Empagliflozin

Empagliflozin je lékem ze skupiny inhibitorů SGLT2, někdy obecně nazývaných glifloziny. Základem principu působení je inhibice SGLT2 kontransportérů, zodpovědných za reabsorpci glukózy a sodíku z primární moči. Důsledkem inhibice je zvýšení diurézy a propouštění glukózy z krve do moči, což vede ke snížení glykemie, snižování hmotnosti a krevního tlaku. Riziko hypoglykemie při terapie empagliflozinem je nízké.

Velké klinické studie potvrdily renoprotektivní a kardioprotektivní efekt empagliflozinu. Díky tomu je empagliflozin nejen preferovaným antidiabetikem pro léčbu diabetu 2. typu u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním vč. srdečního selhání a u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, ale má také samostatnou indikaci pro léčbu pacientů s chronickým srdeční selháním a chronickým onemocněním ledvin (u pacientů s diabetem i bez diabetu).

V ČR je empagliflozin dostupný jako samostatný lék pod obchodním názvem Jardiance nebo ve fixní kombinaci s metforminem pod obchodním názvem Synjardy.

Princip působení, farmakokinetika a farmakodynamika empagliflozinu

Mechanismus účinku gliflozinů je nezávislý na inzulínu. Základem účinku je inhibice zpětného vychytávání glukózy z primární moči. Děje se tak prostřednictvím SGLT kontransportérů v tubulech ledvin. Většina glukózy (90 %) je reabsorbována pomocí SGLT2, zbylá část pomocí SGLT1. Důsledkem inhibice činnosti SGLT2 je zvýšené vylučování glukózy do moči provázené kalorickou ztrátou a v případě inhibice SGLT1 i omezením absorpce glukózy z tenkého střeva. Vyvolaná glykosurie je závislá na dávce léčiva, maximální ztráty představují asi 40–80 g glukózy za den. Energetická ztráta způsobená únikem glukózy do moči je přibližně 160–320 kcal/den. Tento účinek se proporcionálně snižuje s poklesem glomerulární filtrace.

U pacientů s diabetem dochází ke zmnožení SGLT2 receptorů a zvýšení renální reabsorpce glukózy. Renální práh je u diabetiků zvýšen, inhibitory SGLT2 jej snižují.

SGLT2 je společný kontransportér pro sodík a glukózu. Glifloziny tak dále ovlivňují transport sodíku, inhibicí SGLT2 dochází ke snížení reabsorpce sodíku v proximálním tubulu a ke zvýšení nabídky v distálním tubulu pro macula densa, což vede k vazokonstrikci přívodné arterioly a snížení tvorby reninu. Tento efekt není závislý na glomerulární filtraci ani na kompenzaci (či vůbec přítomnosti) diabetu.

Glifloziny také zvyšují vylučování kyseliny močové. Zvýšená hladina kyseliny močové u diabetiků 2. typu se sníženou glomerulární filtrací dále urychluje pokles glomerulární filtrace.

Empagliflozin je vysoce potentní a selektivní kompetetivní inhibitor SGLT2. Je 5 000krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1. Podání empagliflozinu u diabetiků 2. typu vede ke snížení reabsorpce glukózy v ledvinách v množství závislém na koncentraci glukózy v krvi a na GFR. Podávání empagliflozinu vede také ke zvýšenému vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu.

Zvýšené vylučování glukózy po podání empagliflozinu u diabetiků 2. typu bylo pozorováno po celý dávkovací interval 24 hodin, průměrná hodnota ztrát glukózy činila ve čtyřtýdenním sledování 78 g/den. Důsledkem tohoto působení je snížení glykemie nalačno i postprandiálně, zlepšení markerů funkce beta buněk pankreatu (HOMA-B index) a kalorická ztráta, ústící v pokles tělesné hmotnosti a tělesného tuku. Glykosurie vyvolaná empagliflozinem může vést k mírnému přetrvávajícímu poklesu krevního tlaku.

Snížená reabsorpce sodíku a přesun sodíku do distálního tubulu vedou ke zvýšení zpětné vazby mezi tubuly a glomeruly a snížení intraglomerulárního tlaku, snížení srdečního předtížení i dotížení, snížení aktivity sympatiku a snížení napětí stěny levé komory (nižší hodnoty NTproBNP), což může přispívat k ochraně myokardu a zachování struktury a funkce ledvin.

Po perorálním podání je empagliflozin rychle absorbován a maximálních koncentrací bylo dosaženo v mediánu t_max 1,5 hodiny po podání, terminální poločas eliminace je přibližně 12,4 hodiny. Při snížení eGFR dochází ke snížení clearance empagliflozinu a zvýšení expozice léčivé látce.⁸

Indikace empagliflozinu podle souhrnu údajů o přípravku

Empagliflozin je indikován k terapii tří různých onemocnění – diabetes mellitus 2. typu, srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin.

Pro terapii diabetes mellitus 2. typu je indikován u dospělých a dětí ve věku od 10 let, a to v monoterapii (při nesnášenlivosti metforminu) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.

Pro terapii srdečního selhání je indikován u dospělých pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním.

Pro terapii chronického onemocnění ledvin je indikován u dospělých pacientů s tímto onemocněním.⁸

Jaká je pozice empagliflozinu v terapeutických guidelines

Doporučení terapie diabetu

Podle národních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu spolu s režimovými opatřeními. U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost, u pacientů s komorbiditami (např. renální nebo kardiovaskulární onemocnění či jejich vysoké riziko) by měla být zvážena léčba antidiabetikem s příznivým vlivem na tuto komorbiditu. Při volbě farmaka by také měly být preferovány léky s nízkým rizikem hypoglykemií (kam patří i glifloziny).

Lékem první volby je metformin, pokud monoterapie nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA_1c53 mmol/mol je obvykle hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují dávky antidiabetik nebo upravuje jejich kombinace), je třeba zvolit kombinační léčbu. Alternativní možností je zahájení léčby rovnou dvojkombinací či trojkombinací antidiabetik.

Glifloziny nezvyšují riziko hypoglykemie, vedou k redukci hmotnosti a snižují krevní tlak. Vzhledem k prokázaným renálním a kardiovaskulárním účinkům by měly být preferovány u pacientů se srdečním selháním nebo s diabetickým onemocněním ledvin, jsou preferovanou skupinou (spolu s GLP-1RA) u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, u pacientů s potřebou redukce hmotnosti nebo potřebou vyloučit hypoglykemii. Podle guidelines tak patří, pro kombinaci antidiabetického a dalšího působení, mezi preferovaná antidiabetika s nejširším spektrem doporučeného užití.¹

Mezinárodní guidelines EASD/ADA diagnostiky a léčby diabetu staví glifloziny do pozice preferovaných léků u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (nebo jeho rizikem), a to na stejnou úroveň jako GLP-1RA. Výlučnou pozici přiřazují gliflozinům u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin. Z hlediska hypoglykemizující účinnosti jej řadí mezi léky s vysokou účinností a potvrzují jejich střední účinnost na snižování hmotnosti.²

Evropská kardiologická společnost připravila v roce 2023 doporučení pro management kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků. V nich se věnuje i roli SGLT2 inhibitorů v terapii srdečního selhání u diabetiků. Inhibitory SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin nebo sotagliflozin) se doporučují u všech pacientů s HFrEF a diabetem 2. typu ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Empagliflozin nebo dapagliflozin se doporučují u pacientů s diabetem 2. typu a EF LK nad 40 % (HFmrEF a HFpEF), aby se snížilo riziko hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Inhibitor SGLT2 (kanagliflozin, empagliflozin nebo dapagliflozin) se doporučuje u pacientů s diabetem 2. typu a CKD s eGFR nad 20 ml/min/1,73 m² ke snížení rizika kardiovaskulárního onemocnění a selhání ledvin. Spolu s GLP-1RA jsou glifloziny preferovanou terapií snižující koncentraci glukózy u pacientů s diabetem 2. typu a aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, nezávisle na kontrole glukózy a užívání metforminu.^4,5

Doporučení terapie srdečního selhání

Evropská kardiologická společnost (ESC) připravila v roce 2021 mezinárodní doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního i chronického srdečního selhání. Již tato doporučení (z roku 2021) doporučovala SGLT2 inhibitory, konkrétně empagliflozin a dapagliflozin, pro léčbu srdečního selhání. V té době bylo doporučení určeno pro pacienty se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí).¹⁰

Výsledky nových studií vedly ESC k rozšíření doporučení terapie glifloziny také pro srdeční selhání s mírně sníženou a zachovalou ejekční frakcí. V aktualizaci svých guidelines z roku 2023 doporučují SGLT2 inhibitory (konkrétně dapagliflozin a empagliflozin, u kterých jsou k dispozici výsledky klinických studií) k terapii pacientů HFpEF a HFmrEF ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Doporučení jsou kategorizována do třídy I doporučení, tedy nejvyšší síly doporučení.

