Gliklazid je antidiabetikum ze skupiny derivátů sulfonylurey určené pro terapii dospělých s diabetes mellitus 2. typu. Jedná se o dostupný lék s dostatečným potenciálem k ovlivnění glykemie. Je třeba vzít v potaz riziko hypoglykemie, ale podle výsledků některých klinických studií je toto riziko v případě gliklazidu nižší než u starších derivátů sulfonylurey. Principem působení je stimulace sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu, má však i hemovaskulární účinky. Dostupný je ve formě s řízeným uvolňováním, podává se jednou denně. Není možné jej užít při závažných poruchách jaterních a ledvinných funkcí. Podáván může být v kombinaci s metforminem, inhibitory alfa glukosidázy nebo s inzulínem. Odborná doporučení navrhují nezvyšovat dávky derivátů sulfonylurey nad střední dávky.
Primárním mechanismem účinku je stimulace sekrece inzulínu z beta buněk pankreatu. Zvýšeného uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu je docíleno blokádou ATP-senzitivních K+ kanálů v membráně. Tím se sníží proud draslíku z buňky, dojde k depolarizaci membrány a otevření Ca2+ kanálů. Vnikající ionty Ca2+ způsobí vyplavení inzulínu. Kromě toho má gliklazid také hemovaskulární vlastnosti (částečná inhibice agregace a adheze trombocytů se snížením markerů aktivace trombocytů; účinek na fibrinolytickou aktivitu cévního endotelia zvýšením aktivity tPA).
Hydrofilní matrix na bázi hypromelózy (v MR formulaci gliklazidu) zajišťuje postupné uvolňování léčiva a 24hodinový účinek. Plazmatické hladiny se po podání zvyšují progresivně během prvních šesti hodin a dosahují rovnovážné hladiny od 6–12 hodin po podání. Gliklazid je zcela absorbován, příjem potravy neovlivňuje rychlost nebo stupeň absorpce. Absorpce gliklazidu u starších osob je pravděpodobně pomalejší. Po podání MR gliklazidu je účinná plazmatická koncentrace udržena po dobu 24 hodin. Gliklazid je metabolizován především játry a vylučován močí. Eliminační poločas je 12–20 hodin.4–8,10,15
zdroj: Wikimedia Commons
Gliklazid je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu u dospělých, pokud dieta, fyzická aktivita a redukce hmotnosti samy o sobě nejsou dostačující ke kontrole glykemie.4–8
Česká národní doporučení diagnostiky a léčby diabetes mellitus 2. typu doporučují z derivátů sulfonylurey k dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci s metforminem gliklazid nebo glimepirid v nejnižší dávce a při nedostatečné kompenzaci po několika týdnech možnost zvýšit na průměrnou dávku (obvykle na dvojnásobek) denně. Nedoporučuje se překračovat střední denní dávky (v případě gliklazidu MR 60 mg). Uvádějí, že od použití ostatních derivátů sulfonylmočoviny se ustupuje. Udávají, že při glykemiích nad 15 mmol/l nelze očekávat významnější efekt derivátů sulfonylurey, a další zvyšování dávek není tudíž vhodné. Zmiňují výslovně, že podávání derivátů sulfonylurey je provázeno rizikem hypoglykemií a hmotnostních přírůstků a že jejich kardiovaskulární bezpečnost je stále předmětem diskusí.1
Mezinárodní doporučení (EASD/ADA) hodnotí deriváty sulfonylurey jako léky s vysokou účinností snižovat glykemii, avšak nestatečným trváním účinku (sekundární selhání léčby). Za výhodu považují nízkou cenu a vysokou dostupnost. Riziko hypoglykemie je při užívání SU spojeno s účinkem nezávislým na hladině glukózy. Zatíženy jsou přírůstkem hmotnosti pacientů.2
Gliklazid byl patentován v roce 1966 a k lékařskému užití schválen v roce 1972. V České republice je aktuálně dostupný od několika výrobců – ovšem už výlučně v novější formulaci, tabletách s řízeným uvolňováním. Forma s okamžitým uvolňováním již není v ČR dostupná.
