Ertuglifozin je lékem ze skupiny inhibitorů SGLT2, někdy obecně nazývaných glifloziny. Základem principu působení je inhibice SGLT2 kontransportérů, zodpovědných za reabsorpci glukózy a sodíku z primární moči. Důsledkem inhibice je zvýšení diurézy a propouštění glukózy z krve do moči, což vede ke snížení glykemie, snižování hmotnosti a krevního tlaku. Při užití dávky 5 mg denně můžeme očekávat snížení HbA1c v průměru asi o 0,62 %.4 Riziko hypoglykemie při terapii dapagliflozinem je nízké.
Velká kardiovaskulární studie prokázala kardiovaskulární bezpečnost ertugliflozinu u diabetiků 2. typu. Metaanalýzy klinických studií doložily efekt na snížení hospitalizace pro srdeční selhání.5
V ČR je ertugliflozin dostupný jako samostatný lék pod obchodním názvem Steglatro v síle 5 mg.
Mechanismus účinku gliflozinů je nezávislý na inzulínu. Základem účinku je inhibice zpětného vychytávání glukózy z primární moči. Děje se tak prostřednictvím SGLT kontransportérů v tubulech ledvin. Většina glukózy (90 %) je reabsorbována pomocí SGLT2, zbylá část pomocí SGLT1. Důsledkem inhibice činnosti SGLT2 je zvýšené vylučování glukózy do moči provázené kalorickou ztrátou a v případě inhibice SGLT1 i omezením absorpce glukózy z tenkého střeva. Vyvolaná glykosurie je závislá na dávce léčiva, maximální ztráty představují asi 40–80 g glukózy za den. Energetická ztráta způsobená únikem glukózy do moči je přibližně 160–320 kcal/den. Tento účinek se proporcionálně snižuje s poklesem glomerulární filtrace.
U pacientů s diabetem dochází ke zmnožení SGLT2 receptorů a zvýšení renální reabsorpce glukózy. Renální práh je u diabetiků zvýšen, inhibitory SGLT2 jej snižují.
Ertugliflozin je velmi účinný a selektivní inhibitor SGLT2. Ertugliflozin je 2200krát selektivnější k SGLT2 než k SGLT1.8
Po jednorázové perorální dávce 5 mg a 15 mg ertugliflozinu nalačno se maximální plazmatické koncentrace dosahuje asi za hodinu po podání. Při podávání jednou denně se rovnovážného stavu dosáhne po 4–6 dnech. Podání s vysokotučným či vysokokalorickým jídlem v porovnání se stavem nalačno sice snižuje Cmax o 29 % a prodlužuje Tmax ertugliflozinu asi o 1 hodinu, ale AUC se nemění a vliv potravy není považován za klinicky relevantní. Ertugliflozin je tedy možné podávat s jídlem i bez jídla. Ertugliflozin je z 93,6 % vázán na plazmatické bílkoviny. Primárním mechanismem odstraňování je metabolizace, a to převážně na dva glukuronidy zprostředkované UGT1A9 a UGT2B7. Tyto metabolity jsou za běžných koncentrací farmakologicky inaktivní. Průměrný eliminační čas je odhadován na 17 hodin, postačuje tedy podávání jednou denně. Vylučován je především do stolice a moči.7–10
Ertugliflozin je indikován k terapii dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu, a to jako monoterapie (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.7
Podle národních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu spolu s režimovými opatřeními. U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost, u pacientů s komorbiditami (např. renální nebo kardiovaskulární onemocnění či jejich vysoké riziko) by měla být zvážena léčba antidiabetikem s prokázaným příznivým vlivem na tuto komorbiditu. Při volbě farmaka by také měly být preferovány léky s nízkým rizikem hypoglykemií (mezi které patří i glifloziny).
Lékem první volby je metformin, pokud monoterapie nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA1c53 mmol/mol je obvykle hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují dávky antidiabetik nebo upravuje jejich kombinace), je třeba zvolit kombinační léčbu. Alternativní možností je zahájení léčby rovnou dvojkombinací či trojkombinací antidiabetik.1
Ertugliflozin krom významného hypoglykemického působení nezvyšuje riziko hypoglykemie, vede k redukci hmotnosti a snižuje krevní tlak. Kardiovaskulární studie prokázala jeho kardiovaskulární bezpečnost u diabetiků 2. typu.
Ertugliflozin je v České republice aktuálně dostupný pouze v síle 5 mg pod obchodním názvem Steglatro.