Jen pro připomenutí, aktuální klasifikace srdečního selhání rozlišuje HFrEF (srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, tj. EF LK ≤ 40 % + známky a symptomy), HFmrEF (srdeční selhání s mírně redukovanou ejekční frakcí, tj. EF LK 41–49 % + známky a symptomy) a HFpEF (srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí, tj. symptomy a známky onemocnění při EF LF ≥ 50 % a objektivním průkazu strukturálních a/nebo funkčních srdečních abnormalit, konzistentních s přítomností diastolické dysfunkce LK/zvýšeného plnicího tlaku LK, zahrnující zvýšení natriuretických peptidů).¹¹

Doporučení terapie chronického onemocnění ledvin (CKD)

Základní preventivní a terapeutická doporučení při chronickém onemocnění ledvin zahrnují úpravu životního stylu (dieta, nekouření, pohyb, redukce nadváhy), podávání inhibitorů RAAS (ACE inhibitory, ev. sartany) k dosažení cílového krevního tlaku (při nedosahování cílů využití dalších léků do kombinace), terapii statiny (ev. i ezetimibem) dle aterosklerotického kardiovaskulárního statusu, finerenon u diabetiků a podávání SGLT2 inhibitorů (s výjimkou diabetiků 1. typu) u diabetiků 2. typu i nediabetiků.

Nejnovější mezinárodní guidelines (KDIGO 2024) doporučují SGLT2 inhibitor u pacientů s diabetem 2. typu, chronickým onemocněním ledvin a eGFR ≥20 ml/min/1,73 m². V terapii je možné pokračovat i v situaci, pokud eGFR klesne pod tuto hranici, pokud je léčba tolerována (až do zahájení dialýzy). V případě dlouhodobého hladovění, operace nebo kritického stavu je doporučeno terapii SGLT2 přerušit. I u nediabetiků je doporučeno se silou doporučení IA podávat SGLT2 inhibitory u CKD v případě eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m² a současně ACR ≥ 200 mg/g (tj. ≥20 mg/mmol) a také při srdečním selhání (bez ohledu na úroveň albuminurie).¹³

Dostupnost a úhrada empagliflozinu

Přestože je empagliflozin registrován pod více obchodními názvy různých výrobců, k dispozici v ČR (a hrazen) je pouze originální přípravek pod názvem Jardiance, a to v síle 10 mg. Empagliflozin je hrazen při předepisování lékaři oboru diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství, kardiologie, dětská kardiologie a angiologie a pro některá balení také nefrologie a dětská nefrologie (balení 90 × 10 mg a 30 × 10 mg, navíc pro indikaci CKD). Hrazen je v následujících případech:

U diabetiků 2. typu: ve dvojkombinaci s metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c <60 mmol/mol. Dále v kombinaci s metforminem a inzulínem nebo inzulínem samotnýmu pacientů, u nichž terapie těmito léčivy po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c <60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby, přípravek není dále hrazen.

U pacientů s chronickým srdečním selháním: s chronickým srdečním selháním s EF ≤40 % a eGFR >20 ml/min/1,73 m², u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II až III. Optimální léčbou se rozumí léčba alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem AT1 receptoru nebo inhibitorem receptoru angiotenzinu a neprylisinu a zároveň beta blokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru. Optimální léčba je podána v cílové dávce dle doporučení nebo v maximální tolerované dávce. Dále u pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním třídy NYHA II až III s EF >40 % a eGFR >20 ml/min/1,73 m² a hodnotou NTproBNP větší než 300 pg/ml nebo větší než 900 pg/ml v případě pacientů s fibrilací síní.

U dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin: u pacientů léčených stabilní dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (ARB), nebo u kterých je terapie těmito přípravky kontraindikována či ji nelze použít, nebo u pacientů, kteří mají 1) odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) v rozmezí 0,33 až méně než 0,75 ml/s/1,73 m² (20 až méně než 45 ml/min/1,73 m²) nebo 2) eGFR v rozmezí 0,75 až méně než 1,5 ml/s/1,73 m² (45 až méně než 90 ml/min/1,73 m²) a současně poměr albumin/kreatinin v moči alespoň 22,6 mg/mmol (200 mg/g) nebo protein/kreatinin v moči alespoň 33,9 mg/mmol (300 mg/g) nebo 3) eGFR v rozmezí 0,75 až méně než 1,25 ml/s/1,73 m² (45 až méně než 75 ml/min/1,73 m²) a současně diabetes mellitus 2. typu a poměr albumin/kreatinin v moči méně než 22,6 mg/mmol (200 mg/g) nebo protein/kreatinin v moči méně než 33,9 mg/mmol (300 mg/g).⁶

K dispozici je také fixní kombinace empagliflozinu a metforminu, a to v kombinaci 5 mg empagliflozinu + 850 mg metforminu a 5 mg empagliflozinu + 1 000 mg metforminu. Obchodní název této fixní kombinace je Synjardy. Generické přípravky jsou registrovány, ale nejsou dostupné.

Fixní kombinace empagliflozinu a metforminu je hrazena při předepisování lékaři odbornosti diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství za těchto podmínek: samostatně u diabetiků 2. typu, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c <60 mmol/mol. Dále v kombinaci s inzulínem u diabetiků 2. typu, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu a inzulínu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c <60 mmol/mol. A také u diabetiků 2. typu jako náhrada terapie souběžně podávanými monokomponentními léčivými přípravky s obsahem metforminu a empagliflozinu. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby kombinací empagliflozin/metformin, není tato kombinace dále hrazena.⁶

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce empagliflozinu

Absolutní kontraindikací podání empagliflozinu je hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce. Nemá se používat u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Nedoporučuje se použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pro omezené zkušenosti.

Mezi časté nežádoucí účinky terapie inhibitory SGLT2 (která vede k exkreci glukózy do moči) patří infekce močových cest a mykotické infekce genitálu, u žen vaginální moniliáza, vulvovaginitida a u mužů balanitida. Tyto nežádoucí účinky jsou ve většině případů mírné až středně závažné a lze je léčit topickými antimykotiky, ev. standardní léčbou bez přerušení léčby empagliflozinem. Komplikované infekce močových cest mohou vést k přerušení léčby. Mezi nežádoucími účinky najdeme také časté močení, dysurii a zvýšení hematokritu.⁷

Diabetická ketoacidóza u diabetiků 2. typu asociovaná s SGLT2 inhibitory je v řadě případů charakteristická metabolickou acidózou s normální nebo jen mírně zvýšenou glykemií. Případy ketoacidózy byly hlášeny i u pacientů bez diabetes mellitus. Riziko ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, problémy s dýcháním, zmatenost, neobvyklá únava či ospalost. Při podezření na ketoacidózu je nutné léčbu empagliflozinem okamžitě ukončit. Léčba má být také přerušena u pacientů hospitalizovaných k provedení velkých chirurgických výkonů nebo pro vážné akutní onemocnění. Doporučeno je v takovém případě monitorovat ketony. Před zahájením léčby empagliflozinem je třeba zvážit faktory predisponující pacienta k diabetické ketoacidóze.

