Glukagon je hormon produkovaný alfa buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu a má antagonistické působení proti inzulínu. V případě závažné/těžké hypoglykemie, kdy je třeba pomoci druhé osoby, je k dispozici pohotovostní přípravek s obsahem biosyntetického humánního glukagonu, který je schopen zvýšit glykemii z pásma hypoglykemie. Po podání glukagonu v záchranné (terapeutické) indikaci musí následovat perorální příjem sacharidů, aby se zabránilo opakování hypoglykemie a doplnily se zásoby jaterního glykogenu.
K dispozici jsou na českém trhu dva přípravky, jeden pro injekční subkutánní či intramuskulární podání (GlucaGen HypoKit) a druhý pro nazální podání (Baqsimi).
Glukagon je možné podat také v diagnostické indikaci, ta však není předmětem tohoto článku.
Hypoglykemie je stav patologicky snížené koncentrace glukózy v krvi, který je provázen změnami hormonálními, biochemickými a funkčními. Nejvýznamnější trojicí příčin hypoglykemie u diabetiků je nedostatečný či nepravidelný příjem stravy, přílišná tělesná námaha (či cvičení) nesladěné s dávkováním inzulínu a chyba v dávkování inzulínu.1,3
Hypoglykemie je stav, se kterým se pravděpodobně někdy v životě potká každý diabetik, a je významným faktorem, vstupujícím nejen do stanovení a řízení léčby diabetiků, ale i do jejich dlouhodobé prognózy a kvality života.
Funkční a regulační změny při poklesu glykemie tvoří kontinuum. Při poklesu glykemie pod cca 4,5 mmol/l se u nediabetika zastavuje sekrece inzulínu, pokles pod 3,8 mmol/l je stimulem zvýšení sekrece glukagonu, adrenalinu, kortizolu a aktivace sympatiku. Rozmezí hodnot 3,2–2,8 mmol/l je typické pro rozvoj autonomních a neuroglykopenických příznaků hypoglykemie. Při poklesu glykemie pod hranici 3 mmol/l jsou zasaženy kognitivní funkce. Výsledkem poklesu glykemie pod 1,5 mmol/l je prakticky ve všech případech těžká neuroglykopenie. Škála projevů je různorodá, klinický obraz zahrnuje různorodé kvalitativní i kvantitativní poruchy vědomí, od bizarních poruch motoriky přes excitovanost a amentní stavy až po hluboké kóma.1,2,5
Těžká hypoglykemie je z klinického pohledu charakterizována tím, že pacient potřebuje k jejímu zvládnutí pomoc druhé osoby. Výskyt těžkých hypoglykemií roste s délkou trvání diabetu, a to jak u diabetiků 1. typu, tak 2. typu.1,4 Specifickým problémem je syndrom nerozpoznání hypoglykemie. Narušení sekrece glukagonu, neadekvátní reakce adrenalinu a předchozí (již prodělané) hypoglykemie mohou snižovat práh vnímání hypoglykemie pacienty a tím znesnadnit jejich reakci na hypoglykemii a následně významně zvyšovat jejich riziko pro vznik těžké hypoglykemie, často opakovaně.1,5
Hormon glukagon je produkován alfa buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu. Jedná se o peptid složený z 29 aminokyselin. Základním účinkem (rozhodně však nikoli jediným) je hyperglykemizující efekt, který byl znám ještě dříve, než byl objeven inzulín. Fyziologicky je tento efekt zprostředkován především glykogenolýzou, při které je uvolněna glukóza do krve štěpením jaterního glykogenu. Intenzita tohoto procesu závisí na poměru glukagonu a inzulínu a je pochopitelně podmíněna také existující zásobou glykogenu v játrech. Při významném snížení obsahu glykogenu v játrech (např. při dlouhodobém hladovění, hepatopatii, tyreotoxikóze ad.) hyperglykemická účinnost glukagonu klesá. Glykogenolýza je ovlivněna i dalšími hormony, např. glukokortikoidy, hormony štítné žlázy a katecholaminy. Ve svalové tkáni je dominujícím glykogenolytickým hormonem adrenalin, v této tkáni je význam glukagonu nevelký.1,5