Většina výrobců nabízí sílu tablet 30 mg MR, k dispozici jsou ale i tablety o síle 60 mg MR. Na českém trhu je najdeme pod obchodními názvy např. Diaprel MR, Glyclada, Gliclazide Medreg, Gliclazid Mylan nebo Gliklazid Actavis, ve světě je známější pod značkou Diamicron MR. Pro preskripci přípravku nejsou dodatečná omezení a mohou jej předepisovat lékaři jakékoliv odbornosti, včetně praktických lékařů.3
Gliklazid je kontraindikován při přecitlivělosti vč. hypersenzitivity na jiné deriváty sulfonylurey a sulfonamidy, dále u diabetes mellitus 1. typu, diabetického kómatu a prekómatu, při ketoacidóze a závažných poruchách ledvinných nebo jaterních funkcí, při kojení. Nesmí se užívat současně s mikonazolem.4–8
U pacientů s deficiencí G6PD (glukóza-6-fosfát dehydrogenáza) může terapie deriváty sulfonylurey vést k hemolytické anemii, u těchto pacientů je vhodné zvážit jinou terapii než deriváty SU. V těhotenství se gliklazid nedoporučuje z preventivních důvodů.
Nedoporučuje se současné podávání s fenylbutazonem nebo alkoholem (zvýšení hypoglykemického účinku) a také s danazolem (diabetogenní účinek). S opatrností je třeba postupovat při současném podání s léky, které mohou zesilovat hypoglykemizující účinek a tak zvyšovat riziko hypoglykemie: ostatní antidiabetika, beta blokátory, flukonazol, ACE inhibitory, antagonisté H2 receptorů, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarithromycin, nesteroidní antiflogistika. Zvyšovat glykemii mohou při současném podání glukokortikoidy, tetrakosaktrin, chropromazin, ritodrin, salbutamol, terbutalin, třezalka tečkovaná. Fluorochinolony mají při současném podání dysglykemický efekt. Deriváty SU mohou vést k zesílení antikoagulace při léčbě antikoagulancii, např. warfarinem.4–8
Nejčastějším nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Vyskytnout se může zejména při nepravidelném stravování a vynechání jídel. Výsledky klinických studií ukazují, že u gliklazidu MR je riziko hypoglykemie nižší než u některých jiných derivátů sulfonylurey, např. glimepiridu.14–17
Mezi nežádoucími účinky gliklazidu MR najdeme gastrointestinální poruchy (bolest břicha, nevolnost, zvracení, dyspepsie, průjem, zácpa), vzácněji vyrážku, svědění, kopřivku, angioedém, makulopapulární rash, bulózní reakce (Stevensův–Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, autoimunitní bulózní poruchy), výjimečně vyrážku s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Hematologické změny jsou vzácné a zahrnují anemii, leukopenii, trombocytopenii, granulocytopenii. Obecně jsou reverzibilní po ukončení léčby. Mezi nežádoucími účinky jsou také zvýšené hladiny jaterních enzymů a hepatitida. Pokud se vyskytne cholestatická žloutenka, je třeba léčbu ukončit.4–8
Gliklazid v tabletách s řízeným uvolňováním (MR) se užívá v jedné denní dávce, obvykle během snídaně. Doporučená úvodní dávka je 30 mg denně. Pokud je glykemie touto dávkou dostatečně kontrolována, může být i udržovací dávkou. Pokud je třeba, může být dávka na základě metabolické odpovědi pacienta zvyšována postupně s měsíčními intervaly pro zvyšování dávky na 60, 90 nebo 120 mg denně. U pacientů, u nichž nedošlo po dvou týdnech léčby ke snížení glykemie, může být dávka zvýšena již na konci druhého týdne léčby. Maximální denní dávka je 120 mg.
Při převodu z formy s okamžitým uvolňováním (IR) se předpokládá, že tableta 80 mg IR odpovídá tabletě 30 mg MR. Gliklazid MR může být podáván v kombinaci s biguanidy, inhibitory alfa glukosidázy nebo inzulínem.
U pacientů s mírnou až středně závažnou renální insuficiencí i u starších pacientů může být použito standardní dávkování.4–8
Dlouhodobé srovnání efektivity gliklazidu s okamžitým uvolňováním (IR) a gliklazidu v novějších tabletách s řízeným uvolňováním (MR) přinesla dvojitě zaslepená, multicentrická a mezinárodní klinická studie. V této studii byla obě léčiva podávána v čtyřměsíční fázi s úpravou dávkování (titrační fáze) a následné šestiměsíční fázi s fixně nastavenou dávkou. Ve studii byli zařazeni diabetici 2. typu (ve věku nad 35 let) s BMI 22–35 kg/m2 a vstupním HbA1c 6–9 %. Před vstupem do studie byli léčeni nejméně tři měsíce dietou, ev. také perorálním antidiabetikem. Celkem 800 pacientů bylo randomizováno k podávání gliklazidu MR v dávce 30–120 mg denně (v jedné denní dávce) nebo gliklazidu IR v dávce 80–320 mg denně (ve dvou dílčích dávkách denně).
