Genetika a obezita

Je známé, že hlavním zdravotnickým problémem současnosti jsou tzv. civilizační onemocnění hromadného výskytu, mezi která patří především kardiovaskulární onemocnění, nádorová onemocnění a obezita. Jsou příčinou více než 60 % úmrtí, přičemž čtvrtina z nich nastane před 60. rokem života. Přitom morbiditě i mortalitě, způsobené těmito chorobami, lze předejít. Leč není to vůbec snadné, jelikož se jedná o tzv. multifaktoriálně podmíněná onemocnění. To znamená, že ve hře je celá řada faktorů, od vlivů genetických až po různé vlivy prostředí. Vedle zmíněných civilizačních chorob se mezi multifaktoriálně podmíněná onemocnění se silným sociálním dopadem řadí i psychické poruchy, jako je například deprese, schizofrenie či Alzheimerova choroba. V dnešním příspěvku se zaměříme na genetické pozadí obezity.

Výzkumy ukazují, že tělesná hmotnost a její změny jsou ze 40–70 % ovlivněny geneticky. Největším rizikovým faktorem pro vznik obezity u dětí a dospívajících je samotná obezita rodičů. Riziko se zvyšuje zejména tehdy, pokud jsou oba rodiče obézní. Některé studie doložily silnější vliv obezity matky než otce, což může být dáno vlivem intrauterinního prostředí. Genetické zátěži přispívá i fakt, že obézní lidé tvoří často pár, mají obézní děti (jestliže jsou oba rodiče obézní, je pravděpodobnost obezity u jejich dětí až 90 %) a ve výsledku hrozí, že proces následků a komplikací spojených s nadváhou a obezitou se geneticky zafixuje, celý cyklus se urychlí a dojde k významnému zkrácení střední délky života celých populací.

Většina případů obezity je tzv. polygenních, což znamená, že při jejím vzniku se uplatňuje více genů společně s prostředím. Je známo asi 250 genů, které souvisejí s rozvojem obezity. Člověk, který je nositelem některých z těchto genů, snáze podléhá současnému obezigennímu (toxickému) prostředí, které je charakteristické nedostatkem pohybu a nadbytkem jídla. Na druhou stranu, pokud bychom byli vybaveni geny, které přispívají ke vzniku obezity (tzv. obezigenní geny) a žili v prostředí, které obezitě nenahrává (tzv. leptogenní prostředí), nemusela by se u nás obezita vůbec projevit.

Významnou úlohu při vzniku obezity může také sehrávat tzv. úsporný neboli thrifty gen. Ten mohl být v určitých populacích výhodný jako odezva na opakované hladomory a přežívali ti, kteří měli výhodnější, úspornější genetickou výbavu. Prostředí se rychle mění, my již hladomory neznáme, ale naše genetická výbava je stále stejná. Ta bohužel není připravená na hojnost a výsledkem je celosvětový nárůst obezity. V dnešní době jsou tedy ve výhodě ti, kteří v minulosti umírali.

Dědičnost se uplatňuje různými způsoby, např. rozdílnou schopností spalovat základní živiny (zejména tuky), velikostí klidového energetického výdeje nebo jídelními preferencemi. Dědí se však také rodinné zvyklosti, tedy např. výběr a množství konzumované stravy, sklon k pohybu apod. Dědičnost se také podílí na tom, jak snadné či naopak obtížné je pro nás zhubnout a následně hmotnostní úbytky udržet. Podíl genetiky se značně uplatňuje i v případě rozložení tuku. Vliv genetických faktorů na vznik obezity byl zřetelně prokázán ve studiích na jednovaječných dvojčatech. Potvrzením silného vlivu genetické složky bylo zjištění, že i když každé z dvojčat žilo v jiném prostředí, jejich hmotnost byla podobná.

Kandidátní geny obezity

Vyloženě geneticky podmíněných onemocnění je však relativně málo, většinou se dědí určitá dispozice k danému onemocnění. Každopádně genetické pozadí nemocí se intenzivně zkoumá a je vytipována celá řada tzv. kandidátních genů. Mutace těchto genů se může podílet na tom, zda se nemoc nebo porucha projeví. S obezitou je spojováno více než 250 kandidátních genů či chromozomálních oblastí. Studují se geny ovlivňující metabolismus lipidů, adipogenezi, funkci mitochondrií a dýchacího řetězce, inzulínovou signalizaci nebo regulaci energetické bilance na úrovni centrálního nervového systému. Kandidátní geny obezity mají jednak vliv na vzestup hmotnosti a hromadění tělesného tuku, jednak ovlivňují výši hmotnostních úbytků a schopnost udržet hmotnostní pokles. Mezi tyto geny patří například peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARγ), uncoupling proteiny (UCP´s), β3 adrenoreceptor nebo serotoninový receptor (ADRβ3).

• Peroxisome proliferator activated receptor gamma je intracelulární transkripční faktor, který modulací exprese cílových genů hraje roli v adipogenezi a v glukózové a lipidové homeostáze.
• Uncoupling proteiny představují skupinu transmembránových bílkovin lokalizovaných na vnitřní mitochondriální membráně. Oddělují tvorbu ATP (adenosintrifosfát) od mitochondriální respirace, což má za výsledek zvýšenou tvorbu tepla a zvýšení výdeje energie.
• Serotoninový receptor zprostředkuje tlumivý vliv serotoninu na příjem potravy v centrální nervové soustavě (CNS). Vazbou serotoninu na receptor dojde k navození pocitu sytosti.
• β3 adrenoreceptor reguluje lipolýzu zprostředkovanou katecholaminy v adipocytech.