Osmotická diuréza související s glykosurií vyvolanou působením gliflozinů může vést k mírnému snížení krevního tlaku. Opatrnost je třeba u pacientů, u nichž pokles krevního tlaku může představovat riziko, např. u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, u hypertoniků s hypotenzí v anamnéze či u pacientů starších 75 let. Hypovolemie patří mezi velmi časté nežádoucí účinky.

V případě terapie SGLT2 inhibitory byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy peronea (Fournierova gangréna), vzácné, ale závažné komplikace. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přerušit léčbu empagliflozinem a zahájit terapii (antibiotika a chirurgická terapie).

V klinických studiích s jiným SGLT2 inhibitorem byl pozorován zvýšený výskyt nízkých amputací dolních končetin. Není známo, zda se jedná o skupinový účinek gliflozinů, proto je třeba pacienty s diabetem poučit o důležitosti pravidelné péče o nohy.

Mezi nežádoucími účinky byly zjištěny také zácpa, pruritus, vyrážka, urtikárie, angioedém a zvýšení sérových lipidů.⁷

Empagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik a tím i riziko dehydratace a hypotenze. Při kombinaci s inzulínem či sulfonylureou může být zvýšeno riziko hypoglykemie (může být zvážena nižší dávka inzulínu či SU). Vliv indukce UGT (např. rifampicinem nebo fenytoinem) na empagliflozin nebyl studován, souběžná léčba se nedoporučuje. Empagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia (snížení hladiny lithia v krvi).⁷

Dávkování empagliflozinu a omezení u vybraných skupin pacientů

Doporučená dávka při chronickém onemocnění ledvin nebo srdečním selhání je 10 mg empagliflozinu jednou denně. U diabetu 2. typu je doporučená počáteční dávka (v monoterapii i kombinační léčbě) 10 mg jednou denně. U pacientů, kteří tolerují tuto dávku, mají eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² a potřebují přísnější kontrolu glykemie, lze tuto dávku zvýšit na 25 mg jednou denně. Maximální denní dávka je 25 mg.

Pokud je empagliflozin podáván spolu s inzulínem nebo deriáty sulfonlyurey (SU), může být vhodné pro snížení rizika hypoglykemie snížit dávku inzulínu nebo SU.⁷

Dávkování při poruše funkce ledvin

Vzhledem k omezeným zkušenostem se nedoporučuje zahajovat léčbu empagliflozinem u pacientů s eGFR <20 ml/min/1,73 m². Pro pacienty s eGFR <60 ml/min/1,73 m² je denní dávka empagliflozinu 10 mg. U diabetiků 2. typu je hypoglykemická účinnost empagliflozinu snížena při eGFR <45 ml/min/1,73 m² a pravděpodobně chybí při eGFR <30 ml/min/1,73 m². U pacientů léčených empagliflozinem se doporučuje pravidelné sledování funkce ledvin.⁷

V roce 2022 byla publikována metaanalýza 20 randomizovaných klinických studií, která hodnotila bezpečnost terapie empagliflozinem u pacientů se středně závažným až závažným chronickým onemocněním ledvin (DKD) – kategorie G3–4.

Analýza zahrnula celkem 15 081 pacientů s chronickým onemocněním ledvin (1 522 G3A, 722 G3B, 123 G4 CKD), kteří v těchto studiích obdrželi alespoň jednu dávku studijního léčiva. Při vyhodnocení bylo zjištěno, že četnost závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby a nežádoucích účinků zvláštního zájmu (nízké amputace a renální selhání) byly podobné u pacientů léčených empagliflozinem a u pacientů na placebu. Zajímavým zjištěním bylo nižší riziko hypokalemie (HR 0,48–0,59) a nižší riziko edému (HR 0,44–0,47) při léčbě empagliflozinem oproti placebu.²⁶

Fixní kombinace empagliflozinu a metforminu

Dávkování

U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky) musí doporučená dávka fixní kombinace empagliflozin/metformin poskytnout 5 mg empagliflozinu dvakrát denně (denní dávka 10 mg) a dávku metforminu podobnou dávce, kterou již užívají.⁸

Kontraindikace a omezení spojená s metforminem ve fixní kombinaci

Užití fixní kombinace empagliflozinu a metforminu je limitováno kontraindikacemi, omezeními a možnými nežádoucími účinky empagliflozinu i metforminu. Informace o empagliflozinu jsou podrobně probrány v předchozí částech, zde zmíníme především hlavní limity, které přináší složka metforminu ve fixní kombinaci. Podrobnější informace o metforminu (nežádoucí účinky, interakce) přináší samostatný článek.

Kontraindikace fixní kombinace empagliflozinu a metforminu zahrnují hypersenzitivitu na složku přípravku, jakýkoliv typ metabolické acidózy (laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické prekóma, závažné renální selhání, akutní stavy, které mohou ovlivnit funkce ledvin (např. dehydratace, závažná infekce, šok), akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit hypoxii tkání (srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok), poruchu funkce jater, akutní intoxikaci alkoholem, alkoholismus.⁸

Intravaskulární podávání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii, indukované kontrastní látkou, s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Proto se musí metformin (vč. metforminu ve fixní kombinaci) vysadit před zobrazovacím vyšetřením nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a podávání se nesmí zahájit dříve než 48 hodin po vyšetření a při stabilitě renálních funkcí. Metformin je třeba také vysadit před operací v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Znovuzahájení léčby je možné až po 48 hodinách, pokud je obnovena perorální výživa a za předpokladu, že jsou renální funkce po vyhodnocení stabilní.⁸

EMPA-REG MONO

Empagliflozin v monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení EMPA-REG MONO (NCT01177813) sledovala efektivitu a bezpečnost podávání empagliflozinu v monoterapii u diabetiků 2. typu a porovnala ji se sitagliptinem.^15,16

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s diabetem 2. typu se vstupním HbA_1c v rozmezí 7–10 %. Před studií neužívali nejméně 12 týdnů žádnou antidiabetickou léčbu. V rámci studie byli účastníci randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k podávání placeba (228 pacientů) nebo empagliflozinu v dávce 10 mg (224 pacientů) či 25 mg (224 pacientů) nebo sitagliptinu v dávce 100 mg (223 pacientů) jednou denně. Za primární cíl studie byla určena změna HbA_1c za 24 týdnů.

Ve srovnání s placebem dokázala za 24 týdnů studie léčba empagliflozinem v dávce 10 mg denně snížit HbA_1c o 0,74 % (95% CI -0,88 až -0,59; p < 0,0001), léčba empagliflozinem 25 mg denně o 0,85 % (95% CI -0,99 až -0,71; p < 0,0001) a léčba sitagliptinem o 0,73 % (95% CI -0,88 až -0,59; p < 0,0001).

Tělesná hmotnost pacientů léčených empagliflozinem (ve srovnání s placebem) poklesla o 1,93 kg (10 mg), resp. 2,15 kg (25 mg), v případě sitagliptinu mírně narostla. Systolický krevní tlak u pacientů na empagliflozinu klesl oproti placebu o 2,6 mmHg, resp. 3,4 mmHg. Výskyt hypoglykemických příhod byl při léčbě empagliflozinem nízký a podobný placebu.¹⁵

EMPA-REG MET

Empagliflozin v kombinaci s metforminem

Studie EMPA-REG MET studovala efektivitu a bezpečnost podávání empagliflozinu přidaného do dvojkombinace ke stávající léčbě metforminem u pacientů s diabetem 2. typu.

Zařazení pacienti byli dospělí diabetici 2. typu s HbA_1c v rozmezí 53–86 mmol/mol (7–10 %) a BMI ≤45 kg/m². Jednalo se o 637 pacientů průměrného věku 55,7 ± 9,9 let, BMI 29,2 ± 5,5 kg/m² a HbA_1c 63 ± 9,3 mmol/mol (7,9 ± 0,85 %).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k přidání empagliflozinu 10 mg denně nebo 25 mg denně nebo placeba ke stávající léčbě metforminem (v dávce nejméně 1 500 mg denně nebo maximálně snášené dávce).

Primárním endpointem studie byla změna HbA_1c za 24 týdnů, sekundárními pak změna tělesné hmotnosti a vážený průměr denních glykemií z osmibodového glykemického profilu.

