Alogliptin je perorálně podávané antidiabetikum ze skupiny inhibitorů DPP-4. Podobně jako ostatní gliptiny je alogliptin středně účinné antidiabetikum, má neutrální vliv na hmotnost a vynikající toleranci s minimálním rizikem vzniku hypoglykemie. Studie kardiovaskulární bezpečnosti prokázala jeho kardiovaskulární bezpečnost.6
Aktuálně je v ČR registrován originální přípravek pod názvem Vipidia1, generika nejsou k dispozici. Registrována a dostupná je také fixní kombinace s metforminem (Vipdomet)3 a fixní kombinace s pioglitazonem (Incresync)2.
Po perorálním podání je alogliptin rychle absorbován, maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo do 1–2 hodin. Podání s jídlem nevede ke změnám v expozici alogliptinu, je tedy možné jej podávat s jídlem i bez jídla. Klinicky relevantní kumulace dávky nebyla po vícenásobném podání pozorována.
Alogliptin je z 20–30 % vázán na plazmatické proteiny. Nepodléhá extenzivnímu metabolismu, 60–70 % dávky je vyloučeno nezměněno močí. Průměrná renální clearance alogliptinu je vyšší než průměrná glomerulární filtrace (170 ml/min vs. 120 ml/min), je tedy pravděpodobné určité aktivní vylučování ledvinami. Eliminační poločas (t1/2) je přibližně 21 hodin.
Alogliptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s dalšími antidiabetiky včetně inzulínu, pokud tyto společně s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují odpovídající kontrolu glykemie.1
K dispozici máme aktuální doporučení České diabetologické společnosti pro diagnostiku a léčbu diabetes mellitus 2. typu z roku 20204 a pravidelně aktualizovaná mezinárodní společná guidelines EASD a ADA.5–7
Podle těchto doporučení se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, jiné antidiabetikum se použije buď při jeho nesnášenlivosti, nebo po zvážení indikace příslušné skupiny, ev. klinického stavu pacienta. Pokud terapie metforminem nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA1c do 45 mmol/mol, resp. do 60 mmol/mol u fragilních diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem), je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie. U vybraných skupin pacientů by mělo být v kombinační léčbě zváženo antidiabetikum s příznivým efektem na danou komorbiditu (kardiovaskulární onemocnění, srdeční selhání, postižení ledvin). Hodnota HbA1c 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují nebo upravují dávky antidiabetik.4
Místo alogliptinu je v tomto schématu v druhé linii terapie po metforminu u pacientů s diabetem bez současně přítomného kardiovaskulárního onemocnění, srdečního selhání nebo chronického onemocnění ledvin.4
Doporučená dávka alogliptinu je 25 mg jednou denně s tím, že se užívá jako přídatná léčba do dvojkombinace k metforminu, thiazolidindionu, derivátům sulfonylurey nebo inzulínu, případně k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony nebo s metforminem a inzulínem.
Podávání alogliptinu nebylo naopak studováno v kombinaci s inhibitory SGLT-2 (glifloziny) nebo GLP-1 analogy. Studována nebyla také trojkombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey.1
Pokud se alogliptin používá v kombinaci se sulfonylureou nebo s inzulínem, lze zvážit nižší dávku sulfonylurey nebo inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie. Zvýšené riziko hypoglykemie je přítomno také při trojkombinaci alogliptinu, metforminu a thiazolidindionu.
Porucha funkce ledvin vyžaduje snížení dávky alogliptinu. V případě středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCL ≥ 30 až ≤ 50 ml/min) je doporučena dávka 12 mg jednou denně a v případě těžké poruchy funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo terminálního renálního selhání vyžadujícího dialýzu je doporučena dávka 6,25 mg jednou denně. Před zahájením terapie alogliptinem je tedy vhodné provést vyšetření renálních funkcí.1
Alogliptin je hrazen v kombinaci s metforminem nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako HbA1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li po šesti měsících léčby k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c, není alogliptin dále hrazen. V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem alogliptinu hrazeny. Preskripce není omezena specializací předepisujícího lékaře.