Hrazen je při předepisování lékaři specializace diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství. Hrazen je u diabetiků 2. typu, a to 1) ve dvojkombinaci s metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol a 2) v kombinaci s metforminem a inzulínem nebo inzulínem samotným u pacientů, u nichž terapie metforminem a inzulínem nebo inzulínem samotným po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol.
Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby, přípravek není dále hrazen. Hrazena je maximálně jedna tableta o síle 5 mg na den.6
Absolutní kontraindikací podání ertugliflozinu je hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce. Nemá se používat u pacientů s diabetes mellitus 1. typu (pro zvýšené riziko ketoacidózy). Nedoporučuje se podávat ertugliflozin v průběhu těhotenství a při kojení.
U pacientů s deplecí objemu se před nasazením ertugliflozinu doporučuje náprava tohoto stavu. Vzhledem ke zvýšení osmotické diurézy ertugliflozinem může docházet ke snížení intravaskulárního objemu a po zahájení léčby se může objevit symptomatická hypotenze. V důsledku mechanismu účinku se zvyšuje sérový kreatinin a snižuje eGFR. Při stavech, které mohou vést ke ztrátě tekutin, se doporučuje pečlivé sledování stavu objemu a elektrolytů.
Mezi časté nežádoucí účinky terapie inhibitory SGLT2 (která vede k exkreci glukózy do moči) patří infekce močových cest a mykotické infekce genitálu, u žen vulvovaginitida a u mužů balanitida a příbuzné infekce.
Diabetická ketoacidóza u pacientů léčených SGLT2 inhibitory může mít klinický obraz atypicky pouze se středně zvýšenou glykemií. Riziko ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, nechutenství, bolesti břicha, velká žízeň, dýchací potíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. Při podezření na ketoacidózu je nutné léčbu ertugliflozinem okamžitě ukončit. Léčba má být také přerušena u pacientů hospitalizovaných k provedení velkých chirurgických výkonů nebo pro vážné akutní onemocnění. Doporučeno je v takovém případě monitorovat ketony. Před zahájením léčby ertugliflozinem je třeba zvážit faktory predisponující pacienta k rozvoji ketoacidózy.
V případě terapie SGLT2 inhibitory byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy peronea (Fournierova gangréna), vzácné, ale závažné komplikace. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přerušit léčbu ertugliflozinem a zahájit terapii (antibiotika a chirurgická terapie).
V klinických studiích s některými SGLT2 inhibitory byl pozorován zvýšený výskyt nízkých amputací dolních končetin. Mechanismus vzniku nebyl stanoven. Pacienty s diabetem při užívání SGLT2 inhibitorů je třeba poučit o důležitosti pravidelné péče o nohy.
Mezi nežádoucími účinky byly zjištěny také zvýšené močení, dysurie, žízeň, změna sérových lipidů, zvýšení hemoglobinu a zvýšení hodnot močoviny v krvi.
Ertugliflozin může zvýšit diuretický účinek diuretik a tím i riziko dehydratace a hypotenze. Při kombinaci s inzulínem či sulfonylureou může být zvýšeno riziko hypoglykemie (může být potřebná nižší dávka inzulínu či SU).7
Dávkování ertugliflozinu a omezení u vybraných skupin pacientů
Doporučená zahajovací dávka ertugliflozinu je 5 mg jednou denně. U pacientů tolerujících 5 mg lze dávku zvýšit až na 15 mg jednou denně, pokud je potřebná další kontrola glykemie.
Při kombinované léčbě s inzulínem nebo inzulínovým sekretagogem (např. deriváty sulfonylurey) může být potřebné snížení dávky inzulínu nebo inzulínového sekretagoga ke snížení rizika hypoglykemie.7
Dávkování při poruše funkce ledvin a jater
U pacientů s eGFR pod 45 ml/min/1,73 m2 (nebo clearance kreatininu CrCL pod 45 ml/min) se nedoporučuje zahajovat léčbu ertugliflozinem. Přípravek je třeba vysadit, pokud je eGFR trvale nižší než 30 ml/min/1,73 m2 nebo CrCL trvale nižší než 30 ml/min. Ertugliflozin se nemá užívat u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, onemocněním ledvin v terminálním stadiu (ESRD) nebo u pacientů na dialýze. Hypoglykemizující účinek je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin snížený a pravděpodobně chybí u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se užití ertugliflozinu nedoporučuje.7
VERTIS je akronym pro sérii studií s oficiálním označením eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety. Ta zahrnula celkem 7 studií fáze III klinického zkoušení. VERTIS SITA sledovala efektivitu a bezpečnost iniciace léčby diabetu buď ertugliflozinem, nebo ertugliflozinem a sitagliptinem (proti placebu) u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky. Studie VERTIS SITA 2 sledovala možnost přidání ertuglifozinu k stávající léčbě metforminem a sitagliptinem. Srovnání léčby ertugliflozinem vs. glimepiridem u pacientů dosud léčených pouze metforminem přinesla studie VERTIS SU. Různé kombinace podání ertugliflozinu a sitagliptinu (u pacientů na metforminu) zkoumala studie VERTIS FACTORIAL. Samostatná studie (VERTIS RENAL) byla určena pro sledování efektu a bezpečnosti u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin. V těchto sedmi studiích bylo sledováno celkem 4 863 pacientů s diabetem 2. typu.
