Aktuality

Kardiovaskulární výsledky studie REWIND

Jak již bylo zmíněno, primárním cílem studie bylo prokázaní kardiovaskulárního benefitu dulaglutidu, který byl hodnocen dosažením kombinovaného kardiovaskulárního endpointu složeného z nefatálního infarktu myokardu, nefatální CMP a úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

Do studie bylo zařazeno celkem 9 901 účastníků, 4 949 obdrželo léčbu dulaglutidem, 4 952 placebem. Průměrný věk pacientů byl 66,2 roku, medián HbA_1c byl 7,2 %.

Během 5,4 let sledování bylo primárního kompozitního cíle dosaženo u 594 osob (12 %) v rameni osob léčených dulaglutidem a 663 (13,4 %) u osob na placebu. Dulaglutid tak prokázal schopnost redukovat relativní riziko kardiovaskulární příhody reprezentované úmrtím z kardiovaskulárních příčin, infarktem myokardu a mozkovou mrtvicí o 12 % (HR 0,88, 95% CI 0,79–0,99, p = 0,026). Tímto výsledkem byl splněn primární cíl studie, tedy prokázání superiority dulaglutidu oproti placebu. Výsledek byl srovnatelný jak u pacientů s předchozím kardiovaskulárním onemocněním, tak u pacientů bez něj. K dlouhodobé glykemické účinnosti, pozitivnímu vlivu na tělesnou hmotnost a nízkému riziku hypoglykemie tak přidal dulaglutid také kardiovaskulární benefit.^1–5

Obr. 1: Snížení kardiovaskulárního rizika (kompozitní KV cíl)¹

Obr. 2: Ovlivnění HbA_1c, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku ve studii REWIND¹

Renoprotektivní efekt dulaglutidu ve studii REWIND

Následně publikovaná subanalýza této studie ukázala, že léčba dulaglutidem v dávce 1,5 mg může potenciálně zpomalit progresi diabetického onemocnění ledvin u diabetiků 2. typu ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku.⁷ Relativní riziko dosažení renálního kompozitního cíle (sestávajícího z trvalého poklesu eGFR o více než 40 %, konečného stadia renálního onemocnění (ESRD) a úmrtí z jakýchkoliv příčin) bylo při léčbě dulaglutidem sníženo o 17 % (HR 0,87, 95% CI 0,79–0,95). Riziko poklesu eGFR o více než 40 % výchozí hodnoty eGFR bylo statisticky významně sníženo o 30 %.⁷

Další subanalýza se zaměřila na zjištění, zda efekt dulaglutidu na kardiovaskulární riziko je závislý na výchozí eGFR a mikro/makroalbuminurii. Pro tyto účely byly samostatně analyzovány skupiny pacientů podle toho, zda jejich eGFR byla nižší než 60 ml/min/1,73 m² anebo ≥ 60 ml/min/1,73 m² a také zda měli mikro/makroalbuminurii (UACR ≥ 30 mg/g) nebo normoalbuminurii (UACR do 30 mg/g). Nebyl nalezen rozdíl v ovlivnění kardiovaskulárních rizik v závislosti na výchozí míře poškození renálních funkcí. Současně nebyl nalezen statisticky signifikantní rozdíl v procentu závažných nežádoucích účinků (ať již všech, nebo spojených s ledvinami) v závislosti na výchozí eGFR či albuminurii a dulaglutid tak prokázal bezpečnost i u diabetiků 2. typu s redukovaným eGFR či albuminurií.⁸

Léčba dulaglutidem a pokles kognitivních funkcí

Studijní protokol REWIND zahrnul také sledování kognitivních funkcí. U pacientů zařazených do studie REWIND bylo provedeno vyšetření statusu kognitivních funkcí na počátku studie, poté za 2 roky, 5 let a na konci studie. K hodnocení kognitivních funkcí byly využity dva validované nástroje – the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) test a Digit Symbol Substitution Test (DSST). Výsledky tohoto hodnocení byly publikovány v explorativní analýze studie REWIND, která hodnotila efekt dulaglutidu na postižení kognitivních funkcí.¹⁰

MoCA test je dotazník validovaný pro vyšetření mírné kognitivní poruchy a sestává z 30 položek (lze v něm získat maximálně 30 bodů), jeho vyplnění zabere asi 10 minut. Posuzuje následující kognitivní schopnosti: prostorovou orientaci, zrakovou konstrukční zručnost, paměť, pozornost, opakování a vybavování slov, abstrakce, orientace. Kontrolní validační studie u kognitivně normálních osob ukázaly průměrný výsledek tohoto testu 27,4 bodu, nicméně v populačních studiích u osob s předpokladem normálních kognitivních funkcí ukazují obvykle nižší výsledky.^10–13

