Dapagliflozin je lékem ze skupiny inhibitorů SGLT2, někdy obecně nazývaných glifloziny. Základem principu působení je inhibice SGLT2 kontransportérů, zodpovědných za reabsorpci glukózy a sodíku z primární moči. Důsledkem inhibice je zvýšení diurézy a propouštění glukózy z krve do moči, což vede ke snížení glykemie, snižování hmotnosti a krevního tlaku. Riziko hypoglykemie při terapii dapagliflozinem je nízké.
Velké klinické studie potvrdily renoprotektivní a kardioprotektivní efekt dapagliflozinu. Díky tomu je dapagliflozin nejen preferovaným antidiabetikem pro léčbu diabetu 2. typu u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním vč. srdečního selhání a u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, ale má také samostatnou indikaci pro léčbu pacientů s chronickým srdeční selháním a chronickým onemocněním ledvin (u pacientů s diabetem i bez diabetu).
V ČR je dapagliflozin dostupný jako samostatný lék pod obchodním názvem Forxiga nebo ve fixní kombinaci s metforminem pod obchodním názvem Xigduo.
Mechanismus účinku gliflozinů je nezávislý na inzulínu. Základem účinku je inhibice zpětného vychytávání glukózy z primární moči. Děje se tak prostřednictvím SGLT kontransportérů v tubulech ledvin. Většina glukózy (90 %) je reabsorbována pomocí SGLT2, zbylá část pomocí SGLT1. Důsledkem inhibice činnosti SGLT2 je zvýšené vylučování glukózy do moči provázené kalorickou ztrátou a v případě inhibice SGLT1 i omezením absorpce glukózy z tenkého střeva. Vyvolaná glykosurie je závislá na dávce léčiva, maximální ztráty představují asi 40–80 g glukózy za den. Energetická ztráta způsobená únikem glukózy do moči je přibližně 160–320 kcal/den. Tento účinek se proporcionálně snižuje s poklesem glomerulární filtrace.
U pacientů s diabetem dochází ke zmnožení SGLT2 receptorů a zvýšení renální reabsorpce glukózy. Renální práh je u diabetiků zvýšen, inhibitory SGLT2 jej snižují.
SGLT2 je společný kontransportér pro sodík a glukózu. Glifloziny tak dále ovlivňují transport sodíku, inhibicí SGLT2 dochází ke snížení reabsorpce sodíku v proximálním tubulu a ke zvýšení nabídky v distálním tubulu pro macula densa, což vede k vazokonstrikci přívodné arterioly a snížení tvorby reninu. Tento efekt není závislý na glomerulární filtraci ani na kompenzaci (či vůbec přítomnosti) diabetu.
Glifloziny také zvyšují vylučování kyseliny močové. Zvýšená hladina kyseliny močové u diabetiků 2. typu se sníženou glomerulární filtrací dále urychluje pokles glomerulární filtrace.
Dapagliflozin je velmi účinný a selektivní inhibitor SGLT2. Je 1400krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1. Podání dapagliflozinu u diabetiků 2. typu vede ke snížení reabsorpce glukózy v ledvinách v množství závislém na koncentraci glukózy v krvi a na GFR. Podávání dapagliflozinu vede také ke zvýšenému vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu.
Zvýšené vylučování glukózy po podání dapagliflozinu u diabetiků 2. typu vedlo ke ztrátě přibližně 70 g glukózy/den, což odpovídá asi 280 kcal/den, zvýšení objemu moči dosahovalo přibližně 375 ml/den. Přechodně (3–7 dnů) bylo zvýšeno vylučování kyseliny močové do moči a bylo provázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Dapagliflozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy nalačno i postprandiálně (snížením reabsorpce glukózy v ledvinách a vyloučením močí). Snížená reabsorpce sodíku a přesun sodíku do distálního tubulu vedou ke zvýšení zpětné vazby mezi tubuly a glomeruly a snížení intraglomerulárního tlaku, snížení objemového přetížení a krevního tlaku, snížení srdečního předtížení i dotížení, což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a zachování funkce ledvin.
Po perorálním podání je dapagliflozin rychle absorbován a maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) bylo dosaženo v průběhu dvou hodin po podání nalačno. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání dávky 10 mg je 78 %. Přibližně z 91 % se váže na bílkoviny. Dapagliflozin je intenzivně metabolizován, především za vzniku neaktivních metabolitů. Metabolizace je zprostředkována především enzymem UGT1A9. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami. Vylučování ledvinami je velmi závislé na funkci ledvin, při poruše ledvin dochází ke zvýšení expozice účinné látce.7
Dapagliflozin je indikován k terapii tří různých onemocnění – diabetes mellitus 2. typu, srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin.
Pro terapii diabetes mellitus 2. typu je indikován u dospělých a dětí ve věku od 10 let, a to v monoterapii (při nesnášenlivosti metforminu) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.
Pro terapii srdečního selhání je indikován u dospělých pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním.
Pro terapii chronického onemocnění ledvin je indikován u dospělých pacientů s tímto onemocněním.7
Doporučení terapie diabetu
Podle národních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu spolu s režimovými opatřeními. U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost, u pacientů s komorbiditami (např. renální nebo kardiovaskulární onemocnění či jejich vysoké riziko) by měla být zvážena léčba antidiabetikem s příznivým vlivem na tuto komorbiditu. Při volbě farmaka by také měly být preferovány léky s nízkým rizikem hypoglykemií (mezi které patří i glifloziny).
Lékem první volby je metformin, pokud monoterapie nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA1c53 mmol/mol je obvykle hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují dávky antidiabetik nebo upravuje jejich kombinace), je třeba zvolit kombinační léčbu. Alternativní možností je zahájení léčby rovnou dvojkombinací či trojkombinací antidiabetik.
Glifloziny nezvyšují riziko hypoglykemie, vedou k redukci hmotnosti a snižují krevní tlak. Vzhledem k prokázaným renálním a kardiovaskulárním účinkům by měly být preferovány u pacientů se srdečním selháním nebo s diabetickým onemocněním ledvin, jsou preferovanou skupinou (spolu s GLP-1RA) u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, u pacientů s potřebou redukce hmotnosti nebo potřebou vyloučit hypoglykemii. Podle guidelines tak patří, pro kombinaci antidiabetického a dalšího působení, mezi preferovaná antidiabetika s nejširším spektrem doporučeného užití.1
Mezinárodní guidelines EASD/ADA diagnostiky a léčby diabetu staví glifloziny do pozice preferovaných léků u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (nebo jeho rizikem), a to na stejnou úroveň jako GLP-1RA. Výlučnou pozici přiřazují gliflozinům u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin. Z hlediska hypoglykemizující účinnosti je řadí mezi léky s vysokou účinností a potvrzují jejich střední účinnost na snižování hmotnosti.2
Evropská kardiologická společnost připravila v roce 2023 doporučení pro management kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků. V nich se věnuje i roli SGLT2 inhibitorů v terapii srdečního selhání u diabetiků. Inhibitory SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin nebo sotagliflozin) se doporučují u všech pacientů s HFrEF a diabetem 2. typu ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Empagliflozin nebo dapagliflozin se doporučují u pacientů s diabetem 2. typu a EF LK nad 40 % (HFmrEF a HFpEF), aby se snížilo riziko hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Inhibitor SGLT2 (kanagliflozin, empagliflozin nebo dapagliflozin) se doporučuje u pacientů s diabetem 2. typu a CKD s eGFR nad 20 ml/min/1,73 m2 ke snížení rizika kardiovaskulárního onemocnění a selhání ledvin. Spolu s GLP-1RA jsou glifloziny preferovanou terapií snižující koncentraci glukózy u pacientů s diabetem 2. typu a aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, nezávisle na kontrole glukózy a užívání metforminu.4,5
Doporučení terapie srdečního selhání
Evropská kardiologická společnost (ESC) připravila v roce 2021 mezinárodní doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního i chronického srdečního selhání. Již tato doporučení (z roku 2021) doporučovala SGLT2 inhibitory, konkrétně empagliflozin a dapagliflozin, pro léčbu srdečního selhání. V té době bylo doporučení určeno pro pacienty se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí).10
Výsledky nových studií vedly ESC k rozšíření doporučení terapie glifloziny také pro srdeční selhání s mírně sníženou a zachovalou ejekční frakcí. V aktualizaci svých guidelines z roku 2023 doporučují SGLT2 inhibitory (konkrétně dapagliflozin a empagliflozin, u kterých jsou k dispozici výsledky klinických studií) k terapii pacientů s HFpEF a HFmrEF ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Doporučení jsou kategorizována do třídy I doporučení, tedy nejvyšší síly doporučení.
Jen pro připomenutí, aktuální klasifikace srdečního selhání rozlišuje HFrEF (srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, tj. EF LK ≤ 40 % + známky a symptomy), HFmrEF (srdeční selhání s mírně redukovanou ejekční frakcí, tj. EF LK 41–49 % + známky a symptomy) a HFpEF (srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí, tj. symptomy a známky onemocnění při EF LF ≥50 % a objektivním průkazu strukturálních a/nebo funkčních srdečních abnormalit, konzistentních s přítomností diastolické dysfunkce LK/zvýšeného plnicího tlaku LK, zahrnující zvýšení natriuretických peptidů).11
Doporučení terapie chronického onemocnění ledvin (CKD)
Základní preventivní a terapeutická doporučení při chronickém onemocnění ledvin zahrnují úpravu životního stylu (dieta, nekouření, pohyb, redukce nadváhy), podávání inhibitorů RAAS (ACE inhibitory, ev. sartany) k dosažení cílového krevního tlaku (při nedosahování cílů využití dalších léků do kombinace), terapii statiny (ev. i ezetimibem) dle aterosklerotického kardiovaskulárního statusu, finerenon u diabetiků a podávání SGLT2 inhibitorů (s výjimkou diabetiků 1. typu) u diabetiků 2. typu i nediabetiků.