Program byl doplněn o studii VERTIS CV, jejímž cílem bylo sledovat kardiovaskulární bezpečnost ertugliflozinu.
Studie VERTIS MONO byla základní studií III. fáze klinického zkoumání, která měla otestovat účinnost a bezpečnost monoterapie ertugliflozinem v terapii neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu dosud léčených pouze dietou a cvičením.3,4
Mezinárodní a multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie trvala 52 týdnů a zahrnula celkem 461 dospělých pacientů s diabetem 2. typu. Ve fázi A, trvající 26 týdnů, byla testována účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v dávce 5 mg nebo 15 mg denně oproti placebu.11,12
Kompenzace pacientů měřená pomocí HbA1c při vstupu do studie se pohybovala v rozmezí od 7 do 10,5 % (53–91 mmol/mol). Ve 26. týdnu studie byl ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg prokázán proti placebové skupině rozdíl o 0,99 % (DCCT) a ve skupině s podáváním 15 mg pak o 1,16 % (p < 0,001). Ve skupinách léčených ertugliflozinem byla také prokázána významně vyšší šance na dosažení kompenzace HbA1c pod 53 mmol/mol (7 %).12
Ze sekundárních cílů studie byl prokázán také signifikantně vyšší pokles hladiny glykemie nalačno a postprandiální glykemie, dále významně vyšší redukce tělesné hmotnosti pacientů (-1,4 kg ve skupině s placebem, -3,2 kg ertugliflozin 5 mg, -3,6 kg ertugliflozin 15 mg, rozdíl proti placebu činil 1,8 resp. 2,2 kg; p < 0,001). Zaznamenán byl také vyšší pokles systolického krevního tlaku, ten však nedosáhl statistické významnosti.12
Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v četnosti symptomatické hypoglykemie, nežádoucích účinků spojených s infekcí močového traktu nebo hypovolemie, podle očekávání byla ve skupině léčené ertugliflozinem vyšší incidence mykotických infekcí genitálního traktu.12
Výzkumníci hodnotili podání ertugliflozinu v monoterapii jako efektivní pro kontrolu glykemie a snížení tělesné hmotnosti a současně jej ocenili jako velmi dobře tolerovaný lék.
Studie VERTIS MET (NCT02033889) sledovala efektivitu a bezpečnost přidání ertugliflozinu v různé dávce do terapie neuspokojivě kompenzovaných pacientů dosud léčených metforminem v dávce nad 1 500 mg denně. Jednalo se o 26týdenní, multicentrickou, dvojitě zaslepenou studii, na niž navázalo 78týdenní následné sledování. Celkem 621 dospělých diabetiků 2. typu s výchozí hodnotou HbA1c mezi 7–10,5 % (DCCT) (průměr 8,1 %) bylo v poměru 1 : 1 : 1 randomizováno k přidání placeba, 5 nebo 15 mg ertugliflozinu ke stávající léčbě metforminem.13–15
Primárním cílem studie byla změna HbA1c ve 26. týdnu studie, sekundárními pak změna průměrné glykemie nalačno, tělesné hmotnosti, krevního tlaku, poměru pacientů, kteří dosáhnou cílové hodnoty HbA1c pod 53 mmol/mol (7 % DCCT), a četnost nežádoucích účinků.13–15
Ertugliflozin přidaný k metforminu prokázal u sledovaných pacientů schopnost snížit hodnotu HbA1c o 0,7 % (5 mg), resp. 0,9 % (15 mg) (p < 0,001) na výslednou hladinu 7,3 %, resp. 7.2 %. Také cíl dosáhnout HbA1c pod 53 mmol/mol byl statisticky významně častěji naplněn v případě léčby ertugliflozinem. Dosáhlo jej 40 % pacientů na ertugliflozinu 15 mg, 35,3 % pacientů užívajících 5 mg ertugliflozinu a 15,8 % pacientů na placebu. Ertugliflozin také signifikantně snižoval glykemii nalačno (-1,5 mmol/l pro 5 mg a -2,2 mmol/l pro 15 mg, resp. -0,1 mmol/l pro placebo), tělesnou hmotnost (-1,7 kg, resp. -1,6 kg pro ertugliflozin 5 mg, resp. 15 mg versus placebo, p < 0,001) a systolický a diastolický tlak pacientů.