Digit Symbol Substitution Test (DSST) je neuropsychologický test zaměřený na sledování kognitivní domény pozornosti, kognitivní rychlosti a globálních a exekutivních funkcí. Je citlivý na poškození mozku, demenci, věk a depresi. Jedná se o jednoduchý a praktický test pro sledování kognitivních funkcí v průběhu času a dobře koreluje s rizikem budoucího vývoje kognitivní dysfunkce. Principem je přiřazování dvojic symbolů a číslic. Měří se počtem správně přiřazených symbolů v určeném čase dvou minut. Maximální dosažitelné skóre je 135.^14–16 Pokud byl použit v randomizovaných klinických studiích u osob bez kognitivního postižení a s dysglykemií byla vstupní hodnota testu v rozmezí 36–52 bodů.¹⁰

Vzhledem k tomu, že normální rozsah výsledků těchto testů se může lišit geograficky (na základě kulturních rozdílů v různých zemích) a studie byla provedena ve 24 různých zemích, výsledky byly standardizovány pro každého pacienta podle skóre odpovídající dané zemi.¹⁰

Analýza studie REWIND si vzala za cíl zhodnotit pokles kognitivních funkcí v průběhu studie. Za primární cíl sledování byl určen standardizovaný pokles kognitivních funkcí v MoCA nebo DSST testu o 1,5 SD nebo více oproti vstupnímu skóre.

Výsledky alespoň dvou následných testů vyšetření kognitivních funkcí byly získány od 8 828 účastníků studie (z celkem 9 901 účastníků studie), z toho 4 456 léčených dulaglutidem a 4 372 na placebu. Průměrný věk těchto analyzovaných pacientů byl 65,5 let, 9 % mělo v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku, 93 % mělo hypertenzi a 6 % fibrilaci síní.

Ve skupině léčené dulaglutidem byla incidence dosažení primárního cíle (tedy poklesu kognitivních funkcí) 4,05 na 100 pacient-roků a ve skupině léčené placebem 4,35 na 100 pacient-roků (HR 0,93, 95% CI 0,85–1,02, p = 0,11). Při následné analýze vztažené k individuálnímu vstupnímu skóre (specifickému pro danou zemi) byla zjištěna u pacientů léčených dulaglutidem redukce relativního poklesu kognitivních funkcí (substantive cognitive impairment) o 14 % oproti pacientům na placebu (HR 0,86, 95% CI 0,79–0,95, p = 0,0018). Podobné výsledky byly dosaženy i v případě stratifikaci pacientů dle věku, pohlaví, etnicity, vzdělání, anamnéze CMP či TIA.

Obr. 3: Riziko poklesu kognitivních funkcí* – výsledky subanalýzy studie REWIND¹⁰

Výsledky analýzy ukazují, že dulaglutid v dlouhodobém podávání u diabetiků 2. typu starších 50 let by mohl snižovat riziko poklesu kognitivních funkcí. Tento efekt nebyl založen na snížení incidence cévní mozkové příhody (CMP), protože je zachován i při adjustaci na výskyt CMP nebo tranzitorní ischemické ataky. Variabilita vstupního skóre si vyžádala individuální posuzování změny pro jednotlivého pacienta adjustované k regionálním průměrným hodnotám skóre.

Komentář

GLP-1 agonisté jako možná léčba neurodegenerativních onemocnění?

Zajímavé výsledky ze studie REWIND

Martin Haluzík

Centrum diabetologie, IKEM

Studii REWIND asi není třeba diabetologům připomínat, přesto mi dovolte pro ty trošku zapomětlivé – viz téma tohoto komentáře :-), případně pro ty, kteří o ni opravdu nikdy neslyšeli, krátké shrnutí. Studie REWIND byla multicentrická, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, jejímž cílem bylo prokázat kardiovaskulární efekty léčby GLP-1 agonistou dulaglutidem u nemocných s diabetem 2. typu.¹ Do studie bylo zařazeno celkem 9 901 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání dulaglutidu 1,5 mg 1 x týdně nebo placeba. Bylo prokázáno, že dulaglutid snižuje kombinovaný cíl – smrt z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody – ve srovnání s placebem o 12 % (HR 0,88, 95% CI 0,79–0,99, p = 0,026). Tímto výsledkem byl splněn primární cíl studie, tedy prokázání superiority dulaglutidu oproti placebu. V sekundární analýze mělo podávání dulaglutidu také významné nefroprotektivní účinky.