Nejnovější mezinárodní guidelines (KDIGO 2024) doporučují SGLT2 inhibitor u pacientů s diabetem 2. typu, chronickým onemocněním ledvin a eGFR ≥20 ml/min/1,73 m2. V terapii je možné pokračovat i v situaci, pokud eGFR klesne pod tuto hranici, pokud je léčba tolerována (až do zahájení dialýzy). V případě dlouhodobého hladovění, operace nebo kritického stavu je doporučeno terapii SGLT2 přerušit. I u nediabetiků je doporučeno se silou doporučení IA podávat SGLT2 inhibitory u CKD v případě eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m2 a současně ACR ≥ 200 mg/g (tj. ≥20 mg/mmol) a také při srdečním selhání (bez ohledu na úroveň albuminurie).13
| Kategorie | GFR (ml/min/1,73 m2) | GFR (ml/s/1,73 m2) | Popis |
| G1 | ≥90 | ≥1,5 | normální nebo zvýšená |
| G2 | 60–89 | 1–1,49 | mírně snížená |
| G3a | 45–59 | 0,75–0,99 | mírně až středně snížená |
| G3b | 30–44 | 0,5–0,74 | středně až těžce snížená |
| G4 | 15–29 | 0,25–0,49 | těžce snížená |
| G5 | <15 | <0,25 | selhání ledvin |
| Kategorie | AER (mg/24 h) | ACR (mg/mmol) | ACR (mg/g) | Popis |
| A1 | <30 | <3 | <30 | normální až lehce zvýšená |
| A2 | 30–300 | 3–30 | 30–300 | středně zvýšená |
| A3 | >300 | >30 | >300 | těžce zvýšená |
ACR poměr albumin/kreatinin, AER albumin excretion ratio (albuminurie)
Přestože je dapagliflozin registrován pod více obchodními názvy různých výrobců, k dispozici v ČR (a hrazen) je pouze originální přípravek pod názvem Forxiga, a to v síle 10 mg. Dapagliflozin je hrazen při předepisování lékaři oboru diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství, nefrologie a dětská nefrologie (indikace diabetes mellitus a chronické onemocnění ledvin, balení 30 × 10 mg a 90 × 10 mg) a lékaři oboru vnitřní lékařství, kardiologie, dětská kardiologie a angiologie (indikace srdeční selhání, balení 28 × 10 mg a 98 × 10 mg). Hrazen je v následujících případech:
U diabetiků 2. typu: ve dvojkombinaci s metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c <60 mmol/mol. Dále v kombinaci s metforminem a inzulínem nebo inzulínem samotnýmu pacientů, u nichž terapie těmito léčivy po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c <60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby, přípravek není dále hrazen.
U dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin: jako přídatná terapie u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) v rozmezí 0,42–1,25 ml/s/1,73m2 (25–75 ml/min/1,73m2) léčených stabilní dávkou ACE inhibitoru nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (ARB), pokud není terapie těmito přípravky kontraindikována, kteří mají diabetes mellitus 2. typu a/nebo poměr albumin/kreatinin v moči v rozmezí 22,6–565 mg/mmol (200–5000 mg/g).
U pacientů s chronickým srdečním selháním: jako přídatná terapie u pacientů s chronickým srdečním selháním s EF ≤40 % a eGFR >25 ml/min/1,73 m2, u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II až III. Optimální léčbou se rozumí léčba alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem AT1 receptoru nebo inhibitorem receptoru angiotenzinu a neprylisinu a zároveň beta blokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru. Optimální léčba je podána v cílové dávce dle doporučení nebo v maximální tolerované dávce. Dále u pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním třídy NYHA II až III s EF >40 % a eGFR >25 ml/min/1,73 m2 a hodnotou NTproBNP větší než 300 pg/ml nebo větší než 600 pg/ml v případě pacientů s fibrilací síní.6
K dispozici je také fixní kombinace dapagliflozinu a metforminu, a to v kombinaci 5 mg dapagliflozinu + 850 mg metforminu a 5 mg dapagliflozinu + 1 000 mg metforminu. Obchodní název této fixní kombinace je Xigduo.6
Fixní kombinace empagliflozinu a metforminu je hrazena při předepisování lékaři odbornosti diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství za těchto podmínek:
Samostatně u diabetiků 2. typu, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c <60 mmol/mol.
Dále v kombinaci s inzulínem u diabetiků 2. typu, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu a inzulínu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c <60 mmol/mol.
A také u diabetiků 2. typu jako náhrada terapie souběžně podávanými monokomponentními léčivými přípravky s obsahem metforminu a dapagliflozinu.
Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby kombinací dapagliflozin/metformin, není tato kombinace dále hrazena.6
Absolutní kontraindikací podání dapagliflozinu je hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce. Nemá se používat u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Nedoporučuje se podávat dapagliflozin v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství a při kojení.
Mezi časté nežádoucí účinky terapie inhibitory SGLT2 (která vede k exkreci glukózy do moči) patří infekce močových cest a mykotické infekce genitálu, u žen vulvovaginitida a u mužů balanitida a příbuzné infekce. Tyto nežádoucí účinky jsou ve většině případů mírné až středně závažné a lze je léčit topickými antimykotiky, ev. standardní léčbou bez přerušení léčby empagliflozinem. Komplikované infekce močových cest mohou vést k přerušení léčby.
Diabetická ketoacidóza u pacientů léčených SGLT2 inhibitory může mít klinický obraz atypicky pouze s mírně zvýšenou glykemií. Riziko ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací potíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo nespavost. Při podezření na ketoacidózu je nutné léčbu dapagliflozinem okamžitě ukončit. Léčba má být také přerušena u pacientů hospitalizovaných k provedení velkých chirurgických výkonů nebo pro vážné akutní onemocnění. Doporučeno je v takovém případě monitorovat ketony. Před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba zvážit faktory predisponující pacienta k rozvoji ketoacidózy.
Osmotická diuréza související s glykosurií vyvolanou působením gliflozinů může vést k mírnému snížení krevního tlaku. Opatrnost je třeba u pacientů, u nichž pokles krevního tlaku může představovat riziko, např. u hypertoniků s hypotenzí v anamnéze či u starších pacientů. Objemová deplece patří mezi méně časté nežádoucí účinky.
V případě terapie SGLT2 inhibitory byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy peronea (Fournierova gangréna), vzácné, ale závažné komplikace. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přerušit léčbu dapagliflozinem a zahájit terapii (antibiotika a chirurgická terapie).
V klinických studiích s jiným SGLT2 inhibitorem byl pozorován zvýšený výskyt nízkých amputací dolních končetin. Není známo, zda se jedná o skupinový účinek gliflozinů, proto je třeba pacienty s diabetem poučit o důležitosti pravidelné péče o nohy.
Mezi nežádoucími účinky byly zjištěny také závrať, vyrážka, bolest zad, dysurie, polyurie, žízeň, sucho v ústech, zácpa, zvýšený hematokrit a dyslipidemie. Během zahájení léčby může dojít k dočasnému snížení renální clearance kreatininu.
Dapagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik a tím i riziko dehydratace a hypotenze. Při kombinaci s inzulínem či sulfonylureou může být zvýšeno riziko hypoglykemie (může být zvážena nižší dávka inzulínu či SU). Dapagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia (snížení hladiny lithia v krvi).7
Doporučená dávka dapagliflozinu (ve všech indikacích) je 10 mg jednou denně. Pokud je dapagliflozin podáván spolu s inzulínem nebo deriváty sulfonlyurey (SU), může být vhodné pro snížení rizika hypoglykemie snížit dávku inzulínu nebo SU.7
Dávkování při poruše funkce ledvin a jater
Vzhledem k omezeným zkušenostem se nedoporučuje zahajovat léčbu dapagliflozinem u pacientů s eGFR <25 ml/min/1,73 m2. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu je hypoglykemická účinnost dapagliflozinu redukována při snížení GFR pod 45 ml/min a pravděpodobně zcela chybí u pacientů se závažným poškozením ledvin. Při poklesu GFR pod 45 ml/min je třeba u diabetiků zvážit další hypoglykemickou léčbu, pokud je nutná další kontrola glykemie.
Počáteční mírný pokles eGFR pozorovaný při léčbě glifloziny, který může v prvních týdnech dosáhnout přibližně 3–6 ml/min/1,73 m2, není progresivní a po čase se eGFR vrací k původním hodnotám. Dlouhodobě naopak podávání gliflozinů vede k protekci funkce ledvin.59–61
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se doporučuje zahajovací dávka 5 mg a při dobré toleranci je možné ji zvýšit na 10 mg denně.7
Indikace
Fixní kombinace dapagliflozinu a metforminu je indikována k terapii diabetes mellitus 2. typu, pokud samotný metformin nestačí k dostatečné kontrole glykemie. Lze je užívat v kombinaci s dalšími antidiabetiky. Fixní kombinací lze s výhodou také nahradit podávání metforminu a dapagliflozinu v samostatných tabletách.
Dávkování
K dispozici je fixní kombinace 5 mg dapagliflozinu a 850 mg metforminu nebo 1 000 mg metforminu. Podává se jedna tableta dvakrát denně.
Celková denní dávka má obsahovat 10 mg dapagliflozinu denně a stejnou (nebo nejbližší terapeuticky vhodnou) dávku metforminu, kterou již pacient užíval.
Pokud se tato fixní kombinace podává společně s inzulínem nebo inzulínovým sekretagogem (např. deriváty sulfonylurey), lze podat nižší dávku inzulínu nebo inzulínového sekretagoga ke snížení rizika hypoglykemie.