Absolutní kontraindikací užití alogliptinu je pouze přecitlivělost na alogliptin (či pomocné látky) a hypersenzitivní reakce na některý z inhibitorů DPP-4 v anamnéze.
Účinky alogliptinu nebyly studovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, proto u nich užití alogliptinu není doporučeno.
Vzhledem k tomu, že užití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem akutní pankreatitidy, má se při podezření na akutní pankreatitidu podávání alogliptinu přerušit a při jejím potvrzení nemá být léčba obnovena. Vysadit podávání alogliptinu je nutné také při podezření na bulózní pemfigoid. Četnost těchto nežádoucích účinků není známa. Mezi častější nežádoucí účinky patří infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, bolest hlavy, gastrointestinální potíže, jako je bolest břicha a průjem, svědění a vyrážka. Bezpečnostní profil alogliptinu je velmi dobrý.
Alogliptin je primárně vylučován močí v nezměněné podobě, metabolismus enzymem CYP 450 je zanedbatelný. Klinicky relevantní interakce nejsou popsány.
Pokud je alogliptin podáván ve fixní kombinaci s metforminem, je třeba zohlednit také omezení, kontraindikace a interakce dané obsaženým metforminem. Stejně tak u fixních kombinací s pioglitazonem je třeba zohlednit omezení, kontraindikace a indikace dané pioglitazonem.
Účinnost a bezpečnost přidání alogliptinu k terapii metforminem byla testována v jedné z prvních studií fáze III klinického zkoušení (NCT00286442). Ve studii byli zařazeni diabetici 2. typu dosud léčení metforminem v dávce nejméně 1 500 mg denně, na které nebyli dostatečně kompenzováni. Vstupní glykovaný hemoglobin (HbA1c) byl 7–10 %.8
Nemocným byla ke stávající léčbě metforminem ve stabilní dávce přidána buď terapie alogliptinem (25 mg jednou denně nebo 12,5 mg dvakrát denně), nebo placebo. Ve skupinách s kombinací metforminu a aloglitpinu bylo zařazeno celkem 423 pacientů, placebo užívalo 104 pacientů. Nemocní byli sledováni po dobu 26 týdnů a po tuto dobu byly vyhodnocovány koncentrace HbA1c, inzulínu, proinzulínu, C-peptidu a glykemie nalačno.8
Alogliptin vedl k průměrnému poklesu HbA1c o 0,6 ± 0,1 %, glykemie nalačno poklesla o 1 ± 0,1 mmol/l. Rozdíl vůči placebu byl statisticky signifikantní (p < 0,001). Signifikantního rozdílu bylo dosaženo již po jednom týdnu léčby a přetrvával po celou dobu 26 týdnů trvání studie.8
Nežádoucí účinky pozorované u alogliptinu se celkově nelišily od placeba. A to včetně nízké četnosti gastrointestinálních nežádoucích účinků a hypoglykemických příhod.8
Jedna z klinických studií fáze III klinického zkoušení u diabetiků 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni antidiabetiky, srovnala efektivitu a bezpečnost zahájení léčby rovnou kombinací alogliptinu s metforminem oproti monoterapii metforminem nebo alogliptinem.
Mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie (NCT01023581)22 v délce trvání 26 týdnů zahrnula 784 pacientů s diabetem 2. typu a vstupním glykovaným hemoglobinem HbA1c v rozmezí 7,5–10 %. Pacientům byla nastavena monoterapii metforminem či alogliptinem (metformin dvakrát denně 500 mg nebo 1 000 mg, 12 mg alogliptinu dvakrát denně nebo 25 mg jednou denně) nebo byla jejich antidiabetická terapie zahájena rovnou kombinací těchto látek (12,5/500 mg nebo 12,5/1 000 mg dvakrát denně). Po 26 týdnech studie byl vyhodnocen primární endpoint, kterým byla změna HbA1c.