Jednou z odlišností studie REWIND, která umožnila získání výsledků stran možného ovlivnění neurodegenerativních onemocnění, byl fakt, že ve svém protokolu (na rozdíl od většiny jiných kardiovaskulárních studií s novými antidiabetiky) obsahovala také pečlivé vyšetření kognitivních funkcí na počátku studie, po dvou letech trvání, po 5 letech trvání a na konci studie (medián sledování pacientů byl 5,4 roku). K hodnocení kognitivních funkcí byly použity dva validované dotazníky – the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) test a Digit Symbol Substitution Test (DSST). Výsledky pak byly hodnoceny formou explorativní analýzy a publikovány v prestižním časopise Lancet Neurology.² Primárním cílem byl standardizovaný pokles kognitivních funkcí v testu MoCA nebo DSST testu o 1,5 SD nebo více oproti vstupnímu skóre. Ve skupině léčené dulaglutidem byla incidence dosažení primárního cíle (tedy poklesu kognitivních funkcí) 4,05 na 100 pacient-roků a ve skupině léčené placebem 4,35 na 100 pacient-roků (HR 0,93, 95% CI 0,85–1,02, p = 0,11). Při následné analýze vztažené k individuálnímu vstupnímu skóre (specifickému pro danou zemi) byla u pacientů léčených dulaglutidem prokázána redukce relativního poklesu kognitivních funkcí (substantive cognitive impairment) o 14 % oproti pacientům s podáváním placeba (HR 0,86, 95% CI 0,79–0,95, p = 0,0018). Výsledky byly signifikantní i po stratifikaci pacientů podle věku, pohlaví, etnicity, vzdělání, anamnézy cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky.

Jsou výsledky uvedené analýzy překvapením? Dá se říci, že nikoliv, protože o možné neuroprotektivitě GLP-1 agonistů se mluví již prakticky od jejich zavedení do praxe.³ Uvedené úvahy však vycházely zejména z celé řady publikovaných experimentálních studií, kde bylo při podávání řady GLP-1 agonistů prokázáno zlepšení například u modelů Alzheimerovy choroby či jiných neurodegenerativních onemocnění.⁴ Klinických údajů bylo ovšem dosud jen velmi málo. Několik menších studií prokázalo pozitivní efekt liraglutidu mimo jiné u pacientů s Alzheimerovou nemocí (zlepšení vychytávání glukózy mozkem po 26týdenním podávání, respektive zlepšení kognitivních funkcí v jiné studii již po čtyřtýdenním podávání). Další studie prokázala, že 12měsíční podávání exenatidu vedlo u pacientů s Parkinsonovou nemocí ke zlepšení motorických symptomů i kognitivních funkcí. Za zmínku stojí ještě fakt, že změna kognitivních funkcí byla sledována také u kardiovaskulární studie CARMELINA s inhibitorem dipeptidyl petidázy- 4 linagliptinem srovnávaným s placebem. Zde ovšem nebyly kognitivní funkce léčbou linagliptinem ovlivněny.

Mechanismů jakými GLP-1 agonisté mohu zlepšovat neurodegenerativní onemocnění je celá řada. Navíc připomeňme, že endogenní GLP-1 je v malém množství přímo v mozku produkován a předpokládá se, že do mozku doputuje i část GLP-1 produkovaného v distální části tenkého střeva. Experimentální studie prokázaly po podávání GLP-1 či GLP-1 agonistů v mozku mimo jiné snížení zánětlivých změn a oxidačního stresu, pokles množství beta-amyloidu a snížení agregace Tau proteinu. Z klinického pohledu může být důležitým faktorem také zlepšení kompenzace diabetu a arteriální hypertenze a v neposlední řadě také pokles hmotnosti. Je totiž dobře známo, že i obezita (i bez přítomnosti diabetu) vede k významnému snížení kognitivních funkcí.

Za zmínku stojí, že některé probíhající velké kardiovaskulární studie (například studie SOUL s perorálním semaglutidem) mají již longitudinální sledování kognitivních funkcí také jako součást protokolu. Navíc také probíhá rovněž s perorálním semaglutidem prospektivní studie EVOKE u nemocných s Alzheimerovou nemocí. Co tedy vyplývá z uvedených zajímavých výsledků pro naši klinickou praxi. Je zjevné, že léčba GLP-1 agonisty jistě nevede ke zhoršení kognitivních funkcí či neurodegenerativních nemocí, ale velmi pravděpodobně naopak k jejich zlepšení. Zda se tento efekt bude u různých GLP-1 agonistů lišit, zatím není jasné. Pozitivní data z větší studie máme nyní k dispozici pouze pro dulaglutid a z menších studií pro liraglutid a exenatid. Více informací snad přinesou v současné době probíhající studie. Zdá se tedy, že se pro GLP-1 agonisty možná rýsuje další významné pole působnosti, zejména pokud vezmeme v potaz výrazné pozitivní efekty jak dulaglutidu tak i semaglutidu na výskyt cévních mozkových příhod a výše popisované výsledky explorativní analýzy studie REWIND. Navíc není vůbec vyloučeno, že efekt GLP-1 agonistů může být přítomen nejen u diabetiků, ale i u pacientů s obezitou bez diabetu. Rozhodně se můžeme velmi těšit na výsledky dalších studií, které by pro GLP-1 agonisty mohly otevřít další velmi důležité a zcela nové pole působnosti.