Podávání metforminu je kontraindikováno při GFR pod 30 ml/min. Při GFR 30–44 ml/min je maximální denní dávka metforminu 1 000 mg a zahajovací dávkou nejvýše polovina maximální dávky. Při GFR 45–59 ml/min je maximální denní dávka metforminu 2 000 mg a zahajovací dávkou nejvýše polovina maximální dávky. Při GFR 60–89 ml/min je maximální denní dávka metforminu 3 000 mg a je třeba zvážit snížení dávky v souvislosti s poklesem funkce ledvin.8
Kontraindikace a omezení spojená s metforminem ve fixní kombinaci
Užití fixní kombinace dapagliflozinu a metforminu je limitováno kontraindikacemi, omezeními a možnými nežádoucími účinky dapagliflozinu i metforminu. Informace o dapagliflozinu jsou podrobně probrány v předchozí částech, zde zmíníme především hlavní limity, které přináší složka metforminu ve fixní kombinaci. Podrobnější informace o metforminu (nežádoucí účinky, interakce) přináší samostatný článek.
Kontraindikace fixní kombinace dapagliflozinu a metforminu zahrnují hypersenzitivitu na složku přípravku, jakýkoliv typ metabolické acidózy (laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické prekóma, závažné renální selhání (GFR pod 30 ml/min), akutní stavy, které mohou ovlivnit funkce ledvin (např. dehydratace, závažná infekce, šok), akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit hypoxii tkání (srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok), poruchu funkce jater, akutní intoxikaci alkoholem, alkoholismus.8
Intravaskulární podávání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii, indukované kontrastní látkou, s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Proto se musí metformin (vč. metforminu ve fixní kombinaci) vysadit před zobrazovacím vyšetřením nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a podávání se nesmí zahájit dříve než 48 hodin po vyšetření a při stabilitě renálních funkcí. Metformin je třeba také vysadit před operací v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Znovuzahájení léčby je možné až po 48 hodinách, pokud je obnovena perorální výživa a za předpokladu, že jsou renální funkce po vyhodnocení stabilní.8
Studie III. fáze klinického zkoušení, které sledovaly bezpečnost a účinnost dapagliflozinu u diabetiků 2. typu, zahrnuly více než 7 000 pacientů s diabetem a otestovaly podání v kombinaci s řadou antidiabetik. Podání dapagliflozinu v monoterapii byla věnována 24týdenní dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie (NCT00528372).41
Ve studii byli zařazeni pacienti s nedostatečně kontrolovaným diabetem (vstupní HbA1c 7–10 %). Jednalo se o 485 dospělých, antidiabetiky dosud neléčených diabetiků 2. typu. Jejich průměrný věk byl mírně nad hranicí 50 let a trvání diabetu necelých 0,5 roku.
Pacienti byli randomizováni k podávání placeba nebo dapagliflozinu (v dávce 2,5 mg, resp. 5 mg, resp. 10 mg).
Primárním endpointem studie byla zvolena změna HbA1c za 24 týdnů studie. U pacientů, kterým bylo podáváno placebo, poklesl HbA1c o 0,23 %, v případě podávání dapagliflozinu 10 mg poklesl o 0,89 % (p < 0,0001).
Ve skupině pacientů léčené dapagliflozinem se častěji než u placeba vyskytly infekce močového ústrojí a genitálu. Nevyskytla se žádná závažná hypoglykemie.42
Dlouhodobé podávání dapagliflozinu v monoterapii zkoumala dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, kterou publikovali Bailey et al.43
Ve studii bylo zařazeno 274 účastníků s diabetem 2. typu ve věku 18–77 let, kteří nebyli dostatečně kontrolováni za pomoci diety a cvičení (dosud neléčení antidiabetiky). Vstupní HbA1c byl 53–86 mmol/mol. Tito pacienti dostali na 24 týdnů dapagliflozin (v dávce 2,5 mg nebo 5 mg nebo 10 mg), ev. placebo. Poté byla pacientům v placebové skupině přidána do léčby v zaslepeném režimu také malá dávka metforminu (500 mg/den). Studie trvala 102 týdnů a vyhodnocena byla změna HbA1c, glykemie nalačno, tělesná hmotnost a nežádoucí účinky za 102 týdnů studie.
Za 102 týdnů byl ve skupině užívající dapagliflozin 10 mg oproti placebu snížen HbA1c v průměru o 4,8 mmol/mol (p = 0,048) a glykemie nalačno byla snížena o 1,12 mmol/l (p = 0,001). Signifikantní rozdíl byl zaznamenán v tělesné hmotnosti, pacienti s léčbou 10 mg dapagliflozinu vůči skupině užívající placebo + metforminu měli hmotnost nižší o 2,6 kg (p = 0,016). Výskyt hypoglykemií nebyl častý. Častěji než u placeba se při léčbě dapagliflozinem vyskytovaly infekce močového a genitálního ústrojí.43
Bezpečnost a efektivitu přidání dapagliflozinu do terapie pacientů s diabetem 2. typu, kteří nejsou dostatečně kompenzováni terapií metforminem, si vzala za cíl multicentrická, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení (NCT00528879).44,45
Do studie bylo zařazeno 546 dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaných (HbA1c 7–10 %) navzdory podávání nejméně 1 500 mg metforminu denně. Ve studii byli randomizováni k přidání dapagliflozinu (v dávce 2,5 mg, resp. 5 mg, resp. 10 mg denně) nebo placeba ke stávající léčbě. Vyhodnoceno bylo, jak se změní HbA1cpacientů za 24 týdnů studie.
Ve 24. týdnu studie byl zjištěn pokles HbA1c u pacientů na placebu o 0,30 % (95% CI -0,44 až -0,16) a u pacientů na dapagliflozinu o 0,84 % (95% CI -0,98 až -0,70; p < 0,001). Výskyt hypoglykemie byl podobný ve všech terapeutických skupinách. U pacientů léčených dapagliflozinem se častěji vyskytly infekce genitálu.45
Později byla publikována také data z prodloužení této studie na 102 týdnů, která přinesla zajímavé informace o dlouhodobé efektivitě takovéto kombinace. Celkem 476 pacientů, původně zařazených do 24týdenní studie, pokračovalo v nastavené studijní terapii i dalších 78 týdnů (celkem 339 osob dokončilo celou prodlouženou studii).46
Vstupní HbA1c těchto 476 pacientů byl 8,06 %. Ve 102. týdnu studie narostl přepočtený průměrný HbA1c pacientů léčených placebem o 0,02 % (95% CI -0,20 až 0,23) a poklesl o 0,78 % (95% CI -0,97 až -0,60) u pacientů léčených dapagliflozinem v dávce 10 mg denně. Podíl pacientů, kteří ve 102. týdnu studie měli HbA1c nižší než 7 %, dosáhl 15,4 % u pacientů na placebu a 31,5 % pacientů na dapagliflozinu 10 mg. Glykemie nalačno byla snížena při léčbě dapagliflozinem 10 mg o 1,36 mmol/l a u placeba o 0,58 mmol/l. Tělesná hmotnost při léčbě dapagliflozinem v dávce 10 mg poklesla o 3,38 kg a u placeba o 0,67 kg. Rozdíly byly statisticky signifikantní.46
Celkový počet pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinky, i četnost závažných nežádoucích účinků byly obdobné mezi skupinami. Nevyskytla se žádná závažná hypoglykemie a četnost pacientů s výskytem hypoglykemie byla obdobná mezi skupinami. Častěji se ve skupinách léčených dapagliflozinem vyskytovaly infekce močových cest a genitálu. Tyto potíže byly většinou mírné nebo středně závažné a z většiny se vyskytovaly v prvních 24 týdnech studie.46
Obdobné výsledky kombinace dapagliflozinu s metforminem v dlouhodobém sledování, tedy zlepšení glykemické kontroly, redukci hmotnosti a tělesného tuku bez ovlivnění markerů kostního obratu a nezvýšení rizika hypoglykemie potvrzují i další klinické studie.47,48
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná noninferioritní klinická studie (NCT00660907)49 v trvání 52 týdnů srovnala efektivitu užívání dapagliflozinu a derivátu sulfonylurey glipizidu u diabetiků 2. typu nedostatečně kontrolovaných metforminem.
Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s diabetem 2. typu (s HbA1c 6,5–10 %) před studií léčení metforminem (ev. metforminem v dávce odpovídající polovině maximální dávky + 1 dalším perorálním antidiabetikem). Ve vstupní části studie byla ukončena léčba případnými dalšími antidiabetiky a stabilizována dávka metforminu alespoň na 1 500–2 000 mg denně. Poté byli pacienti randomizováni v zaslepeném režimu k přidání dapagliflozinu nebo glipizidu do terapie. Během 18 týdnů byla dávka antidiabetik titrována dle glykemie nalačno (titrace při překročení glykemie nalačno 6,1 mmol/l). Maximální dávkou glipizidu bylo 20 mg a dapagliflozinu 10 mg denně. Poté následovalo 34týdenní udržovací období, během kterého již nebyla dávka zvyšována (mohla být snižována v případě hypoglykemií). Pokud pacienti na maximálních dávkách studijních léků překročili stanovené maximální glykemie nalačno (11,1–15 mmol/l podle fáze studie), byli vyřazeni.50
Stanoveným primárním endpointem studie byla absolutní změna HbA1c v 52. týdnu studie s předpokladem noninferiority. Mezi sekundárními cíli byla změna tělesné hmotnosti, podíl pacientů s výskytem hypoglykemické příhody, ad.