Stejně jako ve studii VERTIS MONO byl ertugliflozin dobře tolerován, vč. podobného spektra nežádoucích účinků.13,14
Také při intenzifikaci dosavadní léčby metforminem tedy ertugliflozin prokázal u diabetiků 2. typu s nedostatečnou kompenzací diabetu výborný efekt na glykemickou kontrolu a dodatečný benefit v podobě snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku.
VERTIS SITA byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III klinického zkoumání. Studie byla designována k potvrzení účinnosti a bezpečnosti zahájení léčby diabetes mellitus 2. typu společným podáváním ertugliflozinu a sitagliptinu u pacientů dosud léčených dietou a pohybem.
Studie trvala 26 týdnů a zahrnula 291 diabetiků 2. typu. Pacienti byli dosud léčeni pouze dietou a cvičením (nebo absolvovali 8týdenní wash-out období před vstupem do studie), měli vstupní HbA1c v rozmezí 8–10,5 % (v průměru 8,9 %) (64–91 mmol/mol). Sledované osoby byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 k podávání ertugliflozinu v dávce 5 mg jednou denně spolu se sitagliptinem v dávce 100 mg jednou denně (E5/S100), nebo k podávání ertugliflozinu v dávce 15 mg jednou denně spolu s totožnou dávkou sitagliptinu (E15/S100), nebo k podávání placeba. Za primární cíl byla stanovena změna HbA1c ve 26. týdnu studie (oproti počátku studie). Mezi sekundární cíle byla zařazena změna glykemie nalačno (FPG) a postprandiální glykemie ve 26. týdnu studie, dále počet pacientů, kteří dosáhli kompenzace HbA1c do 7 % (53 mmol/mol), změna tělesné hmotnosti, systolického a diastolického krevního tlaku a další. Z kritérií bezpečnosti byla vyhodnocena incidence nežádoucích účinků se zvláštním ohledem na symptomatickou hypoglykemii, mykotické infekce genitálu a močového ústrojí a hypovolemii.16
Při vstupu do studie činila průměrná hodnota HbA1c 74 mmol/mol, průměrný BMI 32,2 kg/m2, průměrná eGFR 90,7 ml/min/1,73 m2. Průměrná doba trvání diabetu byla 6,3 roku.16
Ve 26. týdnu studie bylo zaznamenáno v obou aktivně léčených ramenech studie signifikantní snížení HbA1c proti výchozí hladině ve srovnání s placebem. Průměrná změna HbA1c činila -1,7 %, tj. -18,4 mmol/mol (E15/S100), -1,6 %, tj. -17,5 mmol/mol (E5/S100) a -0,4 %, tj. -4,8 mmol/mol (placebo). HbA1c pod 53 mmol/mol dosáhlo 8,3 % pacientů na placebu, 35,7 % pacientů na E5/S100 a 31,3 % na E15/S100.16 Signifikantní rozdíly ve prospěch aktivní větve (ertugliflozin + sitagliptin) byly zaznamenány také pro sekundární cíle – glykemii nalačno, postprandiální glykemii, tělesnou hmotnost a systolický krevní tlak.16
Výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl nízký a nelišil se významně mezi větvemi studie. Nebylo hlášeno žádné úmrtí, pankreatitida ani ketoacidóza. Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou byl mírně vyšší ve skupině E15/S100. U mužů ve studii byla zaznamenána incidence infekcí genitálu 0 % (placebo), 5,3 % (E5/S100), resp. 1,9 % (E15/S100), u žen byl výskyt této infekce podobný ve všech ramenech studie. Další nežádoucí účinky viz tabulka 1.16
| Počet pacientů n (%) | placebo | E5/S100 | E15/S100 |
| nežádoucí účinky spojené s léčbou – n (%) | 8 (8,2) | 9 (9,2) | 13 (13,5) |
| nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby – n (%) | 3 (3,1) | 2 (2,0) | 2 (2,1) |
| mykotická infekce genitálu (muži) – n (%) | 0 (0,0) | 3 (5,3) | 1 (1,9) |
| mykotická infekce genitálu (ženy) – n (%) | 2 (5,0) | 2 (4,9) | 3 (7,0) |
| infekce močového ústrojí – n (%) | 5 (5,2) | 8 (8,2) | 3 (3,1) |
| dokumentovaná hypoglykemie | 1 % | 6,1 % | 3,1 % |
Studie VERTIS SITA prokázala, že u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaných dietou a cvičením může zahájení léčby společně ertugliflozinem a sitagliptinem zajistit zlepšení glykemické kontroly, redukovat systolický krevní tlak i tělesnou hmotnost. Kombinovaná léčba byla dobře tolerována.
