Finerenon je nesteroidní selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru a vede k blokádě faktorů, které se podílejí na expresi prozánětlivých a profibrotických mediátorů. Pod názvem Kerendia je indikován k léčbě chronického onemocnění ledvin (s albuminurií) spojeného s diabetem 2. typu u dospělých. Přidává se do terapie pacientům léčeným maximální tolerovanou dávkou ACE inhibitorů nebo ARB a současně gliflozinem (nebo bez něj, pokud je užití nevhodné). Výsledky klinických studií prokazují oddálení progrese chronického selhání ledvin a snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u dospělých pacientů s CKD a diabetem 2. typu.
Doporučená dávka je 20 mg denně (při eGFR 25–59 ml/min/1,73 m2 se zahajuje léčba poloviční dávkou). Před zahájením léčby je třeba stanovit hladinu draslíku v séru a odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR). Při hladinách draslíku nad 5 mmol/l se terapie finerenonem nezahajuje. Riziko hyperkalemie je v případě finerenonu významně nižší než u spironolaktonu, nicméně hladinu draslíku v séru je třeba při léčbě finerenonem pravidelně kontrolovat.
zdroj obrázku: Wikimedia Commons
Diabetické onemocnění ledvin (Diabetic Kidney Disease, DKD) je chronické onemocnění ledvin vznikající na podkladě specifických morfologických a funkčních změn ledvin u nemocných s diabetem. Onemocnění vzniká v důsledku diabetické metabolické poruchy a genetické predispozice. Triádu hlavních klinických projevů tvoří nejčastěji narůstající albuminurie až trvalá proteinurie, hypertenze a progredující porucha renální funkce. Typicky se rozvíjí po přibližně 10 letech trvání diabetu 1. typu (u diabetiků 2. typu může být onemocnění zaznamenáno již při diagnostikování diabetu) a téměř vždy je provázeno diabetickou retinopatií a neuropatií. Běžný je zvýšený výskyt kardiovaskulárních komplikací.6
Prvním projevem postižení ledvin bývá albuminurie, jež může postupně narůstat. Úroveň albuminurie nemusí korelovat s morfologickými změnami ledvin. Při progresi můžeme zaznamenat trvalou proteinurii, hypertenzi a postupný pokles renální funkce. Rychlost glomerulární filtrace postupně klesá a může vyústit v chronické selhání ledvin. Klinický průběh se může ale u diabetiků různit, u části nemocných se zpočátku projevuje pouze albuminurií, u části pouze poklesem renální funkce, někteří nemocní mohou mít přítomny obě abnormity současně. Současně užívaná klasifikace DKD tak respektuje jak glomerulární filtraci (G1–G5), tak albuminurii (A1–A3) – viz tab. 1.
Mezi hlavní cíle terapie tohoto onemocnění stále patří především oddálení progrese onemocnění a snížení vysoké vaskulární morbidity a mortality nemocných. Využívána je jak nefarmakologická léčba, jejíž opatření zahrnují především dietu, omezení příjmu soli a nekouření, tak farmakologické postupy.6,11
V první linii farmakologické léčby je blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ACE inhibitorů nebo sartanů. Nově byly k terapii (nejen) diabetického onemocnění ledvin schváleny také glifloziny. Novou terapeutickou možností léčby DKD je také finerenon, nesteroidní selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru. Finerenon vede k blokádě faktorů, které se podílejí na expresi prozánětlivých a profibrotických mediátorů.6,11
Finerenon je nesteroidní selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru (MR), který je aktivován aldosteronem a kortizolem. Blokováním tohoto receptoru je snížena exprese prozánětlivých a profibrotických mediátorů. Metabolismus finerenonu je zprostředkován především CYP3A4 a CYP2C8. Eliminace z plazmy je rychlá, poločas činí 2–3 hodiny.10
Finerenon je indikován k léčbě chronického onemocnění ledvin (s albuminurií) spojeného s diabetes mellitus 2. typu u dospělých.10
Finerenon byl uveden do praxe v nedávné době (a relativně nedávno byly také publikovány výsledky klíčových klinických studií), proto jeho zařazování do terapeutických guidelines je postupné tak, jak jsou aktualizovány.