Po deseti měsících terapie byla prokázána ekvivalence v účinnosti na HbA1c (průměrný rozdíl pouze 0,08 % HbA1c) i na glykemii nalačno.12,13 Po dvou letech byl zaznamenán průměrný pokles HbA1c při terapii gliklazidem MR o 0,46 ± 1,08 % u těch pacientů, kteří setrvali na léčbě. V případě pacientů, kteří byli před vstupem do studie léčeni pouze dietou, byl zaznamenán pokles HbA1c o 0,95 %, u pacientů léčených před studií jedním antidiabetikem pak pokles o 0,34 %.14
Výskyt hypoglykemie ve studii byl velmi nízký. Celková incidence hypoglykemie byla 4,8 epizod na 100 pacientů/rok14a v případě starší populace (40 % zařazených pacientů) pak 0,2 hypoglykemie na 100 pacientů/měsíc. Ve studii nebyly pozorovány žádné epizody nočních hypoglykemií ani hypoglykemie vyžadující pomoc druhé osoby.12,13
Přímé srovnání bezpečnosti a účinnosti dvou derivátů sulfonylurey – gliklazidu MR a glimepridu přinesla 27týdenní klinická studie ve které bylo zařazeno 845 diabetiků 2. typu.
Pacienti užívali uvedené deriváty sulfonylurey (gliklazid MR 30–120 mg denně vs. glimepirid 1–6 mg denně) buď v monoterapii, nebo v kombinaci s metforminem, ev. inhibitorem alfa glukosidázy.
Oba deriváty se ukázaly stejně účinné ve snižování HbA1c – v případě gliklazidu MR došlo k poklesu z 8,4 % na 7,2 % a v případě glimepiridu z 8,2 % na 7,2 % (průměrný rozdíl byl -0,06 % s p < 0,0001 pro noninferioritu). 50 % pacientů dosáhlo HbA1c pod 7 % a 25 % pacientů pod 6,5 %.
Rozdíl byl zaznamenán ve výskytu hypoglykemií. U pacientů léčených gliklazidem MR se hypoglykemie (pod 3 mmol/l) vyskytly významně méně často než u glimepiridu (3,7 % vs. 8,9 %, p = 0,003). Ve studii nebyly zaznamenány žádné hypoglykemie vyžadující pomoc druhé osoby.15
Piťhová, P., Kvapil, M. Vliv přidání glitazonu nebo sulfonylureového preparátu obézním diabetikům 2. typu léčených metforminem. Kazuistiky v diabetologii 6, 1: 11–15, 2008.
Brož, J., Urbanová, J. Fatální hypoglykemie u pacienta s diabetes mellitus 2. typu léčeného deriváty sulfonylurey. Kazuistiky v diabetologii 10, 2: 23–24, 2012.
Trendy v preskripci metforminu a sulfonylurey v ČR – reálná praxe v ČR ve světle dat VZP; Mortalita diabetiků léčených PAD v ČR se přiblížila populačnímu průměru. Kazuistiky v diabetologii 13, 4: 13, 2015.
Koukalová, M. Hypoglykemie u diabetes mellitus 2. typu ve vztahu k derivátům sulfonylurey pohledem edukační sestry. Kazuistiky v diabetologii 14, MS2: 7–8, 2016.
Psottová, J. Kazuistika pacientky s diagnózou diabetes mellitus 2. typu a projevy hypoglykemie za léčby deriváty sulfonylurey. Kazuistiky v diabetologii 14, 2: 21–22, 2016.
Hron, J. Hypoglykemie při léčbě deriváty sulfonylurey aneb když si lékař neví rady, pomůže mu náhoda. Kazuistiky v diabetologii 14, MS2: 12–13, 2016.
Veselá, A. Hypoglykemie v důsledku porušení pravidelného stravovacího režimu při léčbě sulfonylureou vedla k autonehodě pacienta. Kazuistiky v diabetologii 14, MS2: 14–16, 2016.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