Kombinační léčbě ertugliflozinem a sitagliptinem se věnovala i studie VERTIS SITA 2. Ta si však za cíl vzala sledovat, jak účinné a bezpečné bude přidat ertugliflozin do léčby diabetiků 2. typu, kteří jsou již léčeni sitagliptinem a metforminem a jejichž metabolická kompenzace na této léčbě není dostatečná.
Jednalo se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou klinickou studii fáze III klinického zkoumání. Probíhala ve 104 centrech 12 zemí a trvala celkem 52 týdnů (26 týdnů k naplnění primárního cíle a 26 týdnů extenze). Zahrnula dospělé pacienty s diabetes mellitus 2. typu dosud léčené metforminem v dávce minimálně 1 500 mg/den a současně sitagliptinem v dávce 100 mg denně. Vstupní hodnota HbA1c musela být v rozmezí 53–91 mmol/mol.18,19
Primárním cílem studie byla změna HbA1c od počátku studie k týdnu 26. Mezi sekundární cíle patřila změna glykemie nalačno, tělesné hmotnosti a systolického tlaku ve 26. týdnu studie, HOMA-B a další, dále podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hladiny HbA1c pod 53 mmol/mol. Vyhodnocen byl také vliv na kvalitu života (hodnoceno dotazníkem EuroQol) a parametry snášenlivosti a bezpečnosti (počet pacientů s nežádoucími účinky, nežádoucí účinky zvláštního zájmu – hypoglykemie, genitální mykotické infekce, infekce močového ústrojí, hypovolemie a další parametry).18,19
Po úvodní fázi, ve které byla otestována dostatečná compliance pacientů, byli pacienti (celkem 464) randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k posílení léčby o 5 mg ertugliflozinu denně nebo 15 mg ertugliflozinu denně, ev. placeba. V odůvodněných případech mohl být použit v otevřeném režimu glimepirid nebo inzulín glargin. Předem bylo určeno kritérium pro ukončení léčby pro pokles renálních funkcí reprezentovaný trvalým vzestupem sérového kreatininu nad 133 μmol/l u mužů, resp. nad 124 μmol/l u žen, nebo eGFR při opakovaném měření pod 50 ml/min/1,73 m2.18
Průměrný věk zařazených pacientů činil 59,1 roku, průměrný BMI 30,8 kg/m2, průměrné trvání diabetu 9,5 let a průměrný HbA1c 64,3 mmol/mol. 72,9 % pacientů bylo bílé rasy. Průměrná dávka dosud užívaného metforminu byla 2 000 mg/denně.18
Ve 26. týdnu prokázal ertugliflozin přidaný k dosavadní léčbě oproti placebu schopnost snížit HbA1c o 7,5 mmol/mol (95% CI -9,5 až -5,5) – dávka 5 mg denně, resp. o 8,3 mmol/mol (95% CI -10,3 až -6,3) – dávka 15 mg denně. Efektivita byla zaznamenána ve všech podskupinách, vyšší byla pro pacienty s horší výchozí hodnotou glykovaného hemoglobinu.18
Ve skupinách léčených ertugliflozinem také bylo dosaženo vyššího podílu osob, které dosáhly definované kompenzace HbA1c pod cílovou hodnotu 53 mmol/mol. Tohoto cíle dosáhlo 32 % osob s ertugliflozinem 5 mg, 39,9 % osob s ertugliflozinem 15 mg a 13,7 % na placebu. Rozdíl byl statisticky signifikantní (p < 0,001). Obdobnou efektivitu ukázal ertugliflozin i pro další parametry sekundárního cíle: FPG -1,5 mmol/l (5 mg); -1,8 mmol/l (15 mg); +0,2 mmol/l (placebo). BMI -3,4 kg/m2 (5 mg); -3,0 kg/m2 (15 mg); -1,0 kg/m2 (placebo), sTK -3,8 mmHg (5 mg); -4,8 mmHg (15 mg); +0,8 mmHg (placebo).18
Extenze studie na celkovou délku 52 týdnů ukázala, že účinky ertugliflozinu na HbA1c, BMI, FPG i sTK přetrvávaly až do 52. týdne studie.18
