Dulaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru pro GLP-1. Podává se subkutánně jednou týdně. Vede ke zvýšenému uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu a snížené sekreci glukagonu. U diabetiků 2. typu snižuje glykemii nalačno i postprandiálně. Snižuje chuť k jídlu a vede ke snížení hmotnosti. Byl prokázán kardiovaskulární benefit u diabetiků 2. typu ve velké kardiovaskulární klinické studii. Je možné je použít u pacientů s poruchou funkce ledvin i jater.
Dulaglutid je v České republice dostupný pod obchodním názvem Trulicity v síle 0,75 mg/0,5 ml a 1,5 mg/0,5 ml.
Dulaglutid je dlouhodobě účinný agonista receptorů pro GLP-1. Molekula je složena ze dvou disulfidových řetězců, z nichž každý obsahuje modifikovaný GLP-1 analog vázaný na fragment humánního imunoglobulinu G4 (IgG4). Biologický poločas je 4,7 dne. Prodloužení je dosaženo rezistencí vůči DPP-4 a (díky velikosti molekuly) zpomalením absorpce z podkožního depa a sníženou renální clearance. Tyto vlastnosti umožňují subkutánní podávání jednou týdně. Maximální koncentrace v plazmě po s.c. podání je dosažena za 48 hodin, ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo za 2–4 týdny. Expozice je srovnatelná bez ohledu na místo podání (břicho, stehno, horní část paže).
Předpokládá se, že dulaglutid je degradován na jednotlivé aminokyseliny v obecném procesu katabolismu bílkovin. Biologický poločas eliminace je přibližně 5 dní.
Dulaglutid při vyšších koncentracích glukózy zvyšuje uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu, potlačuje sekreci glukagonu (a tím snižuje hepatální produkci glukózy) a zpomaluje vyprazdňování žaludku.
V případě podávání u diabetiků 2. typu bylo prokázáno snížení glykemie nalačno i postprandiálně, snížení chuti k jídlu a potažmo snížení tělesné hmotnosti, mírné snížení systolického krevního tlaku. Ve studii REWIND vedlo podávání dulaglutidu v dávce 1,5 mg týdně během 52 týdnů k poklesu HbA1c o průměrně 1,5 % a tělesné hmotnosti o průměrně 3,5 kg.
Dulaglutid je indikován u pacientů starších 10 let s nedostatečně kompenzovaným diabetes mellitus 2. typu jako přídatná léčba k dietě a cvičení, a to v monoterapii (pokud je metformin kontraindikován nebo není tolerován) nebo jako přídatná léčba k dalším antidiabetikům.6
Farmakologická léčba diabetu 2. typu se zahajuje, podle současných guidelines, ihned po stanovení diagnózy zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, alternativní možností zahájení léčby je užití dvojkombinace či trojkombinace antidiabetik. Ta je obvykle zvažována, pokud vstupní HbA1c je vyšší než 60 mmol/mol.1
Výběr antidiabetika by měl být již v úvodu terapie nezávisle na HbA1c korigován na základě přidružených onemocnění a komorbidit. Mezinárodní guidelines při výběru preferovaného antidiabetika zohledňují kardiovaskulární riziko, symptomy srdečního selhání, chronické onemocnění ledvin (CKD), potřebu snížit hmotnost a efektivitu při snižování hyperglykemie.3
Agonisté GLP-1 receptorů (nebo SGLT2 inhibitory) s prokázaným kardiovaskulárním benefitem – kam patří i dulaglutid – by měli být preferováni u pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku (ev. s již přítomným KV onemocněním). Také v případě pacientů, kde je potřeba dosáhnout snížení tělesné hmotnosti, je dulaglutid uveden mezi preferovanými léčivy – spolu s liraglutidem je uveden v kategorii léků s vysokou efektivitou pro snižování tělesné hmotnosti.
V případě pacientů s chronickým onemocněním ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo albuminurie) by měly být preferovány SGLT2 inhibitory, nicméně GLP-1 agonisté jsou následnou volbou v situaci, kdy SGLT2 inhibitory nelze použít pro intoleranci nebo kontraindikace.