Analyzovány mohly být výsledky od 801 pacientů (400 na dapagliflozinu a 401 na glipizidu). Na konci titračního období 353 (86,9 %) pacientů užívalo dapagliflozin v dávce 10 mg a 296 (72,5 %) pacientů užívalo maximální dávku glipizidu 20 mg denně. Průměrná užitá dávka dapagliflozinu tak byla 9,2 mg denně a glipizidu 16,4 mg denně.50
V 52. týdnu studie bylo dosaženo stejného poklesu HbA1c v obou terapeutických skupinách, konkrétně o 0,52 %.50
Při shodném poklesu glykovaného hemoglobinu však terapie dapagliflozinem vedla k poklesu tělesné hmotnosti, zatímco užívání glipizidu vedlo k nárůstu hmotnosti a současně k desetinásobně vyšší zátěži hypoglykemickými příhodami. Rozdíl v tělesné hmotnosti v 52. týdnu studie mezi oběma rameny činil 4,65 kg (p < 0,0001).50
Podíl pacientů, kteří přerušili do 52. týdne terapii pro nedostatečnou glykemickou kontrolu byl 0,2 % ve skupině s dapagliflozinem a 3,6 % ve skupině s glipizidem. Navíc byl ve skupině užívající dapagliflozin zjištěn pokles systolického i diastolického krevního tlaku a nárůst hodnoty HDL cholesterolu.50
Ve srovnání s derivátem sulfonylurey glipizidem byla terapie dapagliflozinem (přidaná k metforminu) u diabetiků 2. typu při stejné účinnosti na snížení HbA1c doprovázena žádoucím poklesem tělesné hmotnosti (na rozdíl od derivátu SU, který vedl ke zvýšení hmotnosti) a zatížena významně nižším rizikem hypoglykemie.
Ve 24týdenní, randomizované a dvojitě zaslepené studii (NCT00680745)51 byli sledováni diabetici 2. typu, u kterých monoterapie sulfonylureou (glimepiridem) nedostačovala ke kontrole diabetu (vstupní HbA1c 7–10 %).
Pacientům byl v rámci studie do stávající terapie sulfonylureou (glimepirid 4 mg denně) přidán dapagliflozin (v dávkách 2,5 mg, resp. 5 mg, resp. 10 mg denně) nebo placebo. Po 24 týdnech podávání byla vyhodnocena změna HbA1c a tělesné hmotnosti.
Po 24 týdnech studie poklesl HbA1c ve skupině léčené glimepiridem + placebem o 0,13 % a ve skupině s glimepiridem + dapagliflozinem 10 mg denně o 0,82 % (p < 0,0001). Přidání dapagliflozinu 10 mg do terapie vedlo k poklesu tělesné hmotnosti o 2,26 kg za 24 týdnů (na placebu pouze o 0,72 kg) a snížení glykemie nalačno v průměru o 1,58 mmol/l (vs. o 0,11 mmol/l u placeba).52
Ve skupině s přidáním dapagliflozinu byl mírně vyšší výskyt hypoglykemických příhod a infekcí genitálního a močového ústrojí.
Přidání dapagliflozinu k terapii glimepiridem u nedostatečně kontrolovaných diabetiků léčených monoterapií sulfonylureou vedlo k signifikantnímu snížení glykovaného hemoglobinu a snížení tělesné hmotnosti. Léčba byla dobře tolerována, zaznamenány byly častější genitální a močové infekce při léčbě dapagliflozinem a také mírné zvýšení výskytu hypoglykemických příhod při společné léčbě dapagliflozinem a derivátem sulfonylurey.
24týdenní randomizovaná klinická studie (NCT01392677) si vzala za cíl sledovat účinnost a bezpečnost přidání dapagliflozinu do terapie diabetiků 2. typu, u kterých ke kompenzaci diabetu nepostačuje léčba metforminem + sulfonylureou.53
Ve studii bylo zařazeno 219 dospělých pacientů ve věku průměrně 61 let (s trváním diabetu v průměru 9 let), většina již s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění. Vstupní HbA1c (vstupní kritérium 7–10,5 %) byl mírně nad 8 % navzdory terapii ≥1 500 mg metforminu a maximální tolerované dávce sulfonylurey. Tito pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání 10 mg dapagliflozinu denně nebo placeba do terapie. Po 24 týdnech studie byla vyhodnocena změna HbA1c, tělesné hmotnosti, glykemie nalačno a podíl pacientů, kteří dosáhnou hodnoty HbA1c pod 7 % (53 mmol/mol).
Přidání dapagliflozinu do terapie vedlo po 24 týdnech studie k poklesu HbA1c o 0,86 % (9,4 mmol/mol), zatímco v případě placeba poklesl pouze o 0,17 % (1,9 mmol/mol) (rozdíl 0,69 %, tj. 7,5 mmol/mol ve prospěch přidání dapagliflozinu, p < 0,0001). Hodnoty HbA1c pod 7 % (tj. 53 mmol/mol) dosáhlo po 24 týdnech studie 31,8 % pacientů léčených dapagliflozinem (na placebu 11,1 %, p < 0,0001).54
Přidání dapagliflozinu vedlo k redukci glykemie nalačno o 1,90 mmol/l (rozdíl vůči placebu o 1,86 mmol/l, p < 0,0001) a k poklesu tělesné hmotnosti pacientů o 2,7 kg (rozdíl vůči placebu o 2,1 kg, p < 0,0001). Signifikantně byla také snížena hodnota systolického krevního tlaku (-4,0 vs. -0,3 mmHg).54
Posílení terapie o další antidiabetikum bylo nutné u 9,3 % pacientů, kteří nedostávali dapagliflozin, tato potřeba nebyla u žádného pacienta léčeného dapagliflozinem. K posílení terapie bylo přistupováno při překročení hodnoty glykemie nalačno 11,1–13,32 mmol/l.
Pacienti, kterým byl do léčby přidán dapagliflozin, vykázali mírný nárůst celkového, LDL i HDL cholesterolu, poměr LDL/HDL se nezměnil. Častěji se při přidání dapagliflozinu vyskytla hypoglykemie a genitální infekce.54
Přidání dapagflilozinu k nepostačující terapii metforminem a sulfonylureou vede ke zlepšení kontroly glykemie, provázenému žádoucím poklesem tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku. Při kombinaci s deriváty sulfonylurey může být potřebné zvážit snížení dávky sulfonylurey pro snížení rizika hypoglykemie.
Efektivitu a bezpečnost terapie dapagliflozinem u diabetiků 2. typu, u kterých nedostačuje stávající léčba inhibitorem DPP-4 sitagliptinem ± metforminem, sledovala 24týdenní, multicentrická, randomizovaná a placebem kontrolovaná klinická studie (NCT00984867).55
Do studie byli zařazeni diabetici 2. typu (451 pacientů) s trváním diabetu v průměru 5,7 roku a s průměrným věkem přibližně 55 let. Pacientům byl při nedostatečné kompenzaci (vstupní HbA1c 7,9–8 %) přidán do terapie dapagliflozin v dávce 10 mg denně nebo placebo.56
HbA1c pacientů, kterým byl do léčby přidán dapagliflozin, poklesl za 24 týdnů studie o 0,5 % (4,9 mmol/mol), zatímco u pacientů na placebu se nezměnil. Přidání dapagliflozinu vedlo k poklesu tělesné hmotnosti o 2,1 kg (placebo o 0,3 kg) a také k poklesu glykemie nalačno.56
Prodloužení terapie na 48 týdnů ukázalo přetrvávání efektu dapagliflozinu na HbA1c i tělesnou hmotnost.56
Zatímco infekce močového ústrojí se vyskytovaly srovnatelně v obou skupinách (6,7 % vs. 6,2 %), infekce genitálního ústrojí byly častější ve skupině léčené dapagliflozinem 9,8 % vs. 0,4 %).56
Přidání dapagliflozinu k nedostačující terapii sitagliptinem ± metforminem přineslo zlepšení kompenzace, méně časté selhání léčby a vedlo ke snížení tělesné hmotnosti při dobré toleranci léčby.
Cílem studie (NCT00683878) bylo studovat efekt přidání dapagliflozinu k pioglitazonu do antidiabetické terapie diabetiků 2. typu.57
Pacienti dosud neléčení antidiabetiky, ev. pacienti na léčbě metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindinonem (a nedostatečně kompenzovaní) byli v úvodní desetitýdenní optimalizační fázi studie převedeni na terapii pioglitazonem v monoterapii v dávce minimálně 30 mg/den (se snahou titrovat jej až na 45 mg/den). Pokud jejich HbA1c na konci této fáze studie byl 7–10,5 %, mohli být randomizováni k podávání dapagliflozinu v dávce 5 mg nebo 10 mg denně nebo placeba. Studie trvala 48 týdnů, účinnost terapie byla vyhodnocena po 24 týdnech, bezpečnostní a další ukazatele po 48 týdnech podávání.57
Zařazeni byli pacienti průměrného věku necelých 54 let a trvání diabetu přibližně 5 let.
Primárním endpointem studie byla změna HbA1c po 24 týdnech, který u placeba (samotný pioglitazon) poklesl o 0,42 % a při přidání dapaglifloznu v dávce 10 mg o 0,97 %. Pacienti, kteří užívali samotný pioglitazon, měli větší přírůstek hmotnosti ve 48. týdnu studie (3 kg) než pacienti na pioglitazonu + dapagliflozinu (0,69 kg).57
Hypoglykemie byla vzácná, častěji se při užívání dapagliflozinu s pioglitazonem 10 mg vyskytla genitální infekce (8,6 vs. 2,9 %). Při užívání kombinace dapagliflozinu s pioglitazonem byl méně častý výskyt edému než v případě samotného pioglitazonu (2,1 % vs. 6,5 %).57
Přidání dapagliflozinu k terapii pioglitazonem u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu vedlo ke zlepšení HbA1c, snižovalo přírůstek hmotnosti vycházející z terapie pioglitazonem a nezvýšilo riziko hypoglykemie.