Podíl pacientů s přítomností nežádoucích účinků byl ve všech skupinách podobný. Výskyt nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby byl celkově nízký a podobný napříč terapeutickými větvemi. Během léčby nebyla hlášena žádná úmrtí. Ve skupinách léčených ertugliflozinem byl pozorován dle očekávání častější výskyt mykotických infekcí genitálu. Výskyt infekcí močového traktu byl nízký a rozdíl mezi skupinami nedosáhl statistické významnosti. Výskyt symptomatické hypoglykemie byl nízký a podobný ve všech skupinách. Nebyla zaznamenána pankreatitida ani ketoacidóza u žádného z pacientů. V 6. týdnu studie byl pozorován dočasný pokles průměrného eGFR, který se upravil v dalším průběhu léčby. Vliv na snížení krevního tlaku (navzdory tomu, že většina pacientů vstupovala do studie již s užíváním antihypertenziv) autoři studie přisuzují mírnému diuretickému účinku ertugliflozinu.18
Ertugliflozin prokázal, přidán do kombinační léčby se sitagliptinem a metforminem, schopnost efektivně snížit HbA1c, glykemii nalačno, tělesnou hmotnost a systolický krevní tlak. Ertugliflozin byl dobře snášen, nebyl zaznamenán rozdíl v četnosti hypoglykemií, infekcí močových cest či hypovolemií a jediný nežádoucí účinek, který se vyskytoval signifikantně častěji než u placeba, byla infekce genitálu.
Přímému srovnání efektivity a bezpečnosti ertugliflozinu vůči derivátu sulfonylurey glimepiridu se věnovala studie VERTIS SU. Jednalo se také o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, klinickou studii fáze III.
Studie zahrnula dospělé diabetiky 2. typu nedostatečně kompenzované monoterapií metforminem. Primární hypotéza byla postavena na noninferioritě glykemické účinnosti ertugliflozinu v dávce 15 mg vůči glimepiridu, pokud jsou přidány k dosavadní léčbě metforminem.20
Studie trvala 104 týdnů, přičemž primární i sekundární cíle byly nastaveny k vyhodnocení po 52 týdnech a extenze studie byla určena k vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti a efektivity. Primárním cílem byla změna HbA1c od počátku do 52. týdne studie, sekundárními cíli pak podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA1c pod 53 mmol/mol, změna glykemie nalačno, diastolického krevního tlaku, HOMA-B a řada dalších parametrů, včetně kompozitních cílů zahrnujících změnu hmotnosti. Sledovány byly nežádoucí účinky se zvláštní pozorností k infekcím močového traktu a genitálu, hypovolemii a hypoglykemii.20
Do studie byli zahrnuti dospělí diabetici druhého typu s HbA1c mezi 53 až 75 mmol/l, dosud léčení monoterapií metforminem minimálně v dávce 1 500 mg/den. Zařazeno (randomizováno k léčbě) bylo celkem 1 326 diabetiků, z nichž 52 týdnů studie dokončilo celkem 1 161 nemocných (87,6 %). 440 pacientů obdrželo léčbu ertugliflozinem 15 mg, 448 ertugliflozinem 5 mg a 437 glimepiridem, titrovaným postupně podle potřeby od 1 mg až k dávce 6 nebo 8 mg denně.20
Průměrný věk účastníků studie byl 58,2 ± 9,6 let, trvání diabetu 7,5 ± 5,7 let, HbA1c při vstupu do studie 67,7 ± 6,6 mmol/mol, FPG 8,9 ± 1,9 mmol/l, BMI 31,4 ± 6,1 kg/m2 a eGFR 87,2 ± 18,5 ml/min/1,73 m2.20
Z hlediska vlivu na HbA1c vedl glimepirid v 6. a 12. týdnu studie k vyššímu snížení HbA1c, poté se křivky účinnosti v 52. týdnu studie přiblížily. V 52. týdnu studie byla změna HbA1c pro ertugliflozin 15 mg -7 mmol/mol (95% CI -7,9 až -6,0), pro ertugliflozin 5 mg -6,1 mmol/mol (95% CI -7,1 až -5,1) a pro glimepirid pak -8,1 mmol/mol (95% CI -9,0 až -7,1). Průměrná dávka glimepiridu byla 3 mg. Bylo tak dosaženo primárního cíle studie – noninferiority ertugliflozinu 15 mg vůči glimepiridu v 52. týdnu studie v efektivitě působení na HbA1c.20