Ve skupinách léčených empagliflozinem bylo dosaženo významného poklesu HbA_1c ve srovnání s placebem. V případě terapie empagliflozinem 10 mg denně se jednalo o 6,2 mmol/mol (95% CI -7,7 až -4,7; p < 0,001) a v případě terapie empagliflozinem 25 mg denně rozdíl o 7,0 mmol/mol (95% CI -8,4 až -5,5; p < 0,001). Významně více pacientů dosáhlo HbA_1c pod 53 mmol/mol, signifikantně byla redukována glykemie nalačno a obě dávky empagliflozinu vedly k poklesu tělesné hmotnosti pacientů. Oproti placebu se hmotnost pacientů léčených empagliflozinem snížila o 1,63 kg, resp. 2,1 kg (10 mg, resp. 25 mg denně). Pozorován byl také pokles systolického a diastolického krevního tlaku. Výskyt hypoglykemií byl velmi nízký. Výskyt infekcí močového ústrojí byl srovnatelný s placebem, výskyt mykotických genitálních infekcí byl mírně vyšší ve skupinách léčených empagliflozinem (3,7–4,7 % vs. 0 %), většinou mírné intenzity a častěji u žen.¹⁷

Empagliflozin podávaný u diabetiků 2. typu do kombinace s metforminem byl účinný ve snižování HbA_1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku a byl dobře tolerován s nízkým rizikem hypoglykemie.

EMPA-REG METSU

Empagliflozin v kombinační léčbě s metforminem a sulfonylureou

EMPA-REG METSU byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená studie fáze III klinického zkoušení, realizovaná ve 12 zemích (NCT0115960).^18,19

Zahrnuti byli pacienti s diabetem 2. typu, kteří navzdory léčbě dvojkombinací metforminu a sulfonylurey nedosahovali dostatečné kompenzace diabetu (HbA_1c 7–10 %). V zaslepené části studie bylo zařazeno 666 pacientů průměrného věku 57,1 ± 9,2 roku, průměrného BMI 28,2 ± 5,3 kg/m² a s HbA_1c 8,1 ± 0,83 %.

Po dvoutýdenní otevřené fázi studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k přidání do stávající terapie buď 10 mg, nebo 25 mg empagliflozinu denně nebo placeba. Metformin byl podáván v dávce nejméně 1 500 mg/den a sulfonylurea nejméně na polovině maximální dávky pro daný přípravek.

Primárním endpointem studie byla stanovena změna HbA_1c za 24 týdnů studie. Ve skupinách léčených emagliflozinem bylo dosaženo signifikantního snížení HbA_1c. Oproti placebu se jednalo o pokles o 0,64 % (10 mg empagliflozinu), resp. o 0,59 % (25 mg) (p < 0,001).

Empagliflozin také signifikantně snižoval průměrné denní glykemie, tělesnou hmotnost (rozdíl o 1,76–1,99 kg) a systolický krevní tlak oproti placebu.

Častější byl výskyt mykotických infekcí genitálu při léčbě empagliflozinem než u placeba (2,3–2,7 % vs. 0,9 %), častěji u žen než u mužů.¹⁹

I v případě přidání ke stávající léčbě metforminem a derivátem sulfonylurey vede terapie empagliflozinem k poklesu HbA_1c, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku.

EMPA-REG PIO a její prodloužení

Empagliflozin spolu s pioglitazonem a metforminem u diabetiků 2. typu

Studie EMPA-REG PIO studovala efektivitu a bezpečnost přidání empagliflozinu ke dvojkombinační léčbě pioglitazonem ± metforminem u diabetiků 2. typu. Ve studii bylo randomizováno celkem 498 pacientů se vstupním HbA_1c 7–10 %. Randomizováni byli v poměru 1 : 1 : 1 k přidání empagliflozinu v dávce 10 mg nebo 25 mg denně nebo placeba. Pioglitazon byl podáván v dávce alespoň 30 mg a metformin v dávce nejméně 1 500 mg denně. Endpointy zahrnovaly změnu HbA_1c za 24 týdnů studie (primární), změnu glykemie nalačno a změnu tělesné hmotnosti.^20–23

Glykovaný hemoglobin pacientů poklesl od počátku studie o 0,6 ± 0,07 % při léčbě empagliflozinem 10 mg, o 0,7 ± 0,07 % při léčbě empagliflozinem 25 mg. Na placebu byla změna HbA_1c za 24 týdnů studie pouze -0,1 ± 0,07 %. Hodnoty HbA_1c pod 7 % dosáhlo významně více pacientů léčených empagliflozinem (23,8 %, resp. 30 % vs. placebo 7,7 %). Glykemie nalačno u pacientů na placebu vzrostla v průměru o 0,36 mmol/l, při léčbě empagliflozinem klesla o 0,94 mmol/l, resp. o 1,22 mmol/l. Tělesná hmotnost pacientů léčených empagliflozinem klesla o 1,62 ± 0,21 kg, resp. o 1,47 ± 0,21 kg a vzrostla o 0,34 ± 0,21 kg u pacientů na placebu.²¹

Do pokračování této studie, které prodloužilo dobu sledování o 52 týdnů, mohlo být z původních 498 pacientů studie EMPA-REG PIO zařazeno 305 pacientů. V prodlouženém sledování byla vyhodnocena změna HbA_1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku po celkem 76 týdnech studie (EMPA-REG PIO + PIO EXTEND).

Ve srovnání s placebem bylo dosaženo poklesu HbA_1c o 0,59 % (tj. -6,5 mmol/mol) (10 mg), resp. o 0,69 % (tj. -7,5 mmol/mol) (25 mg) (p < 0,001).

Kalkulovaný průměrný pokles tělesné hmotnosti pacientů léčených empagliflozinem vůči placebu dosáhl 2,0 kg, resp. 1,7 kg (10 mg, resp. 25 mg). Ve srovnání s placebem také léčba empagliflozinem 25 mg/den vedla k signifikantnímu poklesu systolického a diastolického krevního tlaku (o 3,7/2,2 mmHg).²³

Také kombinace empagliflozinu s metforminem a pioglitazonem se ukázala jako účinná ve snižování HbA_1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku u pacientů s diabetem 2. typu.

EMPA-REG BASAL

Empagliflozin přidaný k léčbě bazálním inzulínem u diabetiků 2. typu

EMPA-REG BASAL (NCT01011868) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená klinická studie fáze III klinického zkoušení empagliflozinu.^24,25

Ve studii mohli být zařazeni dospělí diabetici 2. typu se vstupním BMI ≤45 kg/m² a HbA_1c 53–86 mmol/mol doposud léčení bazálním inzulínem glargin nebo detemir v dávce nejméně 20 U/den nebo NPH inzulínem v dávce nejméně 14 IU/den. Současně mohli užívat také metformin a/nebo deriváty sulfonylurey. Celkem bylo do studie zařazeno 494 pacientů průměrného věku 58,8 ± 9,9 roku. 89 % pacientů mělo dobu trvání diabetu delší než 5 let. Průměrný vstupní HbA_1c byl 67 ± 9,0 mmol/mol. Při vstupu do studie 40 % pacientů užívalo inzulín + metformin, 39 % pacientů inzulín + metformin + sulfonylureu, 10 % inzulín + sulfonylureu a 10 % samotný inzulín. Glargin užívalo 58 % pacientů, detemir 19 % pacientů a NPH inzulín 14 % pacientů.

Po dvoutýdenní otevřené fázi studie byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k přidání empagliflozinu v dávce 10 mg nebo 25 mg denně nebo placeba ke stávající léčbě bazálním inzulínem ± metforminem ± sulfonylureou. Prvních 18 týdnů byla dávka bazálního inzulínu zachována, v následujících 60 týdnech studie byla dávka inzulínu upravována, pokud glykemie nalačno přesáhla 6,1 mmol/l.

Primárním endpointem studie byla určena změna HbA_1c za 18 týdnů studie.

