Glibenklamid (v zahraniční někdy také známý pod jménem glyburid) je nejstarším derivátem sulfonylurey 2. generace. Z hlediska hypoglykemizujícího efektu se jedná o lék velmi účinný, z derivátů SU u něj lze očekávat nejvýraznější pokles glykemie nalačno i postprandiálně, nicméně je zatížen nejvyšším rizikem hypoglykemií, vč. závažných, a proto se od jeho užívání v posledních letech ustupuje. Nežádoucí přibývání na váze je nejspíše především důsledkem „zajídání” skutečných či domnělých hypoglykemií. Není vhodný u pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění. V České republice není samostatně dostupný, k dispozici je pouze fixní kombinace s metforminem v přípravku Glibomet.3–6,9,11
Primárním mechanismem účinku derivátů sulfonylurey je stimulace sekrece inzulínu z beta buněk pankreatu. Zvýšeného uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu je docíleno blokádou ATP-senzitivních K+ kanálů v membráně. Tím se sníží proud draslíku z buňky, dojde k depolarizaci membrány a otevření Ca2+ kanálů. Vnikající ionty Ca2+ způsobí vyplavení inzulínu.
V případě glibenklamidu je po perorálním podání 84 % účinné látky vstřebáno ze zažívacího traktu.4 Rychlost absorpce glibenklamidu kolísá a je individuální. Jeho účinnost může být vyšší, jestliže je podán před jídlem. Glibenklamid v dávce 2,5 mg podaný půl hodiny před snídaní byl účinnější než 7,5 mg po snídani.6 Distribuce nebyla dosud plně popsána, nicméně nejvyšší koncentrace léčiva byly prokázány v játrech, ledvinách a tenkém a tlustém střevu. Glibenklamid se silně váže na plazmatické bílkoviny (více než 99 %). Větší část glibenklamidu se metabolizuje v játrech. Některé metabolity mají mírný hypoglykemický efekt. Eliminační poločas je 15 hodin.4,6,10
zdroj: Wikimedia Commons
V České republice je aktuálně dostupná pouze fixní kombinace 400 mg metforminu s 2,5 mg glibenklamidu v jedné tabletě. Tato fixní kombinace je indikována k léčbě diabetes mellitus 2. typu u dospělých bez ketoacidózy, kde dietní režim a dosavadní léčba deriváty sulfonylurey nevedly k dostatečné kompenzaci. Fixní kombinace je také indikována jako náhrada dosavadní terapie (zajišťující stabilní dobrou kontrolu glykemie) samostatně podávaných tablet metforminu a glibenklamidu.4
Česká národní doporučení diagnostiky a léčby diabetes mellitus 2. typu doporučují z derivátů sulfonylurey k dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci s metforminem gliklazid nebo glimepirid v nejnižší dávce a při nedostatečné kompenzaci po několika týdnech možnost zvýšit na průměrnou dávku (obvykle na dvojnásobek) denně. Uvádějí, že od použití ostatních derivátů sulfonylmočoviny se ustupuje. Zmiňují výslovně, že podávání derivátů sulfonylurey je provázeno rizikem hypoglykemií a hmotnostních přírůstků a že jejich kardiovaskulární bezpečnost je stále předmětem diskusí.1
Mezinárodní doporučení (EASD/ADA) hodnotí deriváty sulfonylurey jako léky s vysokou účinností snižovat glykemii, avšak nedostatečným trváním účinku (sekundární selhání léčby). Za výhodu považují nízkou cenu a vysokou dostupnost. Riziko hypoglykemie je při užívání SU spojeno s účinkem nezávislým na hladině glukózy. Zatíženy jsou přírůstkem hmotnosti pacientů.2
Glibenklamid byl vyvinut v roce 1966. Do Československa byl dovážen z bývalého NDR pod obchodním názvem Maninil již před rokem 1989. Samostatný glibenklamid již není aktuálně dostupný, zůstává však k dispozici fixní kombinace glibenklamidu s metforminem (Glibomet). Pro preskripci přípravku nejsou dodatečná omezení a mohou jej předepisovat lékaři jakékoliv odbornosti, včetně praktických lékařů.3
