2009.

2. Derosa, G., D'Angelo, A., Romano, D., Maffioli, P. Effect of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther 11: 1481–1488, 2017.

3. Aggarwal, N., Singla, A., Mathieu, Ch. et al. Metformin extended-release versus immediate-release: An international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 20, 2: 463–467, 2018.

4. Ji, L., Liu, J., Yang, J. et al. Comparative effectiveness of metformin monotherapy in extended release and immediate release formulations for the treatment of type 2 diabetes in treatment-naïve Chinese patients: Analysis of results from the CONSENT trial. Diabetes Obes Metab 20, 4: 1006–1013, 2018.

5. Tan, J., Wang, Y., Liu, S. et al. Long-acting metformin vs. metformin immediate release in patients with type 2 diabetes: a systematic review. Front Pharmacol 12: 669814, 2021.

6. Haluzík, M. Praktické využití metforminu XR v ambulanci diabetologa. Sympozium Novatin Chtějme od metforminu více! Přednáška. Obezitologie a bariatrie 2021, virtuálně, 25.–26.11.2021.

7. Slíva, J. XR forma metforminu pohledem farmakologa. Sympozium Novatin Chtějme od metforminu více! Přednáška. Obezitologie a bariatrie 2021, virtuálně, 25.–26.11.2021.

8. Kvapil, M. Metformin XR ve světle kazuistik. Přednáška. Projekt GENERACE, Diabetologie 2022. Seminář Gerontofuturologie, Hradec Králové, 6. 4. 2022.

9. Pomocník diabetologa 2022. Semily: GEUM, 2022.

10. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu (revize 31. 5. 202). (online: www.diab.cz) (cit. 14. 4. 2022)

11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352, 9131: 854–865, 1998.

12. Idkaidek, N., Arafat, T., Melhim, M. et al. Metformin IR versus XR pharmacokinetics in humans. J Bioequivalence Availab 3: 233–235, 2011.

13. Pácal, L., Kaňková, K. Metformin v onkologii – jak daleko jsme od jeho etablování coby protinádorového léku? Klin Onkol 33, 2: 107–117, 2020.

14. Přáda, J., Anderlová, K. Metformin a těhotenství. Prakt Gyn 19, 1: 74–76, 2015.

15. Anděl, M., Škrha, J., Trnka, J. Metformin: na pomezí diabetologie a onkologie. Vnitř Lék 59, 8: 738–742, 2013.

16. Vrbíková, J. Syndrom polycystických ovarií. Vnitř Lék 61, 10: 886–895, 2015.

17. Graham, G. G., Punt, J., Arora, M. et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 50, 2: 81–98, 2011.

18. Wang, Y. W., He, S. J., Feng, X. et al. Metformin: a review of its potential indications. Drug Des Devel Ther 11: 2421–2429, 2017.