Za 18 týdnů studie (fixní dávka inzulínu) došlo ke snížení HbA_1c u pacientů na empagliflozinu o 6,2 ± 0,8 mmol/mol (10 mg), resp. o 7,8 ± 0,8 mmol/mol (25 mg) a u pacientů na placebu o 0,1 ± 0,8 mmol/mol. Tělesná hmotnost se u pacientů na placebu nezměnila (0,0 ± 0,6 kg), zatímco u pacientů na empagliflozinu klesla (o 1,7 ± 0,6 kg; p = 0,035 na empagliflozinu 10 mg a o 0,9 ± 0,6 kg; p = 0,293 na empagliflozinu 25 mg). Potvrzen byl také pokles systolického krevního tlaku při léčbě empagliflozinem v dávce 10 g (-3,6 ± 0,6 mmHg; p < 0,001).

I v perspektivě 78 týdnů (kdy v druhé části studie mohla být upravována dávka bazálního inzulínu) byla potvrzena efektivita přidání empagliflozinu. HbA_1c u pacientů na placebu se prakticky nezměnil (-0,2 ± 1,0 mmol/mol), u pacientů na empagliflozinu byl snížen o 5,2 ± 0,9 mmol/mol (10 mg), resp. o 7,0 ± 1,0 mmol/mol (25 mg). Denní dávka inzulínu v průběhu 78 týdnů studie u pacientů na placebu vzrostla o 5,5 ± 1,6 IU, zatímco ve skupinách léčených empagliflozinem mírně klesla (-1,2 ± 1,5 IU; p = 0,002 (10 mg), resp. -0,5 ± 1,6 IU; p = 0,009 (25 mg)). Tělesná hmotnost za 78 týdnů studie klesla při léčbě empagliflozinem o 2–2,2 kg a u pacientů na placebu mírně vzrostla o přibližně 0,7 kg.

Nežádoucí účinky spojené s infekcí močového ústrojí byly hlášeny u 9 %, resp. 15 %, resp. 12 % pacientů (placebo, resp. empagliflozin 10 mg, resp. 25 mg denně), mykotické genitální infekce byly hlášeny u 2 %, resp. 8 %, resp. 5 % pacientů. Riziko hypoglykemie bylo podobné při léčbě empagliflozinem i u placeba.²⁵

Empagliflozin přidaný k léčbě bazálním inzulínem prokázal efektivitu i v dlouhodobé perspektivě 78 týdnů pro snižování HbA_1c a tělesné hmotnosti při nezvýšeném riziku hypoglykemie.

EMPA-REG OUTCOME

Kardiovaskulární efekt terapie empagliflozinem

Studie EMPA-REG OUTCOME (NCT01131676) byla studií sledující kardiovaskulární bezpečnost empagliflozinu. Její závěry vedly k prokázání kardiovaskulárního benefitu empagliflozinu u diabetiků 2. typu.^27–29

Ve studii bylo zařazeno 7 020 pacientů s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Ti byli rozděleni do třech skupin srovnatelných počtem pacientů, výchozí hodnotou HbA_1c (8,1 % dle DCCT, tj. 66 mmol/mol), průměrným věkem (63 let) a průměrným BMI (30,7 kg/m²). Ke standardní antidiabetické terapii jim bylo přidáno placebo, empagliflozin v dávce 10 mg nebo empagliflozin v dávce 25 mg. Skupiny byly srovnatelné i z pohledu antidiabetické léčby a léčby kardiovaskulárních rizikových faktorů (tabulka 3). Studii dokončilo 97,0 % a u 99,2 % pacientů byl na konci studie znám jejich vitální stav. Průměrná doba sledování pacientů byla více než 3,1 roku v placebové větvi a 3,2 roku ve skupině pacientů, kteří užívali empagliflozin. Od ukončení třetího měsíce studie bylo možné ve všech terapeutických skupinách (empagliflozin i placebo) upravovat antidiabetickou medikaci, aby bylo dosaženo cílové kompenzace (určené individuálně podle míry rizika jednotlivých pacientů).

^{Data u pacientů, kteří byli léčeni alespoň 1 dávkou studijní medikace. Data jsou n (%) u pacientů léčených ≥1 dávkou studijní medikace. Medikace užívaná v monoterapii nebo v kombinaci.}

Z pohledu antidiabetické účinnosti studie potvrdila již známý efekt empagliflozinu na snížení glykemie. U pacientů léčených empagliflozinem došlo také ke statisticky významnému poklesu tělesné hmotnosti a ke snížení jejich krevního tlaku, aniž by byl současně pozorován vzestup jejich srdeční frekvence. Došlo k mírnému vzestupu LDL i HDL cholesterolu.
Podle očekávání bylo nutné častěji upravovat antidiabetickou terapii ve větvi s placebem. Intenzifikace terapie probíhala nejčastěji pomocí inzulínu, DPP-4 inhibitorů a sulfonylurey. Léčbu bylo nutné posílit u 31,5 % pacientů v placebové větvi a u 19,5 % pacientů léčených empagliflozinem (podrobněji viz tabulka 4). Na konci studie byl rozdíl v HbA_1c mezi placebem a empagliflozinem 0,24 % u dávky 10 mg a 0,36 % u dávky 25 mg ve prospěch empagliflozinu.

^{Data u pacientů, kteří byli léčeni alespoň 1 dávkou studijní medikace.}

Primárním cílem studie byl kompozitní endpoint složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Pro terapii empagliflozinem bylo dosaženo 14% snížení tohoto složeného kardiovaskulárního cíle (HR 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,04 pro superioritu) (obě empagliflozinové větve mohly být analyzovány společně, protože mezi nimi nebyl signifikantní rozdíl). Poklesu tohoto rizika bylo dosaženo především snížením úmrtí z kardiovaskulárních příčin (pokleslo o 38 %), ve výskytu nefatálního infarktu myokardu ani nefatální CMP hodnocenými samostatně nebyl mezi větvemi signifikantní rozdíl. Dále bylo prokázáno významné snížení rizika (o 35 %) hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,65; 95% CI 0,50–0,85; p = 0,0017). Celková mortalita se při užívání empagliflozinu ve srovnání s placebem snížila o 32 % (HR 0,68; 95% CI 0,57–0,82; p < 0,0001).^27–30Pozdější analýzou bylo také prokázáno na základě dat této studie, že terapie empagliflozinem vedla ke zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin.³¹

Celkový výskyt všech nežádoucích příhod byl ve všech léčených skupinách srovnatelný. Stejně tomu bylo i v případě výskytu hypoglykemií (v placebové větvi u 27,9 % pacientů, empagliflozin 10 mg 28,0 %, empagliflozin 25 mg 27,6 %), včetně závažných hypoglykemií (placebo 1,5 %, empagliflozin 10 mg 1,4 %, empagliflozin 25 mg 1,3 %). Empagliflozintedy riziko hypoglykemie nezvyšoval a podobně nebyl pozorován ani vyšší výskyt hypoglykemie v placebové větvi. Výskyt infekcí močových cest byl srovnatelný s placebem – empagliflozin jejich výskyt nezvýšil. Mírné zvýšení bylo pozorováno pouze u infekcí zevního genitálu (v placebové větvi u 1,8 % pacientů, empagliflozin 10 mg 6,5 %, empagliflozin 25 mg 6,3 %). Výskyt volumové deplece, diabetické ketoacidózy nebo zlomenin byl nízký, zcela srovnatelný s placebem. Ve studii EMPA-REG OUTCOME byla tedy potvrzena dlouhodobá bezpečnost empagliflozinu.²⁹

Empagliflozin ve studii EMPA-REG OUTCOME prokázal nejen kardiovaskulární bezpečnost, ale řadu kardiovaskulárních benefitů, především snížení kardiovaskulární mortality relativně o 38 %, snížení celkové mortality o 32 % a snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 35 %.