Podání dapagliflozinu spolu s inzulínem u diabetiků 2. typu bylo zkoumáno v multicentrické placebem kontrolované studii (NCT00673231). Studie trvala 24 týdnů s následným 24týdenním prodloužením.62,63
Zařazeni do ní byli dospělí diabetici 2. typu nedostatečně kontrolovaní na terapii inzulínem v dávce alespoň 30 IU denně spolu s případně až dvěma dalšími perorálními antidiabetiky. Ve studii bylo randomizováno celkem 808 pacientů s průměrnou délkou inzulinoterapie 6 let a trváním diabetu 13,6 let. Průměrná dávka inzulínu byla 77,1 IU. 17 % pacientů užívalo pouze bazální inzulín, 83 % inzulín v režimu bazál-bolus. 50 % pacientů užívalo také další PAD (nejčastěji metformin). Vstupní HbA1c byl 8,53 % a glykemie nalačno 9,9 mmol/l.63
Pacientům byl ke stávající terapii přidán dapagliflozin (v dávce 2,5 mg, resp. 5 mg, resp. 10 mg) nebo placebo.
Přidání 10 mg dapagliflozinu vedlo po 24 týdnech studie k poklesu HbA1c o 0,96 % (na placebu pouze o 0,39 % (rozdíl -0,57 %; 95% CI -0,72 až -0,42). Dávka inzulínu díky přidání dapagliflozinu (10 mg) poklesla o 1,95 IU denně, v placebové skupině naopak vzrostla o 5,65 IU za den (rozdíl 6,82 IU). Tělesná hmotnost u pacientů na placebu vzrostla o 0,43 kg a v případě pacientů léčených dapagliflozinem 10 mg klesla o 1,61 kg (rozdíl 2,04 kg). Tyto efekty, doložené ve 24. týdnu studie, přetrvaly i v 48. týdnu studie.63
Oproti placebu byl ve skupině s dapagliflozinem zvýšen výskyt hypoglykemie (56,6 % vs. 51,8 %), genitálních infekcí (9,0 % vs. 2,5 %) a infekcí močového ústrojí (9,7 % vs. 5,1 %).63
Přidání dapagliflozinu k terapii inzulínem je efektivní cesta, jak zlepšit kontrolu glykemie a stabilizovat dávky inzulínu při současné možnosti redukovat tělesnou hmotnost.
Dapagliflozin u pacientů s diabetes mellitus 1. typu
Efektivita dapagliflozinu v terapii diabetu 2. typu vedla i k úvahám o využití terapie dapagliflozinem u diabetiků 1. typu. V minulosti (EMA, rok 2020) byl i u nás dapagliflozin v dávce 5 mg/den indikován u pacientů s diabetes mellitus 1. typu jako přídatná léčba k inzulínu u dospělých pacientů. Tato indikace již byla opuštěna a dnes u nás v této indikaci již dapagliflozin není schválen ani doporučen u diabetiků 1. typu. Užití dapagliflozinu u diabetiků 1. typu byla věnovány studie DEPICT-1 a DEPICT-2.
Studie DEPICT-1 a DEPICT-2 byly randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze III klinického zkoumání. První fáze studií trvaly 24 týdnů, na ně navázala 28týdenní extenze, takže celková délka studie činila 52 (s follow-up 56) týdnů. V každé ze studií bylo zařazeno 823 pacientů.
Ve studii DEPICT-1 byli sledováni pacienti s diabetes mellitus 1. typu léčení minimálně po dobu jednoho roku inzulínem s celkovou dávkou alespoň 0,3 IU/kg/den (a to po dobu alespoň tří měsíců před screeningem). Předpokladem pro zařazení byl C-peptid pod 0,7 ng/ml, BMI nad 18,5 kg/m2 a HbA1c v rozmezí 58–91 mmol/mol (7,5–10,5 %). Vyřazeni byli pacienti s anamnézou chronické pankreatitidy (nebo chirurgického výkonu na pankreatu), diabetickou ketoacidózou vyžadující intervenci.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podávání 5 mg dapagliflozinu, 10 mg dapagliflozinu a placeba, přidaných ke stávající léčbě inzulínem. Studie zahrnula osmitýdenní periodu k optimalizaci managementu diabetu, 24týdenní dvojitě zaslepenou fázi, 28týdenní zaslepenou extenzi a čtyřtýdenní následnou (follow-up) fázi.
Posuzované cíle v účinnosti zahrnuly především změnu HbA1c ve 24. týdnu studie a změnu dávky inzulínu a tělesné hmotnosti (do 52. týdne). Dále byl hodnocen podíl pacientů, kteří dosáhli snížení HbA1c alespoň o 5,5 mmol/mol (0,5 %) bez závažné hypoglykemické příhody, podíl pacientů s HbA1c pod 53 mmol/mol (7 %) v 52. týdnu studie, změnu FPG a změny krevního tlaku.
Zlepšení HbA1c, dokumentované ve 24. týdnu studie, bylo potvrzeno i v 28týdenní následné extenzi. Průměrné snížení HbA1c v 52. týdnu studie činilo pro dapagliflozin 5 mg 3 mmol/mol (SE 0,7), pro dapagliflozin 10 mg 3,4 mmol/mol (0,7) a pro placebo 0,7 mmol/mol (0,7). Rozdíl proti placebu tak činil pro 5 mg dapagliflozinu -3,6 mmol/mol (95% CI -5,4 až -1,9), pro 10 mg dapagliflozinu -3,9 mmol/mol (95% CI -5,8 až -2,2). Průměrná hodnota HbA1c v 52. týdnu studie činila 66 mmol/mol (5 mg i 10 mg dapagliflozin) a 69 mmol/mol (placebo). Čtyři týdny po vysazení dapagliflozinu se hodnota HbA1c vrátila do výchozího stavu.
Celková denní dávka inzulínu se snížila ve skupinách léčených dapagliflozinem již v 2. týdnu studie a zůstala nižší po celých 52 týdnů sledování.
Upravená průměrná procentuální změna tělesné hmotnosti za 52 týdnů studie činila -2,8 % (SE 0,33) pro dapagliflozin 5 mg, -4,39 % (0,31) pro dapagliflozin 10 mg a +0,15 % (0,32) pro placebo. Rozdíl vůči placebu tak činil pro dapagliflozin 5 mg -2,95 % (95% CI -3,87 až -2,06) a -4,54 % (95% CI -5,4 až -3,66) pro dapagliflozin 10 mg.
Snížení HbA1c o 5,5 mmol/mol a více bylo dosaženo u 43 %, resp. 45,7 %, resp. 25,3 % pacientů (dapagliflozin 5 mg, 10 mg, placebo). V případě redukce HbA1c o alespoň 5,5 mmol/mol bez výskytu závažné hypoglykemie se jednalo o 40,2 %, resp. 42,1 %, resp. 23,7 % pacientů.
Bezpečnost podávání byla analyzována za 56 týdnů. Nežádoucí účinky se vyskytly u 55,6 %, resp. 53,7 %, resp. 48,1 % (dapagliflozin 5 mg, 10 mg, placebo) a byly tak častější ve skupinách léčených dapagliflozinem. Nejčastěji se jednalo o infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce močových cest a bolesti hlavy. Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 13,4 %, resp. 13,5 %, resp. 11,5 % pacientů. Nežádoucí účinky spojené s léčivem byly zaznamenány u 2,9 %, resp. 4,4 %, resp. 0,8 % pacientů. Infekce genitálu byly častější u žen než u mužů a byly častěji zaznamenány ve větvích léčených dapagliflozinem (pro dapagliflozin 5 mg: 21,5 % u žen, 7,6 % u mužů, pro placebo: 6,3 % u žen, 0 % u mužů).
Četnost hypoglykemií i závažných hypoglykemií se mezi skupinami nelišila a dapagliflozin tak nevedl ke zvýšení rizika hypoglykemie.3
Potenciální příhody diabetické ketoacidózy (DKA) byly hodnoceny nezávislou komisí pracující se zaslepenými výsledky. Během první fáze studie (24 týdnů) se podíl příhod DKA nelišil mezi skupinami, v extenzi studie byl prokázán četnější výskyt DKA u pacientů léčených dapagliflozinem. Jednalo se o 4 % (dapagliflozin 5 mg), 3,4 % (10 mg) a 1,9 % (placebo). 37 % bylo hodnoceno jako mírné, 37 % střední a 25,9 % závažné. Většina příhod byla léčena standardní terapií, intravenózně podanými tekutinami a inzulínem. Nejčastější příčinou bylo vynechání dávky inzulínu nebo porucha inzulínové pumpy. Všechny pozorované případy byly úspěšně zvládnuty a nezpůsobily další komplikace.
Zvýšený výskyt diabetické ketoacidózy může souviset se zpožděním rozpoznávání příznaků dekompenzace. Pacienti léčení SGLT2 inhibitory mají při snižování dávek inzulínu pozvolnější pokles glykemie a dosažení vyrovnané hladiny. Euglykemická diabetická ketoacidóza je u těchto pacientů častější. Výsledky studie DEPICT-2 byly zcela konzistentní s se studií DEPICT-1.66–72
Tehdejší doporučení k omezení výskytu diabetické ketoacidózy u diabetiků 1. typu léčených dapagliflozinem zahrnovalo vhodný výběr pacientů a jejich podrobnou edukaci, kontrolu hladiny ketonů v krvi a moči a přísnější sledování příznaků, jako je nevolnost, zvracení a dehydratace. Dnes již dapagliflozin u diabetiků 1. typu není indikován právě pro zvýšené riziko výskytu diabetické ketoacidózy.