Mendelovsky děděné syndromy spojené s obezitou a monogenní formy obezity

Část případů obezit je vyloženě geneticky podmíněna, přičemž rozlišuje tzv. mendelovsky děděné choroby a tzv. monogenní formy obezity. Jedna z posledních genových map lidské obezity popisuje téměř 30 syndromů s mendelovským typem dědičnosti, které se projevují obezitou. Asi nejznámější je Prader-Williho syndrom (PWS) a Bardet-Biedlův syndrom.

Prader-Williho syndrom se řadí mezi nejčastější syndromy spojené s obezitou. Jedinci s PWS se vyznačují sníženou aktivitou fetu, neprospíváním v prvních měsících života, muskulární hypotonií, rychlým nárůstem tělesné hmotnosti mezi 12.–18. měsícem spojeným s hyperfagií, mentální retardací, malým vzrůstem a hypogonadotropním hypogonadismem. U PWS je možná indikace k terapii růstovým hormonem, u některých pacientů je vhodná bariatrická chirurgická léčba.

Bardet-Biedlův syndrom je spojen s časným vznikem centrální obezity, morfologickými anomáliemi (polydaktylie, syndaktilie), abnormalitami ledvin, hypogonadismem u chlapců, poruchami učení a mentální retardací.

Alströmův syndrom je charakteristický obezitou, dystrofií sítnice až slepotou, kardiomyopatií, hyperinzulinemií, chronickou hyperglykemií a diabetem 2. typu.

Monogenní formy obezity jsou způsobeny mutací genů, které kódují hormony zapojené do sytému regulace příjmu potravy a jídelního chování. Příkladem těchto poruch je mutace genu pro leptin, mutace pro leptinový receptor nebo mutace melanokortinového receporu 4. typu. Pro tato onemocnění je typický závažný stupeň obezity, objevující se již v časném dětství, obrovská chuť k jídlu až žravost, velmi často se připojuje i nedostatečná tvorba hormonů ovlivňujících např. růst.

Epigenetika

V posledních letech se hodně hovoří o tzv. epigenetice. Epigenetika ukazuje, jakým způsobem může prostředí nebo chování ovlivnit, které geny se projeví a které ne. Molekula DNA v sobě nese úseky, kterým se říká geny. Zdaleka ne všechny geny se projeví, mnohé zůstanou „vypnuté“. Některé složky výživy, situace nebo faktory prostředí mohou v těle vést k chemické úpravě DNA – metylaci (navázání metylové skupiny na vlákno DNA). Tato relativně malá úprava však může ovlivnit, zda se daný gen uplatní, či nikoli.

Příkladem významného epigenetického působení je vliv výživy těhotné ženy na vyvíjející se plod. Hovoříme o tzv. nutričním programování. To znamená, že časná výživa programuje riziko obezity a s ní souvisejících chorob, zejména diabetu 2. typu, hypertenze a kardiovaskulárních chorob. Pro zdraví a nemoc v životě jedince je klíčových několik okamžiků – hmotnost matky a výše hmotnostních přírůstků v těhotenství, kojení a následná výživa do dvou let věku dítěte.

Z hlediska tělesné hmotnosti a charakteru výživy v těhotenství je na škodu jak podvýživa matky spojená s nízkým přívodem živin plodu, tak situace opačná. Fetální nadvýživa v souvislosti s obezitou matky, nadměrnými hmotnostními přírůstky v těhotenství a těhotenskou cukrovkou způsobuje trvalé tkáňové, endokrinologické i metabolické změny plodu. Výsledkem je zvýšené riziko obezity u dítěte. Na závažnost situace poukazují i výsledky studií, z nichž vyplývá, že pokud je plod vystaven nadměrnému přívodu energie během nitroděložního vývoje, je to významnější rizikový faktor než genetická predispozice či stejný životní styl matky a dítěte.

Opakovaně byl prokázán ve vztahu k prevenci obezity ochranný vliv kojení. Kojené děti mají v porovnání s nekojenými nižší tělesnou hmotnost i jiné složení těla, což je dáno především nižším příjmem energie a nižším obsahem bílkovin v mateřském mléce. Podobně známý je vztah mezi nedostatečným příjmem kyseliny listové v těhotenství a zvýšeným rizikem závažných poškození, jako jsou například rozštěpy patra nebo páteře.

Vedle vlivu výživy se zkoumá i působení faktorů prostředí, toxických látek a možná trochu překvapivě i vlivů psychických. Například prožitek traumatu (ale i časté hádky rodičů a jiné formy stresu) v časném dětství může zapříčinit větší náchylnost k civilizačním onemocněním, včetně psychických poruch. Zajímavé je, že některé epigenetické změny lze zvrátit, některé se však mohou přenášet do dalších generací. Tudíž je možné, že například za vaše současné onemocnění cukrovkou může nevhodné chování nebo nevhodné stravovací zvyklosti vašich rodičů.

Epigenetické účinky výživy jsou popisovány a studovány v rámci nutrigenomiky. Mezi významné nutriční faktory, které mohou ovlivnit epigenetické mechanismy, patří kyselina listová, vitamin B₁₂, antioxidačně působící selen a zinek, fotochemikálie sulforafan (obsažený v brukvovité zelenině), genistein (zdrojem je především sója), resveratrol z červeného vína nebo kurkumin z kurkumy. V podstatě všechny uvedené bioaktivní látky a jejich účinky na zdraví jsou všeobecně známé, ovšem málokdo tuší, jak dalekosáhlý mohou mít vliv.

Znalosti epigenetiky a nutrigenomiky, která se zabývá vlivem nutričních faktorů na epigenetický systém, otevírají dveře preventivním i léčebným možnostem. Na druhou stranu mohou být tyto poznatky zneužívány propagátory nejrůznějších potravních doplňků.