EMPEROR-Reduced

Empagliflozin u diabetiků i nediabetiků se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory srdeční

EMPEROR-Reduced byla mezinárodní a multicentrická (520 center ve 20 zemích), randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Do studie bylo zařazeno 3 730 pacientů se srdečním selháním třídy II–IV NYHA se sníženou ejekční frakcí levé komory (≤40 %). Primárním cílem studie byl kompozitní endpoint složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání.^32,33

Do studie mohli být zařazeni dospělí pacienti s chronickým srdečním selháním (diabetici, kterých byla přibližně polovina, i nediabetici) se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) ≤40 %. Vzhledem k tomu, že snahou bylo zařadit pacienty s vysokým rizikem, byl počet pacientů s EF nad 30 % omezen současným požadavkem na hospitalizaci pro srdeční selhání v posledních 12 měsících nebo na vysokou hladinu NTproBNP. Vyřazeni byli pacienti s akutním dekompenzovaným srdečním selháním, nemocní s eGFR pod 20 ml/min/1,73 m² a dále pak osoby, které v období 90 dnů před zařazením do studie prodělaly infarkt myokardu, CMP, TIA, byl jim proveden aortokoronární bypass nebo jiná velká KV operace. Vstupní charakteristika pacientů je uvedena v tabulce 5. Tato kritéria splnilo 3 730 pacientů zařazených do studie.³³

Po screenigovém období v délce 4–28 dní byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání empagliflozinu v dávce 10 mg denně ke standardní léčbě srdečního selhání. Léčba srdečního selhání byla reprezentována terapií podle platných guidelines a musela být stabilní nejméně týden před vstupní návštěvou a během vstupního období. Farmakoterapie srdečního selhání užitá u pacientů ve studii EMPEROR-Reduced je uvedena v tabulce 6, byla reprezentována beta blokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů, ACE inhibitory, sartany a ARNI. Medián následného sledování činil 16 měsíců.³³

Primárním sledovaným cílem studie byl kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Ten byl dosažen u 361 pacientů (19,4 %) ve skupině s empagliflozinem a u 462 pacientů (24,7 %) na placebu (HR 0,75; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001). Samostatně hodnoceno bylo HR u úmrtí z kardiovaskulárních příčin pro empagliflozin 0,92 (95% CI 0,75–1,12) a pro první hospitalizaci pro srdeční selhání pak 0,69 (95% CI 0,59–0,81). NNT pro zabránění jedné příhodě činilo 19.³³

Účinek empagliflozinu byl konzistentní napříč předem definovanými podskupinami pacientů, včetně pacientů s diabetem či bez něj.³³

Celkový počet hospitalizací pro srdeční selhání (předem definovaný sekundární cíl), a to všech hospitalizací, tedy jak prvních, tak opakovaných, byl nižší ve skupině léčené empagliflozinem, došlo ke snížení relativního rizika o 30 % (HR 0,7; 95% CI 0,58–0,85; p < 0,001). Míra poklesu eGFR byla během trvání dvojitě zaslepené léčby nižší v empagliflozinové skupině (-0,55 vs. -2,28 ml/min/1,73 m², tedy rozdíl 1,73 ml/min/1,73 m²).³³

Empagliflozin přidaný ke standardní terapii srdečního selhání u pacientů se srdečním selháním třídy II–IV NYHA vedl ke snížení relativního rizika kombinovaného cíle zahrnujícího úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání o 25 %, resp. k redukci absolutního rizika o 5,2 %. Samostatně hodnocená hospitalizace (první i opakovaná) pro srdeční selhání byla podáváním empagliflozinu redukována relativně o 30 %. Tyto vynikající výsledky byly dosaženy konzistentně napříč predefinovanými skupinami, bez ohledu na přítomnost/nepřítomnost diabetu a za plné standardní léčby srdečního selhání podle stávajících guidelines. Také výsledky studie EMPEROR-Reduced byly důvodem, proč byla indikace empagliflozinu rozšířena také o léčbu symptomatického srdečního selhání u dospělých pacientů.

EMPEROR-Preserved

Emapgliflozin u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí levé komory srdeční

Poměr tepového objemu LK k enddiastolickému objemu LK, který se nazývá EF, se začal poprvé používat v 50.– 60. letech minulého století k měření účinku různých intervencí na výkonnost ejekce. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) je charakterizováno abnormalitami jak systolické, tak diastolické funkce levé komory, které vedou k intoleranci zátěže.⁴¹

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) tvoří přibližně polovinu všech případů srdečního selhání. Nemocní s HFpEF mají zkrácené přežívání, přestože jejich celková mortalita je o něco nižší než u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF).^41,42

Mezi biologické procesy, které charakterizují srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí, můžeme řadit systémový zánět, akumulaci epikardiální tukové tkáně, fibrózu myokardu, tuhost cév a řadu dalších. Zhoršení distenzibility levé komory a aorty (zvláště pokud je doprovázeno zhoršenou glomerulární filtrací a retencí sodíku) vede ke zvýšení plnicích tlaků srdce a námahové dušnosti, navzdory zachování ejekční frakce levé komory.⁴⁰

SGLT2 inhibitory působí, krom vlivu na snížení glykemie, řadou dalších mechanismů, vč. redukce srdečního zánětu a fibrózy, zvýšení diurézy, zlepšení glomerulární funkce, zmenšení intersticiálního edému, zlepšení bioenergetiky srdce, blokování výměny sodíkových a vodíkových iontů v srdci, snížení předtížení, dotížení a poklesu napětí ve stěně levé komory srdeční aj.^39,43 Už ve studii kardiovaskulární bezpečnosti empagliflozinu u diabetiků 2. typu (EMPA-REG OUTCOME) byl prokázán pozitivní vliv tohoto SGLT2 inhibitoru na kardiovaskulární mortalitu a srdeční selhání u pacientů s diabetem a HFpEF. Pro vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti empagliflozinu na srdeční selhání u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (bez ohledu na to, zda jsou diabetici či nikoliv) byla designována studie EMPEROR-Preserved.

EMPEROR-Preserved byla mezinárodní (622 center ve 23 zemích), randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie fáze III, která zahrnula 5 988 pacientů. Jednalo se o dospělé nemocné s chronickým srdečním selháním třídy II–IV NYHA se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF). Pacienti museli mít EF LK nad 40 %, NTproBNP nad 30 pg/ml u pacientů bez fibrilace síní a nad 900 pg/ml u pacientů s fibrilací síní, museli mít strukturální změny na srdci (zvětšení levé síně nebo větší hmota levé komory) nebo museli být v posledních 12 měsících hospitalizováni pro srdeční selhání. Vyřazeni byli pacienti, kteří v 90 dnech před zařazením do studie prodělali infarkt myokardu, TIA nebo CMP, byl jim proveden aortokoronární bypass nebo podstoupili jinou velkou kardiovaskulární operaci. Zařazeni nebyli pacienti po transplantaci srdce, dále nemocní s akutním dekompenzovaným srdečním selháním, se systolickým krevním tlakem nad 180 mmH nebo naopak se symptomatickou hypotenzí a dále pacienti s eGFR pod 20 ml/min/1,73 m². Průměrný věk pacientů činil 72 let, 45 % byly ženy, 49 % diabetici 2. typu. Vstupní charakteristiky pacientů ukazuje tabulka 7.^37,44

Po vstupní fázi byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání empagliflozinu 10 mg jednou denně nebo placeba ke stávající léčbě srdečního selhání. Medián následného sledování činil 26,2 měsíce.^37,44

Primárním kompozitním sledovaným cílem byla buď doba do první hospitalizace pro srdeční selhání, nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundární konfirmační cíle zahrnuly hospitalizaci (první i opakovanou) pro srdeční selhání a změny eGFR na konci studie oproti výchozí hodnotě.^37,44

Výsledky byly klinicky významně a statisticky signifikantně pozitivní ve prospěch přidání empagliflozinu do léčby srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. Empagliflozin vedl v aktivně léčené skupině k 21% relativní redukci rizika dosažení primárního cíle (tedy úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo první hospitalizace pro srdeční selhání), viz obr. 10. Tahounem tohoto parametru byla hospitalizace pro srdeční selhání. Některá z uvedených příhod skládajících primární cíl byla zaznamenána u 415 (13,8 %) pacientů na empagliflozinu a u 511 (17,1 %) pacientů na placebu. HR činil 0,79 (95% CI 0,69–0,9; p < 0,001). Absolutní riziko bylo sníženo o 3,3 %, NNT činil 31.⁴⁴

Tento výsledek byl dosažen konzistentně pro různé předem predefinované podskupiny pacientů, tedy např. věk, pohlaví, rasu, přítomnost diabetu a další. V případě rozdělení pacientů dle vstupní výše EF LK se ukázal trend, kdy vyššího profitu bylo dosaženo ve skupinách s nižší EF LK.