Výsledky studie ukázaly, že kombinační léčba alogliptinem s metforminem vedla k vyššímu poklesu HbA1c za 26 týdnů terapie. Ze vstupní hodnoty HbA1c 8,45 % poklesl při kombinační léčbě o 1,22 % (12,5/500 mg BID), resp. o 1,55 % (12,5/1 000 mg BID). Monoterapie alogliptinem vedla k poklesu HbA1c o 0,56 % a metforminem o 0,65 %, resp. 1,11 %. Analogicky byla kombinační léčba v této studii účinnější v dosažení poklesu glykemie nalačno. Kombinační léčba u této skupiny pacientů byla výborně tolerována.23
Alogliptin může být použit také ve dvojkombinaci s deriváty sulfonylurey. V dnešní době již je pravděpodobně terapeutický potenciál této dvojkombinace omezený vzhledem k významnému postavení metforminu jako léku první linie terapie diabetu 2. typu a řadě dalších dostupných antidiabetik, které jsou užívány namísto derivátů sulfonylurey. Metformin však v některých případech nemusí být z řady důvodů (např. nesnášenlivost či kontraindikace) v terapii použitelný. Přidání alogliptinu k terapii derivátem sylfonylurey, konkrétně glibenklamidu, bylo sledováno v 26týdenní studii (NCT00286468). Stávající terapie glibenklamidem byla při nedostatečné kompenzaci u pacientů s diabetem 2. typu (HbA1c 8,1 %) doplněna dávkou 25 mg nebo 12,5 mg alogliptinu denně, ev. placebem. Po 26 týdnech studie bylo dosaženo poklesu HbA1c o 0,38 %, resp. 0,52 % (alogliptin 12,5 mg, resp. 25 mg denně) vůči placebu (p < 0,001).9
Pokud byl naopak alogliptin přidaný k metforminu srovnáván s aktivním komparátorem, kterým byla právě sulfonylurea (glipizid), byl alogliptin dlouhodobě srovnatelně účinný (pokles HbA1c o 0,68 až 0,72 % u alogliptinu, resp. 0,59 % u glipizidu ve 104. týdnu studie) ovšem při významně nižším výskytu hypoglykemií (1,4–2,5 % pacientů na alogliptinu, resp. 23,2 % pacientů na glipizidu). U alogliptinu nebyl pozorován, na rozdíl od glipizidu, nárůst hmotnosti.28
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie (NCT00328627) měla za cíl zhodnotit účinnost a snášenlivost alogliptinu v kombinaci s pioglitazonem u pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem. Studie zahrnula celkem 1 554 pacientů nedostatečně kompenzovaných monoterapií metforminem v dávce alespoň 1 500 mg denně (průměrná dávka ve studii byla 1 887 mg/den, průměrný vstupní HbA1c 8,5 %). Do terapie metforminem byl přidán alogliptin (v dávce 12,5 mg nebo 25 mg denně), pioglitazon (v dávkách 15, 30 nebo 45 mg denně) nebo jejich vzájemná kombinace, ev. placebo. Primárně byl sledován pokles HbA1c za 26 týdnů studie.26
Ze studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou srdečního selhání třídy III a IV NYHA a anamnézou infarktu myokardu nebo kardiovaskulární operace v posledních šesti měsících.26 Dnes již je mezi kontraindikacemi léčiv s obsahem pioglitazonu uvedeno srdeční selhání (vč. anamnézy) od třídy NYHA I.