Terapie finerenonem je zmíněna např. ve společném konsensu ADA a KDIGO z roku 2022. Ty se odvolávají na výsledky studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD a konstatují kardiovaskulární a renální benefity užívání finerenonu u pacientů s diabetem 2. typu léčených maximální dávkou inhibitorů RAAS, u kterých zůstává zvýšené reziduální riziko, založené především na albuminurii. Terapii nesteroidním antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA), tedy finerenonem, doporučují pacientům s diabetes mellitus 2. typu s eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2 (≥0,42 ml/s/1,73 m2), normokalemií a albuminurií nad 3 mg/mmol (30 mg/g), navzdory maximální tolerované dávce inhibitorů RAAS.8 Nejnovější doporučení KDIGO 2024 toto doporučení potvrzují, doporučují přidání finerenonu k terapii RAAS inhibitory a glifloziny a za vhodné pokládají při léčbě monitorovat kalemii.9
V České republice je k dispozici Expertní stanovisko zástupců odborných společností k postavení finerenonu v léčbě diabetiků 2. typu s chronickým onemocněním ledvin, vydané v roce 2024. V panelu byli zastoupeni představitelé České nefrologické společnosti, České diabetologické společnosti, České internistické společnosti a České kardiologické společnosti. Jeho doporučení vycházejí z mezinárodních guidelines KDIGO a ADA a respektují jejich praktická doporučení pro zařazení finerenonu do terapie diabetiků 2. typu s CKD.7
Finerenon je hrazen (při preskripci lékaři oborů diabetologie, vnitřní lékařství, kardiologie, dětská kardiologie, angiologie, nefrologie a dětská nefrologie) jako přídatná terapie u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin spojeným s diabetem 2. typu s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) alespoň 0,42 ml/s/1,73 m2 (25 ml/min/1,73 m2) a poměrem albumin/kreatinin v moči alespoň 30 mg/g (3 mg/mmol), kteří jsou: 1) léčeni maximální tolerovanou dávkou ACE inhibitoru nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotensin (ARB) a u kterých není možná nebo vhodná léčba gliflozinem, 2) léčeni maximální tolerovanou dávkou ACE inhibitoru nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotensin (ARB) a gliflozinem. Léčba finerenonem je hrazena do poklesu eGFR po 15 ml/min/1,73 m2 nebo do transplantace ledviny.5
Finerenon je kontraindikován při společném podání se silnými inhibitory CYP3A4, např. itrokonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, nelfinavirem, kobicistatem, klarithromycinem, telitromycinem a nefazodonem. Podání je kontraindikováno u pacientů s Addisonovou nemocí a při přecitlivělosti na složku přípravku.
Riziko hyperkalemie se může zvyšovat při souběžném podání s některými dalšími léky, které mají potenciál zvýšit kalemii. Finerenon se nemá podávat současně s diuretiky šetřícími draslík (např. amilorid, triamteren) nebo dalšími antagonisty mineralokortikoidních receptorů (např. eplerenon, esaxerenon, spironolakton, kanrenon). S opatrností (a za sledování kalemie) by měl být podáván u pacientů léčených doplňky s draslíkem, trimethoprimem, trimethoprimem/sulfamethoxazolem (může být potřeba dočasně přerušit léčbu finerenonem).
Finerenon se nemá užívat spolu se silnými nebo středně silnými induktory CY3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná, efavirenze), protože snižují terapeutický účinek finerenonu.
Předpokládá se, že grapefruit zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu (inhibice CYP3A4), a proto se jeho konzumace nedoporučuje.
Nejčastějším nežádoucím účinkem léčby je hyperkalemie. Dále byly v klinických studiích zaznamenány tyto nežádoucí účinky: hyponatremie, hyperurikemie, hypotenze, svědění, pokles glomerulární filtrace a pokles hemoglobinu.10
Před zahájením terapie finerenonem je třeba stanovit hladinu draslíku v séru a odhadovanou glomeruální filtraci (eGFR). Terapii finerenonem lze zahájit při kalemii ≤4,8 mmol/l. Zvážit zahájení léčby lze i při kalemii 4,8–5 mmol/l (při sledování hladiny draslíku během prvních 4 týdnů).
Doporučená počáteční dávka se odvozuje od hodnoty eGFR. Při eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 je počáteční dávka 20 mg denně, při eGFR 25–60 ml/min/1,73 m2 je počáteční dávka 10 mg (při eGFR pod 25 ml/min/1,73, m2 se zahájení terapie nedoporučuje).