Dulaglutid má prokázán kardiovaskulární benefit, je vysoce efektivní při snižování tělesné hmotnosti, má vysokou glykemickou účinnost a současně nízké riziko hypoglykemie.1,3
Dulaglutid je hrazen ve dvou režimech úhrady s různým indikačním omezením úhrady. V základní úhradě není preskripce omezena odborností lékaře a dulaglutid je hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po šesti měsících léčby, dulaglutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem není hrazen.
Ve zvýšené úhradě je hrazen pouze při preskripci diabetology, a to: 1) v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako hladina HbA1c nižší než 60 mmol/mol a zároveň při obezitě I. a vyššího stupně definované jako BMI 30 kg/m2 nebo vyšší. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není dulaglutid dále hrazen. 2) v kombinaci s bazálním analogem inzulínu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (detemir, glargin, degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1cbez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, volná kombinace dulaglutidu s bazálním analogem inzulínu není dále hrazena.5
Absolutní kontraindikací podání dulaglutidu je pouze hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce. Nedoporučuje se v těhotenství a při kojení pro nedostatek zkušeností.
Nedoporučuje se podávání dulaglutidu u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním vč. závažné gastroparézy, protože u těchto pacientů nebyl dulagutid hodnocen.
Při použití agonistů GLP-1 receptorů byla popsána akutní pankreatitida. Je-li u pacienta podezření na pankreatitidu, musí být dulaglutid vysazen. Léčba nemá být obnovena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena.
Dulaglutid zpomaluje vyprazdňování žaludku a má tak potenciál ovlivnit rychlost absorpce současně podávaných léků, nicméně dle výsledků farmakologických studií není nutné upravovat dávky běžně podávaných léků, jako je sitagliptin, paracetamol, atorvastatin, digoxin, warfarin ad. V případě současného podávání s inzulínem nebo deriváty sulfonylurey může být potřeba nižší dávka inzulínu nebo SU ke snížení rizika hypoglykemie.
Nežádoucí účinky nejčastěji zaznamenané v klinických studiích jsou mírné až středně závažné většinou přechodné gastrointestinální potíže, jako je nauzea, zvracení, bolest břicha a průjem. Mezi méně častými nežádoucími účinky najdeme krom dalších GIT potíží (snížená chuť k jídlu, dyspepsie, flatulence, GER, říhání...) také únavu, sinusovou tachykardii a atrioventrikulární blok prvního stupně. Ostatní nežádoucí účinky jsou méně časté a vzácné.6
Dulaglutid se podává jednou týdně subkutánní injekcí. Podává se do podkoží břicha, stehna nebo horní části paže. Lze jej podat v kteroukoliv denní dobu nezávisle na jídle. Den v týdnu pro aplikaci je možné změnit (je-li to nutné), ale je nutné aby odstup od předchozí dávky byl nejméně tři dny.
U dospělých je doporučená dávka v monoterapii 0,75 mg týdně a v kombinační terapii 1,5 mg týdně. V případě potřeby je možné dávku zvýšit (po nejméně 4 týdnech) na 3 mg jednou týdně a následně pak na 4,5 mg jednou týdně (maximální dávka). V ČR je aktuálně k dispozici jen balení po 0,75 mg a 1,5 mg.
U dětí (od 10 let) je počáteční dávka 0,75 mg jednou týdně. V případě potřeby ji lze po nejméně 4 týdnech zvýšit na maximální dávku 1,5 mg týdně.
Pokud se dulaglutid přidává ke stávající léčbě sulfonylureou nebo inzulínem, může být potřeba snížit dávku SU nebo inzulínu pro snížení rizika hypoglykemie.
V případě poruchy ledvin je možné dulaglutid podávat bez omezení – s výjimkou konečného stadia onemocnění ledvin, kdy podání není doporučeno pro nedostatek zkušeností. V případě poruchy funkce jater není podávání omezeno.6
Dulaglutid v monoterapii
Dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie AWARD-3 (NCT01126580) srovnala efektivitu a bezpečnost podávání dulaglutidu v monoterapii vůči terapii samotným metforminem.