Podíl pacientů, kteří v 52. týdnu studie dosáhli HbA1c pod 53 mmol/mol činil 38 % pro ertugliflozin 15 mg, 34,4 % pro ertugliflozin 5 mg a 43,5 % pro glimepirid.20
Ve skupině s ertugliflozinem bylo pozorováno snížení hmotnosti v průměru o 3,4, resp. 3 kg, ve skupině s glimepiridem byl oproti tomu pozorován nárůst průměrné hmotnosti o 0,9 kg. Ve srovnání s glimepiridem bylo ve skupině s ertugliflozinem pozorováno v 52. týdnu studie snížení systolického krevního tlaku, průměrná změna činila -3,8 mmHg (ertugliflozin 15 mg), -2,2 mmHg (ertugliflozin 5 mg) a +1,0 mmHg (glimepirid).20
Snížení glykemie nalačno bylo pozorováno u všech sledovaných léků. Ve srovnání s glimepiridem bylo v případě 15 mg ertugliflozinu pozorováno větší snížení FPG, to však nebylo prokázáno u 5 mg ertugliflozinu, kde bylo snížení podobné jako u glimepiridu.20
Četnost výskytu nežádoucích účinků byla ve všech skupinách obdobná. Pacienti užívající glimepirid zaznamenali častěji symptomatické hypoglykemie – 19,2 % vs. 5,2 % (E15) vs. 3,1 % (E5). U pacientů léčených ertugliflozinem byla oproti glimepiridu častěji zaznamenána infekce genitálu.20
Přidání 15 mg ertugliflozinu k monoterapii metforminem nebylo z hlediska účinnosti na HbA1c horší než užití glimepiridu. Ertugliflozin nabídl srovnatelnou glykemickou kontrolu, a navíc zajistil snížení hmotnosti a krevního tlaku. Ertugliflozin měl nižší četnost hypoglykemií včetně závažných, častěji se při jeho léčbě vyskytla infekce genitálu.
Studie kardiovaskulární bezpečnosti ertugliflozinu
VERTIS CV byla multicentrická, dvojitě zaslepená noninferioritní klinická studie (NCT01986881), která měla za cíl primárně sledovat kardiovaskulární bezpečnost ertugliflozinu. Poté, co většina předchozích studií s glifloziny prokázala také kardiovaskulární a renovaskulární benefity u diabetiků (a některé i u nediabetiků), byla do výsledků studie vkládána velká očekávání.
Ve studii byli zařazeni pacienti s diabetes mellitus 2. typu starší 40 let, kteří již měli nějaké aterosklerotické onemocnění – kardiovaskulární, cerebrovaskulární nebo ICHDK). Vyloučeni byli naopak pacienti s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 nebo pacienti s anamnézou výskytu ketoacidózy v minulosti. Celkem bylo ve studii randomizováno 8 238 pacientů. Sledováni byli průměrně po dobu 3,5 roku.24
Pacienti byli randomizováni do tří skupin podle toho, zda jim do stávající standardní terapie antidiabetiky bylo přidáno 5 mg, nebo 15 mg ertugliflozinu denně, nebo placebo.
Primárním sledovaným endpointem studie byl výskyt kompozitu závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) reprezentovaných úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodou. Studie byla designována jako noninferioritní s tím, že za hranici noninferioty byla stanovena horní hranice 95,6% intervalu spolehlivosti pro poměr rizika (CI) maximálně 1,3 při srovnání ertugliflozinu s placebem.24
Sekundárně byly hodnoceny například kompozitní ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Plánovaně byl vyhodnocen také kompozitní renální cíl složený z úmrtí z renálních příčin, zahájení náhrady funkce ledvin (renal replacement therapy) a zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu.