Hospitalizace pro srdeční selhání – společně první i opakovaná (sekundární cíl studie) – byla redukována ve skupině léčené empagliflozinem relativně proti placebu o 27 % (HR 0,73; 95% CI 0,61–0,88; p < 0,001), viz obr. 11. Druhý sekundární cíl studie sledoval vývoj poklesu funkce ledvin vyjádřený snížením eGFR. Empagliflozin, tak jak se ukázalo i v předchozích studiích, po úvodním snížení glomerulární filtrace vedl celkově k zpomalení poklesu eGFR. Jestliže ve skupině na placebu došlo za celou dobu studie k poklesu eGFR o 2,62 ± 0,11 ml/min/1,73 m²/rok, ve skupině s empagliflozinem to bylo jen 1,25 ± 0,11 ml/min/m²/rok. Empagliflozin statisticky signifikantně zpomalil zhoršování funkce ledvin.⁴⁴

U empagliflozinu byly dle očekávání častěji hlášeny nekomplikované urogenitální infekce a hypotenze, bezpečnostní vyhodnocení nepřineslo žádné nové podněty, bezpečnost a snášenlivost může být hodnocena jako velmi dobrá.

Autoři studie hodnotí výsledky tak, že empagliflozin snížil kombinované riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF), a to bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost diabetu.⁴⁴ Mj. výsledky této studie vedly k tomu, že je empagliflozin indikován k léčbě srdečního selhání bez ohledu na výši EF LK.

EMPA-KIDNEY

Empagliflozin a progrese chronického onemocnění ledvin u diabetiků i nediabetiků

Studie EMPA-KIDNEY se zaměřila na zhodnocení vlivu empagliflozinu na progresi chronického onemocnění ledvin u pacientů s diabetem i bez diabetu s chronickým onemocněním ledvin (CKD).^46,47

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s eGFR 20–45 ml/min/1,73 m² (bez ohledu na albuminurii) nebo s eGFR 45–90 ml/min/1,73 m² s poměrem albumin/kreatinin nejméně 200 mg/g. Vyloučeni byli pacienti s polycystickými ledvinami. Studie se účastnili diabetici i pacienti bez diabetu.

Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt první progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Progrese onemocnění ledvin byla definována jako výskyt konečného stadia onemocnění ledvin (end stage kidney disease, ESKD), trvalý pokles eGFR o 40 % a více, ev. úmrtí z renálních příčin. V rámci sekundárních endpointů byl hodnocen např. kompozitní ukazatel složený z hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z kardiovaskulárních příčin, dále úmrtí z jakýchkoliv příčin a hospitalizace z jakékoliv příčiny ad.

Ve studii bylo randomizováno celkem 6 609 pacientů. 54 % pacientů mělo diabetes mellitus. Průměrný věk pacientů byl 63,8 let. Populace pacientů byla rizikovou skupinou z pohledu rizika progrese CKD. Průměrná hodnota eGFR byla 37,3 ± 14,5 ml/min/1,73 m² a 34,5 % pacientů mělo eGFR pod 30 ml/min/1,73 m². Průměrný poměr albumin/kreatinin byl 329 mg/g. Medián sledování dosáhl 2,0 roku.

K progresi onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin došlo u 13,1 % pacientů léčených empagliflozinem a u 16,9 % pacientů na placebu. Riziko dosažení primárního cíle tak bylo sníženo relativně o 28 % (HR 0,72; 95% CI 0,64–0,82; p < 0,001).

Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v efektu na hospitalizaci pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (4 % pacientů na empagliflozinu, 4,6 % pacientů na placebu, HR 0,84; 95% CI 0,67–1,07; p = 0,15) ani na úmrtí z jakýchkoliv příčin (4,5 % vs. 5,1 %; HR 0,87; 95% CI 0,70–1,08; p = 0,21). Signifikantně byla u pacientů léčených empagliflozinem snížena četnost hospitalizací z jakýchkoliv příčin (HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95; p = 0,003).

Výsledky byly konzistentní napříč klíčovými podskupinami a vyšly koherentně pro pacienty s diabetem i bez něj a bez ohledu na eGFR při vstupu do studie.⁴⁷

Terapie empaglifloziem vedla ke snížení rizika progrese onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 28 %. Léčba byla účinná bez ohledu na přítomnost/nepřítomnost diabetu a na velikost eGFR.