Podrobnější informace v Aktualitě z klinických studií publikované v časopise Kazuistiky v diabetologii online z 3. 5. 2021.
Vliv dapagliflozinu na NAFLD a objem jaterního tuku
Velmi zajímavé výsledky zkoumání efektu dapagliflozinu na steatózu jater, resp. nealkoholickou steatohepatitidu přinesla studie EFFECT-II.
EFFECT-II byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie realizovaná v pěti výzkumných centrech univerzitních nemocnic ve Švédsku. Za cíl si vzala sledovat vliv dapagliflozinu a omega-3 mastných kyselin na obsah jaterního tuku u diabetiků 2. typu s NAFLD.73
Jaterní steatóza je většinou benigním a reverzibilním postižením jater. Za určitých okolností však může prostá steatóza přecházet rozvojem zánětu v obraz jaterní steatohepatitidy a jaterní fibrózy, případně až v jaterní cirhózu.
Ve studii je používán ještě starší anglosaský výraz nealkoholická steatóza (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) a nealkoholická steatohepatitida (non-alcoholic steatohepatitis). Aktuálně jsou v odborné literatuře užívány termíny MASLD, tedy jaterní steatóza asociovaná s metabolickou dysfunkcí (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) a MASH (Metabolic-Associated SteatoHepatitis). MASLD zahrnuje pacienty, kteří mají steatózu jater a prakticky nepijí alkohol.
Prevalence MASLD je vysoká, odhaduje se, že v EU má až 70 % diabetiků MASLD a prevalence MASH mezi diabetiky je 20–37 %.74
Studie EFFECT-II studovala 84 diabetiků 2. typu průměrného věku 65,5 ± 5,9 let léčených stabilní dávkou metforminu nebo sulfonylurey (nebo kombinací) v posledních třech měsících. Obsah tuku v játrech těchto pacientů zjišťovaný pomocí MRI (PDFF, proton density fat fraction) na počátku studie činil 18 ± 9,3 % a BMI průměrně 31,2 ± 3,5 kg/m2.73
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k léčbě dapagliflozinem (10 mg denně), omega-3 mastnými kyselinami (Epanova, 4 g/denně), kombinací obou nebo placebem.
Primárním cílem studie byla změna v obsahu tuku v játrech (PDFF) po 12 týdnech terapie, dále pak celkový objem jater, hodnoty metabolismu glukózy a lipidů a známky poškození hepatocytů.73
U všech třech skupin pacientů aktivně léčených byla zaznamenána signifikantní redukce jaterní PDFF oproti výchozí hodnotě (O-3 MK -15 %, dapagliflozin -13 %, O-3 MK + dapagliflozin -21 %), pouze kombinovaná léčba dapagliflozin + omega-3 mastné kyseliny (O-3 MK) prokázala signifikantní pokles jaterní PDFF (p = 0,046) a celkového objemu jater (-24 %, p = 0,037) oproti placebu.73
Monoterapie dapagliflozinem (ale již ne kombinace s O-3 MK) prokázala redukci markerů poškození hepatocytů (alanin aminotransferázy, aspartát aminotransferázy, gamaglutamyl transferázy, cytokeratinu ad.).
Pro dapagliflozin samotný i kombinaci s O-3 MK bylo prokázáno zlepšení glykemie, snížení tělesné hmotnosti a objemu viscerálního tuku.
Studie tak prokázala, že dapagliflozin s omega-3 mastnými kyselinami je schopen snižovat u diabetiků 2. typu s nadváhou či obezitou a ztučněním jater obsah jaterního tuku. Monoterapie dapagliflozinem redukuje známky poškození hepatocytů – studie naznačuje možnost ovlivnění NAFLD.
Studie kardiovaskulární bezpečnosti
DECLARE-TIMI 58 byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná kardiovaskulární studie fáze IIIb.
Cílem studie bylo sledovat kardiovaskulární bezpečnost dapagliflozinu u diabetiků 2. typu v kardiovaskulárním riziku. Primárním bezpečnostním cílem byl stanoven kompozit (složený cíl MACE) sestávající z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody. Primárními cíli účinnosti byly MACE a také samostatný kompozit složený z hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Mezi sekundární cíle patřil kardiorenální složený cíl (pokles eGFR o více než 40 % k hodnotě pod 60 ml/min/1,73 m2, konečné stadium renálního onemocnění ESRD a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin) a dále úmrtí z jakékoliv příčiny. Specifický renální cíl byl sestaven jako pokles eGFR o více než 40 % k hodnotě pod 60 ml/min/1,73 m2, konečné stadium renálního onemocnění ESRD a úmrtí pouze z renálních, nikoliv kardiovaskulárních příčin.
Ve studii bylo zahrnuto 17 160 pacientů. Jednalo se o diabetiky 2. typu s průměrným HbA1c 47,5–113,1 mmol/mol, ve věku nad 55 let (muži), resp. nad 60 let (ženy).
Z 17 160 účastníků studie mělo 47,6 % při vstupu do studie eGFR alespoň 90 ml/min/1,73 m2, 45 % eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2 a 7,4 % eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2. 6 974 účastníků (40,6 %) mělo při vstupu do studie aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění a 10 186 pacientů bylo v kardiovaskulárním riziku reprezentovaném více než jedním rizikovým faktorem.4
Medián sledování činil 4,2 roku. Pacientům byl v aktivně léčeném rameni přidán ke stávající antidiabetické léčbě dapagliflozin v dávce 10 mg denně, v druhém rameni pak placebo.21–24
Kardiovaskulární výsledky
Z hlediska primárního bezpečnostního cíle dosáhl dapagliflozin noninferiority vůči placebu a s vysokou statistickou validitou (HR 0,93; 95% CI 0,84–1,03; p < 0,001 pro noninferioritu, p = 0,17 pro superioritu) prokázal, že nezvyšuje kardiovaskulární riziko vůči placebu.24
Při hodnocení účinnosti bylo zjištěno, že terapie dapagliflozinem vedla k relativně 17% snížení rizika dosažení kompozitního cíle složeného z hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (HR 0,83; 95% CI 0,73–0,95; p = 0,005), kde především hospitalizace pro srdeční selhání byla tahounem výsledků tohoto kompozitního cíle. Pozitivní trend byl zaznamenán i v ostatních parametrech kardiovaskulární účinnosti, nicméně nedosáhl statistické významnosti.24
Renovaskulární výsledky v dodatečných analýzách studie DECLARE-TIMI 58
Kardiorenální endpoint byl dosažen v případě 4,3 % pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem a u 5,6 % pacientů na placebu. Tento sekundární renální složený cíl, sestavený z potvrzeného setrvalého poklesu eGFR o >40 % k eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2, konečného stadia renálního onemocnění (ESRD) a úmrtí z renálních či kardiovaskulárních příčin, vykázal pokles relativního rizika o 24 % a byl statisticky signifikantní (HR 0,76; 95% CI 0,67–0,87; p < 0,001).
Renální specifický složený cíl (kompozit ochuzený o úmrtí z kardiovaskulárních příčin) reprezentující výsledek specifický pro renoprotektivitu byl snížen o 47 % (HR 0,53; 95% CI 0,43–0,66; p < 0,0001). Bylo zaznamenáno snížení rizika jednotlivých komponent složeného renálního cíle – rizika setrvalého poklesu eGFR o >40 % eGFR k eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 o 46 % a kombinovaného rizika konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních příčin o 59 %. Dapagliflozin vykázal příznivý vliv na albuminurii. Tyto účinky byly konzistentní napříč různými podskupinami pacientů.25
Diabetická ketoacidóza nebyla častá, ale vyskytla se častěji u dapagliflozinu (0,3 % vs. 0,1 %, p = 0,02), častěji se vyskytly při léčbě dapagliflozinem také genitální infekce, které vedly k přerušení léčby nebo které byly považovány za závažné nežádoucí účinky (0,9 % vs. 0,1 %; p < 0,001).24
Dapagliflozin prokázal kardiovaskulární bezpečnost a současně kardiovaskulární benefit především ve snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání.
Dapagliflozin vykázal přínos pro časnou prevenci chronické choroby ledvin (CKD) (velký podíl pacientů ve studii měl normální funkci ledvin) i pro zpomalení progrese CKD. Účinek byl prokázán jak u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních komplikací, tak i u pacientů zatím pouze ve vysokém riziku.