Primárního cíle studie bylo dosaženo – byla prokázána noninferiorita ve výskytu primárního kardiovaskulárního složeného cíle. Studie tak prokázala, že ertugliflozin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu. K závažné kardiovaskulární příhodě (MACE) došlo u 11,9 % pacientů v obou skupinách. Poměr rizik (HR) byl 0,97 (95,6% CI 0,85–1,11, p < 0,001 pro noninferioritu).24
Při hodnocení sekundárních cílů nebyla prokázána superiorita ertugliflozinu ve vyhodnocovaných parametrech. Např. kompozit z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání se vyskytl u 8,1 % pacientů na ertugliflozinu a u 9,1 % pacientů na placebu (HR 0,88, 95,8% CI 0,75–1,03, p = 0,11 pro superioritu). Poměr rizik (HR) pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl 0,92 (95,8% CI 0,77–1,11) a poměr rizik (HR) pro renovaskulární kompozitní cíl 0,81 (95,8% CI 0,63–1,04), nevyšly tedy signifikantně ve prospěch ertugliflozinu.24
Hospitalizace pro srdeční selhání nebyla přímo ve studii statisticky testována. Již publikované výsledky studie naznačily benefit v tomto parametru. Vyhodnocení hospitalizace pro srdeční selhání si vzala za cíl post hoc analýza této studie, publikovaná v roce 2023. Ta doložila, že ertugliflozin ve studii VERTIS CV signifikantně redukoval riziko první hospitalizace pro srdeční selhání, a to relativně o 30 % (HR 0,70, 95% CI 0,54–0,90). Vyšší efekt než průměrný byl dosažen u pacientů se vstupní hodnotou ejekční frakce levé komory pod 45 % (HR 0,48, 95% CI 0,30–0,75).5,25
Další post hoc analýza této studie prokázala, že terapie signifikantně snižuje množství kyseliny močové v séru. (Ve studii pokleslo u pacientů léčených ertugliflozinem z hodnoty 5,62 mg/dl o 0,19 mg/dl, vůči placebu dokonce o 0,26 mg/dl). Potíže spojené se dnou nebyly ovlivněny signifikantně, pouze numericky.26 Zvýšená hladina kyseliny močové významně modifikuje kardiovaskulární riziko a patří mezi rizikové faktory, které zvyšují kardiovaskulární morbiditu (předpokládá se, že rizikovou hranicí je již hodnota 280–330 μmol/l (tj. 4,7–5,6 mg/dl).27
V roce 2024 byla publikována metaanalýza účinnosti ertugliflozinu v sedmi randomizovaných klinických studiích, jež zahrnuly 7 283 pacientů.
Podle této metanalýzy ertugliflozin v dávce 5 mg denně oproti placebu snižoval HbA1c o 0,62 % (95% CI -0,8 až -0,44; p < 0,00001) a ertugliflozin v dávce 15 mg denně o 0,69 % (95% CI -0,91 až -0,47; p < 0,00001). Ertugliflozin také spolehlivě dokázal superioritu oproti placebu ve snižování glykemie nalačno, tělesné hmotnosti a systolického i diastolického krevního tlaku.
Ertugliflozin měl podle této metaanalýzy srovnatelný profil nežádoucích účinků s ohledem na hypoglykemii a infekce močového ústrojí a o něco vyšší incidenci infekcí genitálu.29
Některá klinická zjištění naznačovala, že ertugliflozin potlačuje rozvoj NAFLD u diabetiků 2. typu. Studie Khaliqa et al. si vzala za cíl zjistit vliv ertugliflozinu na zlepšení NAFLD a na produkci jaterních enzymů.30
Jaterní steatóza je většinou benigním a reverzibilním postižením jater. Za určitých okolností však může prostá steatóza přecházet rozvojem zánětu v obraz jaterní steatohepatitidy a jaterní fibrózy, případně až v jaterní cirhózu.
Ve studii je používán ještě starší anglosaský výraz nealkoholická steatóza (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) a nealkoholická steatohepatitida (non-alcoholic steatohepatitis). Aktuálně jsou v odborné literatuře užívány termíny MASLD, tedy jaterní steatóza asociovaná s metabolickou dysfunkcí (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) a MASH (Metabolic-Associated SteatoHepatitis). MASLD zahrnuje pacienty, kteří mají steatózu jater a prakticky nepijí alkohol.
Prevalence MASLD je vysoká, odhaduje se, že v EU má až 70 % diabetiků MASLD a prevalence MASH mezi diabetiky je 20–37 %.31
V prospektivní randomizované a dvojitě zaslepené studii podávali diabetikům 2. typu s MASLD (NAFLD) buď 15 mg ertugliflozinu denně, nebo 30 mg pioglitazonu, nebo placebo. Hodnocení efektu bylo provedeno za pomoci ultrasonografického vyšetření jater a vyhodnocením biochemických parametrů. Po 24 týdnech studie signifikantně poklesl počet pacientů s jaterní steatózou (respektive také poklesl stupeň zjištěné steatózy pomocí sonografie jater u těchto pacientů) ve skupinách léčených ertugliflozinem a pioglitazonem. Poklesly také signifikantně hladiny AST a ALT u pacientů léčených ertugliflozinem.30
Studie
Ertugliflozin – nový inhibitor SGLT2 receptorů v léčbě diabetes mellitus – 2. část. Výsledky studií VERTIS SITA, VERTIS SITA 2 a VERTIS SU. Kazuistiky v diabetologii 19, 1: 11–14, 2021.
Ertugliflozin – nový inhibitor SGLT2 receptorů v léčbě diabetes mellitus. Kazuistiky v diabetologii 18, 2: 23–25, 2020.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