Cílová i maximální dávka je 20 mg finerenonu denně.
Úpravy dávkování se provádějí na základě měření kalemie. Hladina draslíku v séru i eGFR má být znovu stanoveno 4 týdny po zahájení léčby (nebo po zvýšení dávky) a poté v pravidelných intervalech. Úpravu dávkování finerenonu ukazuje tabulka 2.
|
Aktuální dávka finerenonu (jednou denně) |
|||
| 10 mg |
20 mg |
||
| Aktuální hladina draslíku v séru (mmol/l) | ≤4,8 | Zvyšte dávku na 20 mg* |
Ponechejte dávku 20 mg |
| >4,8 až 5,5 | Ponechte dávku 10 mg |
Ponechte dávku 20 mg |
|
| >5,5 | Přerušte léčbu finerenonem. Zvažte opětovné zahájení léčby dávkou 10 mg, pokud je hladina draslíku ≤5,0. | Přerušte léčbu finerenonem. Znovu zahajte léčbu dávkou 10 mg pokud je hladina draslíku ≤5,0. | |
*Ponechte dávku 10 mg, pokud hodnota eGFR klesla o >30 %.
Zahájení terapie finerenonem se nedoporučuje, pokud je eGFR <25 ml/min/1,73 m2, nicméně může pokračovat i u pacientů, u nichž klesla pod tuto hodnotu (je třeba sledování kalemie a případné úpravy dávkování na základě kalemie), nicméně pro nedostatek údajů by měla být přerušena u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater by léčba finerenonem neměla být zahájena (předpokládá se zvýšení expozice finerenonu, při středně těžké poruše funkce jater může být nutné dodatečné sledování s ohledem na zvýšenou expozici finerenonu).10
Renální výsledky finerenonu
Studie FIDELIO-DKD sledovala, zda finerenon může oddálit progresi chronického selhání ledvin nebo snížit kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u dospělých pacientů s CKD a diabetem 2. typu.
Pacienti zařazení do studie měli perzistentní albuminurii (>30–5 000 mg/g), eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2 (průměrné 44,3 ml/min/1,73 m2, 55 % pacientů mělo eGFR pod 45 ml/min/1,73 m2), hladinu draslíku ≤4,8 mmol/l při screeningu. Průměrný věk pacientů činil 66 let, 70,2 % byli muži. Průměrný HbA1c při vstupu do studie byl 7,7 % a průměrná doba trvání diabetu činila 16,6 roku. 97 % pacientů užívalo antidiabetickou léčbu (64 % inzulín, 44 % biguanidy, 7 % GLP-1RA, 5 % SGLT2 inhibitory). 47 % pacientů mělo diabetickou retinopatii a 26 % diabetickou neuropatii, 46 % mělo v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 30 % ischemickou chorobu srdeční a 8 % srdeční selhání.
Při zařazení do studie již prakticky všichni pacienti užívali ACE inhibitory (34 %) nebo sartany (66 %) v maximálních tolerovaných dávkách. Průměrný krevní tlak byl 138/75 mmHg.