Dapagliflozin a chronické onemocnění ledvin u pacientů s diabetem i bez něj
Studie DAPA-CKD byla mezinárodní a multicentrická (368 míst ve 21 zemích), randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III klinického zkoušení, jejímž cílem bylo vyhodnotit efekt dapagliflozinu na prevenci rozvoje chronického onemocnění ledvin a kardiovaskulární/renální mortality u pacientů s již přítomným chronickým onemocněním ledvin stadia 2–4 a zvýšenou albuminurií (a to u diabetiků i nediabetiků).26,27 Studie DAPA-CKD byla předčasně ukončena z důvodu vysoké účinnosti.28,29
Do studie bylo zařazeno celkem 4 304 pacientů s eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2 (průměrná hodnota eGFR činila 43,1 ± 12,4 ml/min/1,73 m2) a poměrem albumin/kreatinin (ACR, albumin/kreatinin ratio) 200–5 000 mg/g (medián hodnoty ACR činil 949 mg/g). Jednalo se o nemocné průměrného věku 61,8 ± 12,1 let, 33,1 % žen, 67,5 % účastníků studie mělo diabetes mellitus 2. typu.29
Všichni účastníci měli ještě před vstupem do studie ordinovánu stabilní dávku ACE inhibitoru nebo sartanu (pokud je tolerovali). K této standardní terapii byl přidán dapagliflozin v dávce 10 mg denně nebo placebo (randomizace 1 : 1). Randomizace byla stratifikována dle diagnózy diabetu 2. typu (ano/ne) a poměru albumin/kreatinin (nad a pod 1 000). Vylučovacími kritérii byl diabetes mellitus 1. typu, polycystické onemocnění ledvin, lupus nephritis, s ANCA asociovaná vaskulitida nebo užívání imunoterapie pro onemocnění ledvin v předchozích šesti měsících.29
Primárním sledovaným cílem byl kombinovaný endpoint složený z poklesu eGFR o nejméně 50 %, rozvoj ESKD (end-stage kidney disease, tedy poškození ledvin vyžadující dialýzu nebo transplantaci, eGFR pod 15 ml/min/1,73 m2) a úmrtí z kardiovaskulárních nebo renálních příčin. Sekundární cíle zahrnovaly čas do prvního výskytu renálního kompozitu (trvalý pokles eGFR o minimálně 50 %, ESKD, ev. úmrtí z renálních příčin), dále kardiovaskulární kompozit (úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání) a úmrtí z jakékoliv příčiny.29
Během 2,4 roku bylo zaznamenáno dosažení primárního endpointu u 197 z 2 152 pacientů randomizovaných k podávání dapagliflozinu (tedy u 9,2 %) a u 312 z 2 152 pacientů užívajících placebo (tedy u 14,5 %). HR činilo 0,61 (95% CI 0,51–0,72; p < 0,001). Bylo tak dosaženo relativního snížení rizika o 39 % (absolutní snížení rizika o 5,3 %). Viz obr. 9. Number needed to treat (NNT) k prevenci této kompozitní příhody činilo 19 (95% CI 15–27).29
O 44 % bylo sníženo riziko dosažení renálního kompozitního cíle sestávajícího z poklesu eGFR o 50 % a více, ESKD a úmrtí z renálních příčin (HR 0,56; 95% CI 0,45–0,68; p < 0,001) a o 29 % pak pro kompozit úmrtí z KV příčin a hospitalizaci pro srdeční selhání (HR 0,71; 95% CI 0,55–0,92; p = 0,009). Smrt nastala u 101 účastníků (4,7 %) ve skupině s dapagliflozinem a 146 účastníků (6,8 %) ve skupině s placebem, bylo tak dosaženo relativního snížení rizika úmrtí z jakýchkoliv příčin o 31 % (HR 0,69; 95% CI 0,53–0,88; p = 0,004). Viz obr. 10.29
Účinky dapagliflozinu byly konzistentní napříč předem definovanými podskupinami pacientů (viz obr. 11). Výsledky studie (primární i sekundární cíle) byly konzistentní, ať se jednalo o diabetiky 2. typu (86 % z nich mělo diabetickou nefropatii, 14 % chronické postižení ledvin z jiné příčiny), nebo nemocné bez diabetu.30 Blíže viz obr. 12. Byl potvrzen známý bezpečnostní profil dapagliflozinu.29
Dapagliflozin ve studii DAPA-CKD prokázal významné renoprotektivní účinky i snížení rizika úmrtí z jakýchkoliv příčin u pacientů s již přítomným chronickým onemocněním ledvin, a to u pacientů s diabetem i bez diabetu.
Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory a dapagliflozin
Autoři studie DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure Trial) chtěli otestovat, zda je možné dapagliflozin, jeden z SGLT2 inhibitorů, použít v dávce 10 mg denně k terapii již vzniklého srdečního selhání. Vzhledem k tomu, že vliv na srdeční selhání není závislý na ovlivnění glykemie, chtěli otestovat i předpoklad, zda bude terapeuticky účinný i u nediabetiků.
DAPA-HF byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná a dvojitě zaslepená studie, sledující podání 10 mg dapaglifozinu denně nebo placeba ke standardní péči o pacienty s chronickým srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí levé komory srdeční.
Studie zahrnula diabetiky 2. typu i nediabetiky se srdečním selháním (NYHA II–IV) a sníženou ejekční frakcí (EF) levé komory srdeční (HFrEF). Inkluzní kritéria zahrnula symptomatické srdeční selhání (SS), EF ≤40 %, NTproBNP ≥600 pg/ml (v případě hospitalizace pro SS v posledních 12 měsících 400 pg/ml a v případě fibrilace síní/flutteru ≥900 pg/ml). Pacienti nesměli mít eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 (nebo rychle progredující pokles renálních funkcí), symptomatickou hypotenzi nebo systolický TK pod 95 mmHg a nesměli být diabetiky 1. typu.32,33
Primárním sledovaným cílem studie bylo, zda je dapagliflozin (vůči placebu) přidaný k standardní terapii srdečního selhání účinný na redukci výskytu zhoršení srdečního selhání (neplánovaná hospitalizace pro SS nebo nezbytnost intravenózní terapie, čas do první příhody) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárním sledovaným cílem byly složky primárního cíle samostatně, dále celkový počet hospitalizací pro SS (součet všech epizod), skóre symptomů srdečního selhání (KCCQ), zhoršení renálních funkcí (pokles eGFR o více než 50 %, renální selhání, potřeba dialýzy či transplantace, úmrtí z renálních příčin), celková mortalita, nově vzniklý diabetes, změny HbA1c, změny krevního tlaku, čas do první příhody infarktu myokardu či CMP a řada dalších.32,33
Standardní léčba srdečního selhání poskytnutá ve studii zahrnovala diuretika, ACE inhibitory, sartany, sacubitril/valsartan, beta blokátory, a pokud to bylo nezbytné, i agonisty mineralokortikoidových receptorů. Tato léčba musela být v souladu s guidelines, individuálně přizpůsobená a stabilizovaná minimálně čtyři týdny (s výjimkou diuretik, kde bylo povoleno flexibilní dávkování). Léčba antidiabetiky u diabetiků pokračovala dle nastavené terapie, dávka inzulínu nebo sulfonylurey mohla být snížena, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie.
Ve studii bylo zahrnuto 4 744 pacientů z 20 zemí (vč. 210 z ČR). Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k léčbě 10 mg dapagliflozinu denně nebo placebem (přidáno ke stávající léčbě srdečního selhání). Studovaná populace pacientů měla průměrný věk 66, resp. 67 let (dapagliflozin, resp. placebo skupina), 76/77 % byli muži, 68/67 % NYHA II, 31/32 % NYHA III a 1 % NYHA IV, průměrná EF LK 31 %, průměrné eGFR 66 ml/min/1,73 m2. V obou skupinách bylo při vstupu do studie 45 % diabetiků 2. typu. Sledováni byli ve studii v průměru 18,2 měsíce.33
Primárního složeného cíle bylo dosaženo u 386 (16,3 %) pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem a u 502 (21,2 %) na placebu, tedy významně méně často (relativně o 26 %) u pacientů léčených dapagliflozinem (HR 0,74; 95% CI 0,65–0,85; p = 00001). NNT dosáhlo 21. Při analýze jednotlivých složek primárního cíle bylo zjištěno, že zhoršení srdečního selhání bylo redukováno relativně o 30 % (HR 0,70; 95% CI 0,59–0,83; p = 0,00003) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo sníženo o 18 % (HR 0,82; 95% CI 0,69–0,98; p = 0,029) (viz obr. 13 a 14).33
Při analýze podskupin diabetiků a nediabetiků se ukázalo, že pozitivní efekt dapaglifozinu se projevil jak u diabetiků, tak u nediabetiků v obdobné míře (viz obr. 15).33
Obdobně pozoruhodné výsledky byly pozorovány u řady sekundárních cílů studie, např. u celkového počtu hospitalizací pro SS (HR 0,75 pro dapagliflozin). Dotazník KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), reprezentující zátěž symptomy srdečního selhání, zaznamenal rozdíl mezi skupinami 2,8 bodu ve prospěch skupiny léčené dapagliflozinem. Méně často došlo ve skupině léčené dapagliflozinem ke zhoršení renálních funkcí o 50 % hodnoty eGFR, k renálnímu selhání nebo úmrtí z renálních příčin (v případě placeba 1,6 %, v případě dapagliflozinu 1,2 %; HR 0,71; 95% CI 0,44–1,16; p = 0,17). Dapagliflozin byl dobře tolerován.33
Studie prokázala, že dapagliflozin přidaný ke standardní terapii srdečního selhání redukoval riziko zhoršení srdečního selhání, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zlepšoval symptomy pacientů. Toto snížení rizika bylo klinicky významné a statisticky signifikantní a zahrnovalo jak pacienty s diabetem 2. typu, tak pacienty bez diabetu.
Dapagliflozin u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí levé komory
DELIVER byla mezinárodní a multicentrická, dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie, která sledovala pacienty s chronickým srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory vyšší než 40 %.34–36
Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 40 let a starší, se stabilizovaným srdečním selháním (± diabetem 2. typu) s EF nad 40 %, průkazem strukturního postižení srdce a zvýšenými natriuretickými peptidy. Zařazeni mohli být jak ambulantní, tak hospitalizovaní pacienti.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně nebo placeba ke stávající obvyklé terapii srdečního selhání.34–36
Průměrný věk zařazených pacientů byl 71,7 ± 9,6 let s tím, že více než třetina byla starší 75 let. 44,8 % pacientů mělo v anamnéze diabetes mellitus 2. typu, 88,7 % hypertenzi, 9,4 % cévní mozkovou příhodu, 26 % infarkt myokardu a 56,7 % jakékoliv aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Vstupní průměrný BMI byl 29,8 ± 6,1 kg/m2 (33 % s nadváhou a 44,6 % s obezitou). 75 % pacientů mělo NYHA třídy II a 24,5 % třídy III. Průměrná hodnota EF LK při vstupu do studie byla 54,2 ± 8,8 % (33,7 % EF LK 41–49 %; 36,0 % EF LK 50–59 %; 30,2 % pacientů EF LK ≥ 60 %). Vstupní průměrná hodnota NTproBNP 1 011 pg/ml.36 Medián času sledování pacientů ve studii byl 28 měsíců.