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: www.diab.cz) [cit. 28. 10. 2024]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Haluzík, M., Kubíčková, M:, Veselý, J. et al. Expertní konsenzus k praktickým aspektům spolupráce kardiologa a diabetologa v péči o pacienty s chronickým srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí. CorVasa 63: 630–636, 2021.
4. Vrablík, M., Rosolová, H., Táborský, M. Doporučený postup Doporučený postup Evropské kardiologické společnosti pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s diabetem 2023. Překlad dokumentu vypracovaný Českou asociacií preventivní kardiologie České kardiologické společnosti. CorVasa 66: 233–279, 2024.
5. Marx, N., Federici, M., Schutt, K. et al., ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 44, 39: 4043–4140, 2023.
6. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 28. 10. 2024]
7. Jardiance 10 mg potahované tablety. Jardiance 25 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 28. 10. 2024]
8. Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety. Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/synjardy-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 28. 10. 2024]
9. Krejčí, J., Špinarová, L., Pařenica, J. et al. Aktualizace Doporučení ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání 2021. Překlad zkrácené verze dokumentu připravený Českou asociací srdečního selhání České kardiologické společnosti. CorVasa 66: 280–288, 2024.
10. McDoagh, T. A., Metra, M., Adamo, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 42, 36: 3599–3726, 2021.
11. McDongh, T. A., Metra, M., Adamo, M. et al., ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 26, 1: 5–17, 2024.
12. Rossing, P., Caramori, M. L., Chan, J. C. N. et al. Executive summary of the KDGIO 2022 Clinical practice guidelin for diabetes management in chronic kidney disease: an update based on rapidl emergin new evidence. Kidney international 102: 990–999, 2022.
13. KDIGO 2024 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Interantional 105, 4S: S117–S314, 2024.
14. Zíma, T., Racek, J., Ryšavá, R. et al. Doporučení k diagnostice chronického onemocnění ledvin. Česká nefrologická společnost, 6.5.2021. (online: https://www.nefrol.cz/odbornici/doporucene-postupy-cns/doporuceni-k-diagnostice-chronickeho-onemocneni-ledvin) [cit. 29. 10. 2024]
15. Roden, M., Weng, J., Eibracht, J. et al.; EMPA-REG MONO trial investigators. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 3: 208–219, 2013.
16. Efficacy and safety of empagliflozin (BI 10773) versus placebo and sitagliptin over 24 weeks in patients with type 2 diabetes. NCT01177813. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01177813) [ 25. 10. 2024]
17. Häaring, H.-U., Merker, L., Seewaldt-Becker, E. et al.; EMPA-REG MET Trial Investigators. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 37, 6: 1650–1659, 2014.
18. Efficacy and safety study with empagliflozin (BI 10773) vs. placebo as add-on to metformin or metformin plus sulfonylurea over 24 weeks in patients with type 2 diabetes. NCT01159600. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01159600?intr=NCT01159600&rank=1) [cit, 25. 10. 2024]
19. Häring, H.-U., Merker, L., Seewaldt-Becker, E. et al.; EMPA-REG METSU Trial Investigators. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 36, 11: 3396–3404, 2013.
20. Efficacy and safety of empagliflozin (BI 10773) in type 2 diabetes patients on a background of pioglitazone alone or with metformin. NCT01210001. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01210001?intr=NCT01210001&rank=1) [cit. 26. 10. 2024]
21. Kovacs, C. S., Seshiah, V., Swallow, R. et al.; EMPA-REG PIO trial investigators. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 16, 2: 147–158, 2014.
22. Blevins, T. Combination therapy for patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus: adding empagliflozin to pioglitazone or pioglitazone plus metformin. Expert Opin Drug Saf 14, 5: 789–793, 2015.
23. Kovacs, C. S., Seshiah, V., Merker, L. et al.; EMPA-REG EXTEND PIO investigators. Empagliflozin as add-on therapy to pioglitazone or without metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 37, 8: 1773–1788, 2015.
24. Efficacy and safety of BI10773 in combination with insulin in patients with type 2 diabetes. NCT01011868. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01011868?term=NCT01011868&rank=1) [cit. 26. 10. 2024]
25. Rosenstock, J., Jelaska, A., Zeller, C. et al.; EMPA-REG BASAL trial investigators. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 17, 10: 936–948, 2015.
26. Tuttle, K. R., Levin, A., Nangaku, M. et al. Safety of empagliflozin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: pooled analysis of placebo-controlled clinical trials. Diabetes Care 45, 6: 1445–1452, 2022.
27. BI 10773 (empagliflozin) cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients (EMPA-REG OUTCOME). NCT01131676. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01131676) [cit. 27. 10. 2024]
28. Zinman, B., Inzucchi, S. E., Lachin, J. M. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol 13: 102, 2014.
29. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 373, 22: 2117–2128, 2015.
30. Monteiro, P., Bergenstal, R. M., Toural, E. et al. Efficacy and safety of empagliflozin in older patients in the EMPA-REG OUTCOME trial. Age Ageing 48, 6: 859–866, 2019.
31. Wanner, C., Inzucchi, S., Lachin, J. M.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 375, 4: 323–334, 2016.
32. Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (EMPEROR-Reduced). NCT03057977. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977?term=EMPEROR-Reduced&draw=2&rank=1) [cit. 2. 4. 2022]
33. Packer, M., Anker, S. D., Butler, J. et al.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 383, 15: 1413–1424, 2020.
34. Zannad, F., Ferreira, J. P., Pocock, S. J. et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 396, 10254: 819–829, 2020.
35. Williams, D. M., Evans, M. Are SGLT-2 inhibitors the future of heart failure treatment? The EMPEROR-Preserved and EMPEROR-Reduced Trials. Diabetes Ther 11, 9: 1925–1934, 2020.
36. A study to test the effect of empagliflozin in patients who are in hospital for acute heart failure. NCT04157751. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751?term=EMPULSE&draw=2&rank=1) [cit. 3. 4. 2022]
37. Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure with preserved ejection fraction (EMPEROR-Preserved). NCT03057951. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951?term=EMPEROR-Preserved&draw=2&rank=1) [cit. 3. 4. 2022]
38. EMPACT-MI: A study to test whether empagliflozin can lower the risk of heart failure and death in people who had a heart attack (myocardial infarction). NCT04509674. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04509674?term=EMPACT-MI&draw=2&rank=1) [cit. 3. 4. 2022]
39. Karásek, D. Studie EMPEROR-Preserved. 25. kongres o ateroskleróze, online, 2.–4. prosince 2021. Přednáška.
40. Anker, S. D., Butler, J., Filippatos, G. S. et al.; EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J Heart Fail 21, 10: 1279–1287, 2019.
41. Hradec, J. Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. Kardiol Rev Int Med 18, 1: 8–12, 2016.
42. Špinar, J., Špinarová, L., Vítovec, J. Patofyziologie, příčiny a epidemiologie chronického srdečního selhání. Vnitř Lék 64, 9: 834–838, 2018.
43. Farkouh, M. E., Verma, S. Prevention of heart failure with SGLT-2 inhibition: insights from CVD-REAL. J Am Coll Cardiol 71, 22: 2507–2510, 2018.
44. Anker, S. D., Butler, J., Filippatos, G. et al. EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 385, 16: 1451–1461, 2021.
45. Butler, J., Filippatos, G., Siddiqi, T. J. et al. Empagliflozin, health status, and quality of life in patients with heart failure and preserved ejection fraction: The EMPEROR-Preserved Trial. Circulation 145, 3: 184–193, 2022.
46. EMPA-KIDNEY (The study of heart and kidney protection with empagliflozin). NCT03594110. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03594110?intr=empa-kidney&rank=2) [cit. 27. 10. 2024]
47. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington, W., Staplin, N., Wanner, C. et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney dieseas. N Engl J Med 388, 2: 117–127, 2023.

Publikovali jsme

Kazuistiky

Tománek, P. Empagliflozin nejen jako prostředek vedoucí ke kompenzaci diabetes mellitus 2. typu, ale současně jako šance k řešení problému těžké obezity. Kazuistiky v diabetologii 14, 3: 6–9, 2016.

Bělobrádková, J. Kombinace malé dávky inzulínu glargin 300 U/ml (Toujeo) v kombinaci s metforminem (Glucophage XR) a empagliflozinem (Jardiance) v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 33–34, 2019.

Halčiaková, K. Glykemické i neglykemické efekty terapie empagliflozinem u diabetika 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 27–29, 2022.

Prýmková, V. Včasné nasazení gliflozinu ve fixní kombinaci. Kazuistiky v diabetologii 21, 1: 30–32, 2023.

Pelcl, T., Paleček, J., Krausová, L., Janíčková Žďárská, D., Kosák, M. Těžká ketoacidóza indukovaná empagliflozinem. Kazuistiky v diabetologii 22, 3: 31–32, 2024.

Studie

Významné rozšíření úhrady empagliflozinu. Kazuistiky v diabetologii 22, 2: 27, 2024.

Studie EMPRISE. Empagliflozin versus DPP-4 inhibitory v reálné klinické praxi – méně úmrtí i hospitalizace pro srdeční selhání. Kazuistiky v diabetologii 21, 2: 38–39, 2023.

Empagliflozin v terapii srdečního selhání – 2. část. EMPEROR-Preserved. Kazuistiky v diabetologii 20, 3: 26–28, 2022.

Empagliflozin v terapii srdečního selhání – 2. část. EMPEROR-Preserved. Kazuistiky v angiologii online. Aktualita, 19. 10. 2022.

Empagliflozin v terapii srdečního selhání – 1. část. EMPEROR-Reduced. Kazuistiky v diabetologii 20, 2: 37–39, 2022.

Empagliflozin v terapii srdečního selhání – 1. část. EMPEROR-Reduced. Kazuistiky v angiologii online. Aktualita, 19. 10. 2022.

EMPA-REG OUTCOME. Analýza výsledků studie v závislosti na věku pacientů. Kazuistiky v diabetologii 19, 3: 43–44, 2021.

První analýzy studie EMPRISE. Empagliflozin a hospitalizace pro srdeční selhání – výsledky z reálné klinické praxe. Kazuistiky v diabetologii 18, 3: 38–39, 2020.

Vízner, K. Efektivita empagliflozinu u diabetiků 1. typu léčených inzulínem. Výsledky studií EASE-2 a EASE-3. Kazuistiky v diabetologii 16, 4: 17–18, 2018.

Empagliflozin a kardio-renální protektivita u diabetiků. Kazuistiky v diabetologii 15, 3: 11, 2017.

Empagliflozin a kardiovaskulární onemocnění u diabetiků. Kazuistiky v diabetologii 15, 2: 36, 2017.

Prázný, M. Studie EMPA-REG OUTCOME – překvapivé výsledky, překvapivé interpretace. Kazuistiky v diabetologii 13, 4: 15–17, 2015.

Olšovský, J. EMPA-REG OUTCOME: první studie, která prokázala snížení rizika kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 13, 4: 18–23, 2015.

Kvapil, M. Zamyšlení nad výsledky studie EMPA-REG OUTCOM. Kazuistiky v diabetologii 13, 3: 38–41, 2015.

Inhibitor SGLT2 empagliflozin u pacientů s diabetem 2. typu. (komentář: Prázný, M.) Kazuistiky v diabetologii 11, 4: 47–48, 2013.