Tato fixní kombinace má řadu kontraindikací, je mezi nimi: přecitlivělost na složku přípravku, jiné deriváty SU nebo sulfonamidy, gestační diabetes mellitus, diabetes mellitus 1. typu, jakýkoliv typ akutní metabolické acidózy (např. laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické kóma a prekóma, diabetes s anamnézou laktátové acidózy, současná léčba diuretiky nebo antihypertenzivy, která mohou vyvolat zhoršení renální funkce, nitrožilní podání jodových kontrastních látek (před podáním až 48 hodin po něm), závažná kardiovaskulární onemocnění (srdeční selhání NYHA I–IV, toxický nebo kardiogenní šok, nedávný infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, poruchy periferní arteriální cirkulace), respirační insuficience, adrenokortikální insuficience, závažné renální selhání (GFR pod 30 ml/min), výrazné hypokalorické omezení, zejména malnutrice, akutní stavy, které mohou ovlivňovat funkci ledvin (např. dehydratace, závažné akutní krvácení, těžké infekce, gangréna, šok), jaterní insuficience, intoxikace alkoholem, chronický alkoholismus, porfyrie, podání dva dny před nebo po operaci, těhotenství, kojení, současná léčba mikonazolem.4
V případě dehydratace (např. při závažném průjmu, zvracení, horečce nebo sníženém příjmu tekutin) má být metformin dočasně vysazen. Důvodem je riziko laktátové acidózy. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renálních funkcí, kardiorespiračním onemocnění nebo sepsi. Akumulace metforminu vlivem akutně zhoršené funkce ledvin by jeho rozvoj mohla urychlit, proto jsou tyto stavy uvedeny v kontraindikacích a ošetřeny úpravou dávkování při snížené funkci ledvin. Rychlost glomerulární filtrace mý být vyšetřena před zahájením léčby a následně pravidelně (nejméně jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin, u ostatních pacientů častěji).4
Intravaskulární podání jodových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu (a tím zvýšeným rizikem laktátové acidózy). Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření s podáním kontrastní látky a může být znovu nasazen nejméně 48 hodin po provedení vyšetření, a to za předpokladu, že byly vyšetřeny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní.4
Podávání metforminu musí být podle SPC také ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léčba metforminem může být zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy, a to za předpokladu, že jsou renální funkce stabilní. Názory na podávání metforminu v perioperačním období nejsou zcela jednotné. Dříve bylo doporučováno vysazovat metformin 1–2 dny před operačním výkonem, nyní se spíše doporučuje vysazení v den výkonu. Podrobněji se této problematice věnuje odborné stanovisko České diabetologické společnosti vydané v roce 2020.8
U pacientů s deficiencí G6PD (glukóza-6-fosfát dehydrogenáza) může terapie deriváty sulfonylurey vést k hemolytické anemii, u těchto pacientů je vhodné zvážit jinou terapii než deriváty SU.4
Interakce spojené s metforminem, který je složkou fixní kombinace glibenklamid/metformin, jsou uvedeny v samostatném článku věnovaném metforminu.
Podávání s mikonazolem je kontraindikováno. Nedoporučuje se podávání spolu s alkoholem (riziko hypoglykemie a antabusový efekt), fenylbutazonem, sulfonamidy, levofloxanem, klarithromycinem, cyklofosfamidem, phenyramidolem (riziko hypoglykemie). Při užití s danazolem (není doporučeno) je třeba posílit kontroly glykemie.
Kombinace vyžadující pozornost: Chlorpromazin, kortikosteroidy, tetrakosaktid, beta agonisté mohou zvyšovat glykemie. Užívání perhexilinu bylo spojeno s hypoglykemií, ACE inhibitory mohou snižovat glykemii.