Ve skupině, kde byla terapie intenzifikována přidáním alogliptinu + pioglitazonu, bylo dosaženo průměrného poklesu HbA1c o 1,4 ± 0,05 %, ve skupině s přidáním samotného pioglitazonu pak poklesu o 0,9 ± 0,05 % (p < 0,001). Bylo tak dosaženo aditivního efektu na pokles HbA1c při užití trojkombinační léčby. Tělesná hmotnost pacientů se mírně, ale signifikantně zvýšila u pacientů léčených pioglitazonem (o 1,5–1,8 kg) a velmi mírně klesla nebo zůstala nezměněna, pokud pacienti užívali samotný alogliptin či placebo. Výskyt hypoglykemie ve studii nebyl častý. Hypoglykemické příhody hlásilo 2,1 %, resp. 1,0 %, resp. 1,5 % pacientů (pioglitazon, resp. pioglitazon + alogliptin v nižší dávce, resp. pioglitazon + alogliptin ve vyšší dávce).26
Zhodnotit, zda je u diabetiků 2. typu, kteří jsou léčeni kombinací metforminu a pioglitazonu a nejsou dostatečně kompenzováni, výhodnější zvýšit dávku pioglitazonu, nebo přidat do kombinace alogliptin, měla za cíl 52týdenní randomizovaná klinická studie (NCT00432276).27
Do studie byli zařazeni pacienti s diabetes mellitus 2. typu, u nichž nebyla navzdory léčbě metforminem (nejméně 1 500 mg denně nebo maximální tolerovaná dávka) a pioglitazonem v dávce 30 mg denně dosažena dostatečná kompenzace glykemie. Vstupní HbA1c se pohyboval v rozmezí 7–10 %. Těmto pacientům byla léčba intenzifikována buď zvýšením dávky pioglitazonu o 15 mg denně, nebo přidáním alogliptinu v dávce 25 mg denně.27
Kombinace metformin + pioglitazon + alogliptin vykázala v 52. týdnu studie lepší kontrolu glykemie než přidání dávky pioglitazonu. Přidáním alogliptinu bylo dosaženo průměrného poklesu HbA1c o 0,7 %, zatímco ve skupině se zvýšením dávky pioglitazonu došlo k poklesu jen o 0,29 % (p < 0,001). Více pacientů ve skupině s alogliptinem také dosáhlo cílové hodnoty HbA1c pod 7 % (33,2 % vs. 21,3 %).27
Incidence hypoglykemie byla celkově nízká, nicméně vyšší ve skupině s alogliptinem (4,5 % vs. 1,5 %). Nejčastěji byly hypoglykemie mírné nebo střední, obě závažné hypoglykemické příhody se vyskytly ve skupině s trojkombinační terapií.27
U diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací při léčbě stabilní dávkou inzulínu (ať již s metforminem či bez něj) vedlo přidání alogliptinu do léčby ke snížení HbA1c – v případě dávky 12,5 mg alogliptinu denně o 0,63 %, v případě dávky 25 mg denně o 0,71 % při srovnání s placebem (p < 0,001). Během 26týdenní studie při nezměněných dávkách inzulínu nebyly pozorovány žádné rozdíly v podílech pacientů, u kterých se vyskytla hypoglykemie, ať již se jednalo o skupiny s přidáním alogliptinu, nebo placeba.10
EXAMINE byla mezinárodní randomizovaná a dvojitě zaslepená klinická studie, která hodnotila kardiovaskulární bezpečnost alogliptinu. Zahrnula 5 380 osob s mediánem délky sledování 18 měsíců. Jednalo se o relativně rizikové pacienty s diabetes mellitus 2. typu po akutním koronárním syndromu.
Cílem bylo prokázat noninferioritu alogliptinu ve srovnání s placebem pro dosažení kombinovaného kardiovaskulárního endpointu, kterým bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu a cévní mozková příhoda.
Přidání alogliptinu vedlo oproti placebu ke snížení HbA1c o 0,36 % (p < 0,001) a srovnatelnému výskytu nežádoucích účinků.
Výskyt kardiovaskulárních příhod byl v této rizikové populaci poměrně častý. Primárního kombinovaného kardiovaskulárního endpointu bylo dosaženo u 11,3 % pacientů na alogliptinu a u 11,8 % pacientů na placebu, nebyl tedy v případě alogliptinu zvýšen. Poměr rizik činil 0,96 (horní mez intervalu spolehlivosti 1,16; p < 0,001). Výsledky analýz potvrdily, že alogliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko.4,13–17
Zaznamenány byly vyšší absolutní počty hospitalizace pro srdeční selhání u alogliptinu, nicméně tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Výraznější byl tento aspekt u pacientů, kteří před vstupem do studie srdeční selhání neměli, naopak u pacientů se srdečním selháním v anamnéze před vstupem do studie tento rozdíl pozorován nebyl.4,13,33
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