Primárním cílem byl složený parametr sestávající z doby do prvního výskytu selhání ledvin, přetrvávajícího poklesu eGFR o 40 % nebo více po dobu nejméně čtyř týdnů nebo úmrtí z renálních příčin. Hlavním sekundárním cílem byl kompozit složený z doby do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, výskytu nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání.12–15
Ve studii bylo randomizováno 5 734 pacientů, v konečné analýze bylo zahrnuto 5 674 pacientů, 2 833 užívalo finerenon v dávce 20 mg denně (u pacientů s eGFR 25–60 ml/min/1,73 m2 byl nasazen v dávce 10 mg a dávka byla zvyšována po měsíci s možností úprav dávky i v průběhu studie) a 2 841 placebo.12–15
Primární koncový bod (selhání ledvin, 40% pokles eGFR nebo úmrtí z renálních příčin) byl dosažen u 17,8 % pacientů (504 osob) léčených finerenonem a u 21,1 % pacientů (600 osob) na placebu. Riziko této události tak bylo sníženo relativně o 18 % (HR 0,82; 95% CI 0,73–0,93; p = 0,001). Tento efekt byl konzistentní napříč předem definovanými podskupinami pacientů (region, eGFR, UACR, sTK, HbA1c).12
Stejně tak v případě sekundárního kompozitního cíle bylo dosaženo signifikantního snížení u pacientů léčených finerenonem. Endpoint složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro srdeční selhání byl dosažen u 13 % pacientů (367 osob) na finerenonu a u 14,8 % pacientů (420 osob) na placebu. Riziko dosažení tohoto kardiovaskulárního cíle tak bylo sníženo relativně o 14 % (HR 0,86; 95% CI 0,75–0,99; p = 0,03). Také incidence jednotlivých komponentů tohoto cíle (s výjimkou CMP, která měla srovnatelnou incidenci v obou skupinách) byla nižší ve skupině léčené finerenonem.12
Incidence nežádoucích účinků byla podobná v obou sledovaných skupinách, závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 31 % pacientů na finerenonu a u 34,3 % pacientů na placebu. Hyperkalemie byla častěji pozorována u pacientů léčených finerenonem (18,3 % vs. 9 % s hyperkalemií souvisejících nežádoucích účinků, žádný případ fatální hyperkalemie). Finerenon měl mírný vliv na systolický krevní tlak (-2,1 mmHg u finerenonu vs. +0,9 mmHg u placeba ve 12. měsíci studie) a nebyl pozorován rozdíl ve vlivu na glykovaný hemoglobin nebo hmotnost pacientů.12
Studie FIDELIO-DKD prokázala u diabetiků 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin, že užívání finerenonu vede ke snížení rizika progrese tohoto onemocnění a také ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod. Tento efekt byl prokázán jak u pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním, tak bez něj.12–15
Kardiovaskulární mortalita a morbidita
Studie FIGARO-DKD byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie, která sledovala, zda terapie finerenonem u dospělých diabetiků 2. typu s chronickým onemocněním ledvin může snížit kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.
Ve studii byli zařazeni dospělí pacienti s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin. Vstupní kritéria pacientů pro zařazení do studie zahrnovala buď mírně zvýšenou perzistentní albuminurii (ACR 30 až <300 mg/g) a současně eGFR 25–90 ml/min/1,73 m2 (stadium 2–4 CKD), nebo závažnější albuminurii (ACR 30–5 000 mg/g) a současně eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (stadium 1–2 CKD). V tomto ohledu se studijní populace lišila od studie FIDELIO-DKD, kde byli významně zastoupeni pacienti s ACR v rozmezí 300–5 000 mg/g a současně eGFR 25–59 ml/min/1,73 m2. Průměrné eGFR ve studii FIGARO-DKD bylo 67,8 ± 21,7 ml/min/1,73 m2 (detaily viz tab. 3)16
Mezi vylučovací kritéria pro zařazení do studie patřilo symptomatické srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí. Necelá polovina pacientů měla v anamnéze kardiovaskulární onemocnění (45,3 % pacientů).16
V rámci studie byl pacientům do stávající terapie přidán finerenon nebo placebo. Pacienti s eGFR nad 60 ml/min/1,73 m2začínali s dávkou 20 mg denně, pacienti s eGFR 25–60 ml/min/1,73 m2 obdrželi úvodní dávku 10 mg finerenonu denně a ta jim byla po měsíci zvýšena (pokud byla hladina draslíku do 4,8 mmol/l a eGFR stabilní) na 20 mg denně. Průměrná dávka finerenonu ve studii dosáhla 17,5 mg denně.16
V rámci hodnocení studie byly analyzovány údaje o 7 352 pacientech. Při vstupu do studie byl jejich průměrný věk 64,1 ± 9,8 let, průměrný HbA1c 7,7 ± 1,4 %, sTK 135,8 ± 14,0 mmHg.16
Při zařazení do studie všichni pacienti užívali ACE inhibitory nebo sartany v maximálních tolerovaných dávkách. 47,6 % pacientů dále užívalo diuretika, 70,5 % statiny. Antidiabetickou léčbu mělo 97,9 % pacientů, inzulínem bylo léčeno 54,3 %. Při vstupu do studie bylo 8,4 % pacientů léčeno inhibitory SGLT2 a 7,5 % GLP-1 receptorovými agonisty. V průběhu studie zahájilo užívání těchto léků 15,8 %, resp. 11,3 % pacientů.16
Primárním sledovaným endpointem studie byl čas do výskytu některé z následujících kardiovaskulárních událostí – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro srdeční selhání.