Beta blokátory, klonidin, reserpin, guenetidin, sympatomimetika mohou maskovat příznaky hypoglykemie. Flukonazol může prodlužovat eliminační poločas derivátů SU a vést k rozvoji hypoglykemie. Při současném podání bosentanu s glibenklamidem existuje zvýšené riziko hepatotoxicity, proto se doporučuje vyhnout se současnému užívání. Glibenklamid snižuje antidiuretický účinek desmopresinu. Hypoglykemický účinek derivátů SU může být zvýšen inhibitory MAO, chloramfenikolem, probenecidem, salicyláty, sulfinpyrazonem a naopak snížen orální antikoncepcí, thiazidovými diuretiky a barbituráty. Pokud se podává colesevelam, je třeba podávat glibenklamid/metformin nejméně 4 hodiny před colesevelamem.4
Fixní kombinace je zatížena nežádoucími účinky obou složek přípravku. Popsané nežádoucí účinky zahrnují: hypoglykemii, nedostatek vitaminu B12, dysgeuzii, nauzeu, zvracení, průjem, bolesti břicha, ztrátu chuti, poruchy zraku. Méně často, vzácně a velmi vzácně pak také leukopenii, trombocytopenii, agranulocytózu, hemolytickou anemii, aplazii kostní dřeně, pancytopenii, akutní hemolýzu u pacientů s deficitem G6PD, porphyria hepatica a porphyria cutanea, laktátovou acidózu, disulfiramu podobný efekt po alkoholu, hepatitidu, abnormální jaterní testy, pruritus, kopřivku, makulopapulární vyrážku, alergickou granulomatózní angiitidu, erythema multiforme, exfoliativní dermatitidu, fotosenzitivitu, urtikarii, zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v séru, hyponatremii.
GIT nežádoucí účinky se často objevují na začátku léčby a většinou samovolně vymizí.
Dávkování je individuální. Obvyklá počáteční dávka je 2 tablety (400 mg metforminu + 2,5 mg glibenklamidu v tabletě) denně. Dávku je možno postupně zvyšovat dokud není dosaženo kontroly glykemie až do maximální doporučené dávky 6 tablet denně. Po dosažení kontroly glykemie je možno dávku snižovat, až je dosažena nejnižší dávka dostatečná pro udržení kompenzace glykemie. Pokud se užívá jedna tableta, užívá se jednou denně ráno. Pokud se užívají dvě nebo čtyři tablety, užívají se dvakrát denně – ráno při snídani a večer při večeři. Pokud se užívá tři, pět nebo šest tablet, užívají se třikrát denně – s hlavními jídly. Po každém užití léku by mělo následovat požití potravy s dostatečným obsahem sacharidů, aby se zabránilo nástupu hypoglykemie.
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezení dána obsahem metforminu. Před zvažováním terapie metforminem u pacientů s GFR pod 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy. U pacientů s GFR 60–89 ml/min je maximální denní dávka metforminu 3 000 mg a může být v souvislosti se zhoršením funkce ledvin zváženo snížení dávky. U pacientů s GFR 45–59 ml/min je maximální denní dávka metforminu 2 000 mg a úvodní dávkou nejvýše polovina maximální dávky. U pacientů s GFR 30–44 ml/min je maximální dávka metforminu 1 000 mg a úvodní dávkou nejvýše polovina maximální dávky. U pacientů s GFR pod 30 ml/min je metformin i glibenklamid kontraindikován.4
Piťhová, P., Kvapil, M. Vliv přidání glitazonu nebo sulfonylureového preparátu obézním diabetikům 2. typu léčených metforminem. Kazuistiky v diabetologii 6, 1: 11–15, 2008.
Urbanová, J., Brož, J. Hypoglykemie u pacienta s diabetes mellitus 2. typu léčeného kombinací perorálních antidiabetik. Kazuistiky v diabetologii 10, 2: 27–28, 2012.
Trendy v preskripci metforminu a sulfonylurey v ČR – reálná praxe v ČR ve světle dat VZP; Mortalita diabetiků léčených PAD v ČR se přiblížila populačnímu průměru. Kazuistiky v diabetologii 13, 4: 13, 2015.
Koukalová, M. Hypoglykemie u diabetes mellitus 2. typu ve vztahu k derivátům sulfonylurey pohledem edukační sestry. Kazuistiky v diabetologii 14, MS2: 7–8, 2016.
Jankovec, Z. Význam pravidelného přehodnocení „úspěšné“ léčby diabetu 2. typu – s deriváty sulfonylurey na věčné časy? Kazuistiky v diabetologii 14, MS2: 9–11, 2016.
Šalamon, P. Hypoglykemie v přednemocniční péči – úskalí léčby deriváty sulfonylurey u seniorů. Kazuistiky v diabetologii 14, MS2: 27–28, 2016.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