Celkem 807 diabetiků 2. typu se vstupním glykovaným hemoglobinem v rozmezí 48–80 mmol/mol, dosud léčených dietou nebo monoterapií antidiabetikem (většinou metforminem) v nízké dávce, bylo randomizováno k podávání samotného dulaglutidu (v dávce 0,75 mg nebo 1,5 mg týdně) nebo metforminu (v dávce 1 500–2 000 mg denně).
Za 26 týdnů studie snížil dulaglutid v dávkování 1,5 mg týdně HbA1c o 8,5 ± 0,7 mmol/mol a metformin o 6,1 ± 0,7 mmol/mol. Dulaglutid v monoterapii (v dávce 1,5 mg týdně) se ukázal jako účinnější ve snižování HbA1c než metformin. Rozdíl ve prospěch dulaglutidu (1,5 mg) činil 2,4 mmol/mol (p < 0,025). Dosažený pokles hmotnosti byl obdobný u dulaglutidu (1,5 mg) i u metforminu.12,13
Srovnání účinnosti dulaglutidu a sitagliptinu
Srovnání účinnosti dulaglutidu a sitagliptinu, pokud jsou přidány k terapii metforminem, přinesla 104týdenní studie AWARD-5 (NCT00734474). V této randomizované dvojitě zaslepené studii byl diabetikům 2. typu léčeným metforminem přidán do terapie dulaglutid (v dávce 0,75 mg nebo 1,5 mg týdně) nebo sitagliptin v dávce 100 mg denně. Celkem 1 098 diabetiků (vstupní HbA1c 53–83 mmol/mol) bylo zařazeno do studie a 59,8 % z nich studii dokončilo. Primárním hodnoceným endpointem byla změna HbA1c za 104 týdnů studie.
Za 104 týdnů studie snížil dulaglutid v dávce 1,5 mg týdně HbA1c o 10,82 ± 0,66 mmol/mol, dulaglutid v dávce 0,75 mg týdně o 7,76 ± 0,77 mmol/mol a sitagliptin v dávce 100 mg denně o 3,5 ± 0,66 mmol/mol. Rozdíl mezi dulaglutidem v obou hodnocených dávkách a sitagliptinem byl statisticky signifikantní (p < 0,001). V případě terapie dulaglutidem v dávce 1,5 mg týdně byl také signifikantně vyšší pokles tělesné hmotnosti než při léčbě sitagliptinem (-2,88 ± 0,25 kg vs. -1,75 ± 0,25 kg).14,15
Přímé srovnání dulaglutidu s liraglutidem
Srovnání dvou agonistů receptoru pro GLP-1, jednou denně podávaného liraglutidu a jednou týdně podávaného dulaglutidu, si vzala za cíl studie AWARD-6 (NCT01624259).
Do studie byli zařazeni nedostatečně kompenzovaní (HbA1c 53–86 mmol/mol) dospělí diabetici 2. typu léčení metforminem v dávce nejméně 1 500 mg denně. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k přidání buď jednou týdně podávaného dulaglutidu v dávce 1,5 mg týdně nebo liraglutidu v dávce 1,8 mg denně do stávající terapie. Studie byla designována jako noninferioritní a primárním sledovaným endpointem byla změna HbA1c za 26 týdnů sledování.
Terapie dulaglutidem vedla na konci studie k poklesu HbA1c o 1,42 ± 0,05 % a terapie liraglutidem k poklesu o 1,36 ± 0,05 %. Rozdíl mezi rameny činil 0,06 % (95% CI -0,19 až 0,07; p < 0,0001 pro noninferioritu) a byl tak prokázán srovnatelný účinek obou agonistů na snižování HbA1c. Bezpečnostní profil (výskyt nežádoucích účinků) byl podobný v obou sledovaných skupinách.16,17
Kardiovaskulární působení dulaglutidu
REWIND byla mezinárodní a multicentrická, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie. Jejím cílem bylo hodnotit především kardiovaskulární efekty antidiabetické léčby dulaglutidem.
Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu s přítomností kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo přímo s kardiovaskulární příhodou v anamnéze. Ke stávající antidiabetické léčbě byl těmto pacientům po randomizaci přidán buď subkutánně podávaný dulaglutid v dávce 1,5 mg týdně, nebo placebo.
Primárním cílem studie bylo dosažení kombinovaného kardiovaskulárního endpointu složeného z nefatálního infarktu myokardu, nefatální CMP a úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
Do studie bylo zařazeno celkem 9 901 účastníků, 4 949 obdrželo léčbu dulaglutidem, 4 952 placebem (přidaným ke stávající léčbě). Průměrný věk pacientů byl 66,2 roku (SD 6,5 roku), medián HbA1c byl 7,2 %.
Během 5,4 let sledování bylo primárního kompozitního cíle dosaženo u 594 osob (12 %) v rameni osob léčených dulaglutidem a 663 (13,4 %) u osob na placebu. Incidence tak činila 2,4/100 osob-roků pro dulaglutid a 2,7/100 osob-roků pro placebo. Bylo tak dosaženo relativního snížení kardiovaskulárního rizika o 12 % (HR 0,88; 95% CI 0,79–0,99; p = 0,026). Výsledek byl srovnatelný jak u pacientů s předchozím kardiovaskulárním onemocněním, tak u pacientů bez něj.
Kardiovaskulární benefit byl nejvýraznější v parametru nefatální CMP (HR 0,76; 95% CI 0,61–0,95, p = 0,017), méně pak v kardiovaskulární mortalitě (HR 0,91; 95% CI 0,78–1,06, p = 0,21) a nefatálním infarktu myokardu (HR 0,96; 95% CI 0,79–1,16, p = 0,65).7,8
Dulaglutid tak prokázal schopnost redukovat riziko kardiovaskulární příhody reprezentované úmrtím z kardiovaskulárních příčin, infarktem myokardu a mozkovou mrtvicí. Tento efekt se projevil jak u pacientů s anamnézou kardiovaskulární příhody, tak u pacientů pouze v kardiovaskulárním riziku.
Mezi sekundárními sledovanými endpointy studie REWIND byly také renovaskulární výstupy. Složený renovaskulární cíl zahrnoval nový výskyt makroalbuminurie (UACR nad 33,9 mg/mmol), setrvalý pokles eGFR o ≥30 % nebo potřebu dialyzační léčby. Na vstupu do studie 7,9 % pacientů mělo makroalbuminurii a průměrný eGFR byl 76,9 ml/min/1,73 m2. Během mediánu sledování 5,4 roku bylo dosaženo tohoto kompozitního renálního cíle u 17,1 % účastníků léčených dulaglutidem a u 19,6 % účastníků na placebu (HR 0,85; 95% CI 0,77–0,93; p = 0,0004). Výsledek byl tažen především nově vzniklou albuminurií (HR 0,77; 95% CI 0,68–0,87; p < 0,0001), ostatní komponenty byly redukovány nesignifikantně.11
Jiná subanalýza se zaměřila na zjištění, zda efekt dulaglutidu na kardiovaskulární riziko je závislý na výchozí eGFR a mikro/makroalbuminurii. Pro tyto účely byly samostatně analyzovány skupiny pacientů podle toho, zda jejich eGFR byla menší, anebo ≥60 ml/min/1,73 m2 a také zda měli mikro-/makroalbuminurii (UACR ≥ 30 mg/g) nebo normoalbuminurii (UACR do 30 mg/g). Nebyl nalezen rozdíl v ovlivnění kardiovaskulárních rizik v závislosti na výchozí míře poškození renálních funkcí.