Sekundární endpoint byl čas do výskytu některé z událostí složeného renálního kompozitního cíle – renálního selhání, nejméně 4 týdny trvajícího poklesu eGFR pod 40 % nebo úmrtí z renálních příčin. Sledovány byly pochopitelně také nežádoucí účinky léčby.
U pacientů léčených finerenonem byla incidence primárního kompozitního endpointu signifikantně nižší než u pacientů na placebu. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální IM, nefatální CMP nebo hospitalizace pro srdeční selhání se vyskytla u 12,4 % pacientů léčených finerenonem a u 14,2 % pacientů na placebu. Došlo tak ke snížení rizika o 13 % (HR 0,87; 95% CI 0,76–0,98; p = 0,03). Snížení kompozitního primárního cíle bylo taženo především snížením hospitalizace pro srdeční selhání. Samostatně hodnocená incidence hospitalizace pro srdeční selhání byla u pacientů léčených finerenonem snížena o 29 % (3,2 % vs. 4,4 % pacientů; HR 0,71; 95% CI 0,56–0,9). Efekt finerenonu na snížení primárního sledovaného cíle byl konzistentní v předem definovaných podskupinách pacientů.16
Vliv na renální funkce, reprezentované sekundárním endpointem studie, byl obdobný jako ve studii FIDELIO-DKD, v této studii však nedosáhl statistické významnosti.16
Incidence nežádoucích účinků byla obdobná v obou sledovaných skupinách, závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 31,4 % pacientů na finerenonu a u 33,2 % pacientů na placebu. U pacientů léčených finerenonem bylo pozorováno mírné zvýšení hladiny kalemie oproti placebu (rozdíl mezi skupinami 0,16 mmol/l) a také incidence hyperkalemie byla vyšší u pacientů léčených finerenonem (10,8 % vs. 5,3 % na placebu), nicméně žádná z nežádoucích příhod spojených s hyperkalemií nevedla k úmrtí pacienta. Léčba finerenonem vedla k poklesu systolického tlaku (vůči placebu) o 3,5 mmHg (ve 4. měsíci studie), resp. o 2,6 mmHg (ve 24. měsíci). Průměrné hodnoty HbA1c byly v obou skupinách srovnatelné.16
Výsledky studie FIGARO-DKD ukázaly, že u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin – ve stadiu 2–4 se středně zvýšenou albuminurií nebo s CKD ve stadiu 1 nebo 2 se silně zvýšenou albuminurií – vede terapie finerenonem k nižšímu riziku výskytu složeného kardiovaskulárního cíle, sestávajícího z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a hospitalizace pro srdeční selhání. Výsledek byl tažen především snížením hospitalizace pro srdeční selhání, která byla snížena relativně o 29 %. Studie tak doplnila výsledky studie FIDELIO-DKD, která zahrnula pacienty s jiným stupněm renálního postižení. V obou studiích však byly pozorovány kardiovaskulární benefity léčby finerenonem, přestože u pacientů již při vstupu do studie byla zavedena maximálně tolerovaná léčba ACE inhibitory či sartany a vysoké zastoupení terapie statiny.
Finerenon je nový lék, který významně obohatil terapii diabetického onemocnění ledvin a doplnil stávající farmakoterapeutické možnosti zahrnující blokádu systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ACE inhibitorů nebo sartanů a inhibici SGLT2 (glifloziny). Klinické studie prokázaly renální i kardiovaskulární benefity této léčby.
Vízner, K. Několik odborných postřehů z 58. diabetologických dní v Luhačovicích. Kazuistiky v diabetologii 20, 2: 29–34, 2022.
Finerenon v léčbě diabetického onemocnění ledvin. Výsledky studie FIDELIO-DKD. Kazuistiky v diabetologii 21, 2: 29–31, 2023.
Finerenon s úhradou. Kazuistiky v diabetologii 21, 3: 26, 2023.
Zajímavosti z letošního kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech. Kazuistiky v diabetologii 21, 4: 17–23, 2023.
Šoupal, J. Finerenon – kazuistika z reálné klinické praxe. Kazuistiky v diabetologii 22, 1: 33–34, 2024.
Finerenon v léčbě diabetického onemocnění ledvin – kardiovaskulární výsledky. Závěry studie FIGARO-DKD. Kazuistiky v diabetologii 22, 2: 16–18, 2024.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