Terapie srdečního selhání zahrnovala u 72,3 % pacientů kličková diuretika, u 33,3 % ACE inhibitory, u 34,2 % sartany, u 4,2 % ARNI, u 76,1 % beta blokátory, u 38,7 % agonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA). 10,6 % pacientů mělo kardiostimulátor a 1,8 % implantabilní kardioverter/defibrilátor.36
Primárním endpointem byl zvolen kompozitní cíl složený ze zhoršení srdečního selhání (definovaného jako mimořádná kontrola nebo neplánovaná hospitalizace pro srdeční selhání) a kardiovaskulárního úmrtí. Mezi sekundárními cíli bylo hodnocení symptomů srdečního selhání, realizované pomocí skóre symptomů v KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, 0–100 bodů) za osm měsíců studie.35
Studie probíhala v letech 2018–2020 a randomizací prošlo 6 263 pacientů. Demografické a klinické charakteristiky v obou léčebných skupinách (dapagliflozin vs. placebo) byly vyrovnané.
V celé studované populaci dosáhlo primárního cíle (zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulární úmrtí) 16,4 % pacientů léčených dapagliflozinem a 19,5 % pacientů na placebu. Došlo tak k relativnímu snížení rizika dosažení tohoto endpointu o 18 % (HR 0,82; 95% CI 0,73–0,92; p < 0,001). Viz obr. 16.35
Pokud byl hodnocen kompozitní endpoint složený z kardiovaskulárního úmrtí a prvního výskytu zhoršení srdečního selhání, bylo ve skupině s dapagliflozinem dosaženo poklesu relativně o 23 % (RR 0,77; 95% CI 0,67–0,89; p < 0,001).35
Změny v KCCQ skóre symptomů za osm měsíců studie ukázaly benefit terapie dapagliflozinem na symptomy onemocnění. Oproti placebu došlo ke zlepšení v průměru o 2,4 bodu (95% CI 1,5–3,4).35
Vliv dapagliflozinu na primární kompozitní cíl byl konzistentní napříč předem definovanými podskupinami pacientů, vč. přítomnosti/absence diabetu 2. typu.36 To potvrzují i následně publikované analýzy této studie, které se zaměřily právě na hodnocení napříč různými predefinovanými podskupinami pacientů. Prospěch z terapie dapagliflozinem tak mají pacienti bez ohledu na výši glykemie či přítomnost/nepřítomnost diabetu37, funkci ledvin38 a napříč věkovými skupinami vč. pacientů nad 75 let věku40.
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 43,5 % pacientů na dapagliflozinu a u 45,5 % pacientů na placebu. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly stejně četné v obou skupinách (5,8 % pacientů).35
Vízner, K. Dapagliflozin schválen pro použití v Evropské unii. Kazuistiky v diabetologii 10, 4: 32, 2012.
Studie EFFECT II – vliv dapagliflozinu na NAFLD a objem jaterního tuku. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 8, 2019.
Dapagliflozin v terapii srdečního selhání u diabetiků 2. typu i nediabetiků Studie DAPA-HF. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 18–19, 2019.
Kardiovaskulární a renovaskulární závěry studie DECLARE-TIMI 58. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 37–38, 2020.
Evropská komise schválila dapagliflozin také pro léčbu srdečního selhání. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 11, 2020.
Novinky ve farmakologii. In: Vízner, K. 56. diabetologické dny – letos virtuálně. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 41–42, 2020.
Dapagliflozin u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Výsledky studií DEPICT-1 a DEPICT-2. Kazuistiky v diabetologii online, 3. 5. 2021.
Antidiabetika u pacientů s covid-19. In: Ateroskleróza a doba covidová. Zpráva z 35. konference o hyperlipoproteinemiích (Šobrova dne). Kazuistiky v angiologii 8, 2: 21–24, 2021.
Glifloziny u srdečního selhání. In: Letní dny interní medicíny. Výběr aktualit a zajímavostí z konference. Kazuistiky v angiologii 8, 2: 40–44, 2021.
Výsledky studie DAPA-CKD. Dapagliflozin a chronické onemocnění ledvin u pacientů s diabetem i bez něj. Kazuistiky v diabetologii 19, 3: 46–47, 2021.
Dapagliflozin v terapii srdečního selhání u diabetiků 2. typu i nediabetiků. Studie DAPA-HF a její post-hoc analýza. Kazuistiky v angiologii 9, 1: 37–39, 2022.
Od 1. srpna už i diabetologové mohou dapagliflozin předepisovat v indikaci CKD
aktualita. Kazuistiky v diabetologii online, 27. 7. 2022.
Nová subanalýza studie DECLARE-TIMI 58. Kazuistiky v diabetologii 20, 2: 49–50, 2022.
Dapagliflozin u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí levé komory. Studie DELIVER. Kazuistiky v diabetologii 22, 4: 27–28, 2024.
Kazuistiky v diabetologii 13, MS2 – Dapagliflozin, první zkušenosti českých odborníků: 1–39, 2015.
Obsahuje tyto kazuistiky:
Kvapil, M. Dapagliflozin – pohled diabetologa.
Fait, T. Dysmikrobie poševní, diabetes mellitus a léčba SGLT2 inhibitory.
Franěk, M. Mechanismy účinku inhibice SGLT2 transportéru.
Češka, R. Dapagliflozin, diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění očima internisty.
Herlesová, J. Psychologické aspekty redukce váhy v léčbě diabetes mellitus 2. typu a obezity.
Halčiaková, K. Zahájení léčby inhibitorem SGLT2 – dapagliflozinem.
Havelková, J. Zlepšení kompenzace diabetu při přidání inhibitoru SGLT2 dapagliflozinu k inzulinoterapii u nespolupracujícího, chronicky subkompenzovaného pacienta.
Janíčková Žďárská, D. Komplexní účinnost dapagliflozinu v kombinační terapii s metforminem u diabetes mellitus 2. typu.
Jurková, M. První zkušenost s novým perorálním antidiabetikem Forxiga.
Košková, E. Přidání dapagliflozinu k metforminu – nová terapeutická možnost k dosažení adekvátní kompenzace diabetes mellitus 2. typu.
Markofová, G. Dapagliflozin v kombinaci s inzulínem – efekt léčby.
Nevrlá, J. Dapagliflozin přidaný k metforminu.
Pichlerová, D. Dapagliflozin přináší nové impulsy pro obézní diabetiky.
Špitálníková, S. Kombinace intenzifikovaného inzulínového režimu a dapagliflozinu u pacienta se sekundárním diabetes mellitus při adrenogenitálním syndromu.
Urbancová, K. Forxiga – první zkušenosti.
Vlasáková, Z. Zlepšení kompenzace diabetu u obézního diabetika 2. typu po zahájení terapie kombinací inzulínu a dapagliflozinu s metforminem.
Vodičková, R. Vliv dapagliflozinu na kompenzaci diabetu druhého typu po nasazení do kombinace k metforminu a intenzifikovanému inzulínovému režimu.
Radová, B. Efekt fixní kombinace dapagliflozin/metformin na kompenzaci vitálního seniora. Kazuistiky v diabetologii 13, 4: 11–12, 2015.
Kazuistiky v diabetologii 14, MS1 – Zkušenosti českých odborníků s léčbou fixní kombinací dapagliflozin/metformin: 1–23, 2016.
Obsahuje tyto kazuistiky:
Adamíková, A. Změna fixní kombinace sitagliptin/metformin na fixní kombinaci dapagliflozin/metformin u obézní diabetičky 2. typu s obtížnou kompenzací i compliance.
Markofová, D. Kombinace intenzifikované inzulínové léčby s novým kombinovaným preparátem Xigduo u pacienta léčeného inzulínem s delší dobou trvání diabetu 2. typu.
Lippertová, M. Zkušenosti s fixní kombinací dapagliflozinu s metforminem přidanou k inzulínu u mladého diabetika.
Veselá, A. Zlepšení kompenzace diabetu po vhodně zvolené léčbě fixní kombinací metforminu s dapagliflozinem a opakované edukaci pacienta.
Češka, R. Mnoho povyku pro nic? TO NE! Pro výbornou věc!
Špitálníková, S. Kombinovaná léčba metforminem a dapagliflozinem u pacienta s nově zjištěným diabetem.
Kubánková, Š. Převedení pacienta diabetika 2. typu na fixní kombinaci dapagliflozin/metformin po předchozí léčbě metforminem.
Pozděnová, V. Léčba diabetes mellitus 2. typu fixní kombinací dapagliflozin/metformin 5 mg/1 000 mg spolu s intenzifikovaným inzulínovým režimem.
Brychta, T., Hrachovinová, S. Metformin a dapagliflozin ve fixní kombinaci – nová alternativa léčby diabetes mellitus 2. typu.
Košková, M. Časná intenzifikace antidiabetické terapie fixní kombinací metforminu a dapagliflozinu. Kazuistiky v diabetologii 15, 1: 22–24, 2017.
Jón, J. Zkušenosti s glifloziny. In: Mýty, omyly a pravdy v diabetologii (Staré Splavy, 31. 5. – 1. 6. 2019, samostatná příloha). Kazuistiky v diabetologii 17, 3, 2019.
Košková, M. Optimalizace léčby diabetu 2. typu s chronickým onemocněním ledvin na základě profesionální kontinuální monitorace. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 31–34, 2022.
Kvapil, M. Minikazuistika: příspěvek k pochopení limitů interpretace eGFR odhadnuté pomocí CKD-EPI. Kazuistiky v diabetologii 20, 4: 42–43, 2022.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