Současně nebyl nalezen statisticky signifikantní rozdíl v procentu závažných nežádoucích účinků (ať již všech, nebo spojených s ledvinami) v závislosti na výchozí eGFR či albuminurii a dulaglutid tak prokázal bezpečnost i u diabetiků 2. typu s redukovaným eGFR či albuminurií.10
Dulaglutid je potentní antidiabetikum ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů určené pro terapii diabetu 2. typu. Má výrazný efekt na snížení HbA1c a glykemie nalačno i postprandiálně. U diabetiků 2. typu bylo při léčbě dulaglutidem prokázáno také žádoucí snížení tělesné hmotnosti. Studie REWIND prokázala kardiovaskulární benefit na složený kardiovaskulární cíl, tažený především významným poklesem nefatální cévní mozkové příhody. Dle domácích i mezinárodních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu patří dulaglutid mezi preferovaná antidiabetika u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění nebo již přítomným kardiovaskulárním onemocněním a dále u pacientů s potřebou snižovat současně tělesnou hmotnost. Dulaglutid je možné použít i u pacientů s poruchou funkce jater či ledvin a má jen nízké riziko hypoglykemie.
Studie
Jankovec, Z. AWARD-7: Dulaglutid versus inzulín glargin u pacientů s diabetem 2. typu a středně závažným až závažným chronickým onemocněním ledvin (multicentrická, otevřená, randomizovaná studie). Kazuistiky v diabetologii 16, 4: 24–25, 2018.
Flekač, M. Výsledky a praktické výstupy studie REWIND. Kazuistiky v diabetologii. Kazuistiky v diabetologii 17, 4: 39–41, 2019.
REWIND – kardioprotektivita a renoprotektivita dulaglutidu u diabetiků 2. typu v kardiovaskulárním riziku. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 46–47, 2020.
Maule, P. Studie AWARD-11 – dulaglutid v nové síle. Kazuistiky v diabetologii 19, 2: 31–33, 2021.
Kazuistiky
Hasalová Zapletalová, J. První zkušenosti s použitím nového GLP-1 agonisty Trulicity. Kazuistiky v diabetologii 16, 1: 25–26, 2018.
Wernerová, J. Trulicity – nová motivace pro pacienty. Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 34–35, 2018.
Košková, M. Přínos léčby dulaglutidem u dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaného diabetika 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 34–35, 2019.
Cibičková, L., Krystyník, O. Dlouhodobý pozitivní efekt léčby dulaglutidem na kompenzaci diabetu a tělesnou hmotnost. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 21–22, 2019.
Košková, M. Kombinace dulaglutidu s inzulínem v léčbě diabetu 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 41–44, 2019.
Himmelová, K. Léčba dulaglutidem pohledem lékaře i pacienta. Kazuistiky v diabetologii 17, 4: 21–23, 2019.
Halčiaková, K. Intenzifikace terapie diabetu pomocí dulaglutidu. Kazuistiky v diabetologii 18, 1: 37–38, 2020.
Maule, P. Kombinační léčba dulaglutid + bazální inzulínový analog – možný krok zpět z IIT. Kazuistiky v diabetologii 18, 2: 37–39, 2020.
Doležalová, B. Dulaglutid jako alternativa prandiálního inzulínu v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 18, 3: 11–13, 2020.
Wernerová, Š. Dulaglutid v léčbě těžce obézního diabetiku 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 48–50, 2020.
Jankovec, Z. Když dva dělají totéž, nestojí je to vždy totéž... Kazuistiky v diabetologii 19, 1: 8–10, 2021.
Veselý, J. Kardiovaskulární potenciál dulaglutidu pohledem kardiologa. Kazuistiky v diabetologii 19, 4: 33–37, 2021.
Buková, L. Šesť rokov v liečbe GLP-1 analógmi (exenatid, dulaglutid) u pacienta s trvaním diabetes mellitus 2. typu 15 rokov. Kazuistiky v diabetologii 19, 4: 8–11, 2021.
Breburdová, M. Je odmítání injekční léčby pouze relativní? Aneb jak jednoduchá aplikace dulaglutidu významně ovlivní kompenzaci diabetu. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 24–26, 2022.
Kubíčková, M. Jak může pacient profitovat z přidání bazálního inzulínu k terapii GLP-1RA. Kazuistiky v diabetologii 21, 1: 25–26, 2023.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