Nicméně působení glukagonu v organismu je komplexnější a nemůže být redukováno pouze na jeho hyperglykemizující účinky. Glukagon patří mezi klasické stresové hormony a v rámci procesů spojených se stresovou reakcí se účastní i např. regulace některých imunitních dějů.1
Při použití glukagonu v intramuskulárním podání se účinek na hladinu glykemie projeví obvykle do 10 minut. Subkutánní podání 1 mg glukagonu vedlo ve studii ke zvýšení glukózy v plazmě z hodnoty 3,2 + 0,2 mmol/l na 6,8 + 0,7 mmol/l během 60 minut. Při použití v podobě nosního zásypu začíná glykemie stoupat po pěti minutách, očekávat se dá vzestup hladiny po tomto podání na 5,7–7,8 mmol/l (u dospělých diabetiků 1. typu po podání 3 mg glukagonu v nosním zásypu byl po 10 minutách od podání medián glykemie nad hodnotou 3,9 mmol/l). Blíže viz obr. 2. Poločas glukagonu v krvi je krátký, přibližně 3–6 minut. Enzymaticky je rozkládán v krevní plazmě a v orgánech, do kterých je distribuován. Hlavními místy clearance glukagonu jsou játra a ledviny.8,13,20
Glukagon v nosním zásypu (Baqsimi) je indikován k léčbě závažné hypoglykemie u dospělých a dětí od 4 let s diabetes mellitus. Glukagon k injekční aplikaci (GlucaGen HypoKit) je indikován k léčbě závažných hypoglykemických reakcí, které se mohou vyskytnout při podávání inzulínu dětem i dospělým s diabetes mellitus. GlucaGen HypoKit má také diagnostické indikace, které nejsou předmětem tohoto sdělení (a které lze najít v souhrnu údajů o přípravku).8,13
Hypoglykemie a glukagon v guidelines péče o diabetiky 1. typu
Mezinárodní guidelines EASD/ADA diagnostiky a léčby diabetes mellitus 1. typu z roku 2021 věnují prevenci a léčbě hypoglykemie samostatnou kapitolu. Hypoglykemie je dle těchto doporučení hlavním limitujícím faktorem v managementu diabetu 1. typu.16
Rozlišují tři stupně hypoglykemie16,18:
Zvláštní pozornost by měla být zaměřena na předcházení hypoglykemii 2. a 3. stupně. Riziko hypoglykemie (zvláště 3. stupně) se zvyšuje s délkou trvání diabetu, ve vyšším věku, s těžkou hypoglykemií v anamnéze, při syndromu nerozpoznání hypoglykemie, při užívání alkoholu, cvičení, při nižší úrovni vzdělání nebo fiskálního příjmu a při chronickém onemocnění ledvin.
Prevenci hypoglykemie u diabetu 1. typu by měla být věnována velká pozornost. Mezi přínosné postupy patří preference terapeutických postupů a výběr antidiabetik, která přinášejí menší riziko hypoglykemie. S menším výskytem hypoglykemie je u diabetu 1. typu spojeno například používání inzulínových analog, užití pump s hybridní uzavřenou smyčkou a další. Velký význam má také edukace pacientů a selfmonitoring glykemií, především kontinuální monitorace glykemie.
Terapie hypoglykemie 1. stupně zahrnuje perorální příjem 15 g glukózy (či ekvivalentu jednoduchých sacharidů) při poklesu glykemie v kapilární krvi pod 3,9 mmol/l. Tento postup je třeba každých 15 minut opakovat, dokud se hladina glykemie nezvýší nad 3,9 mmol/l a nevymizí symptomy. Korekce hypoglykemie u pacientů na inzulínových pumpách s uzavřenou smyčkou může vyžadovat méně sacharidů ke korekci stavu.
Glukagon by měl být podán v případě snížené úrovně vědomí, kdy je perorální podání sacharidů již kontraindikováno. Doporučen je glukagon v intramuskulární či subkutánní aplikaci nebo glukagon s nazální aplikací. Intravenózní podání glukózy je možnou alternativou pro zdravotnické pracovníky v případech těžké hypoglykemie. Po obnově vědomí je třeba podat 20 g sacharidů (s dlouhým působením) v podobě jídla či svačiny.16
Hypoglykemie a glukagon v guidelines péče o diabetiky 2. typu
Také mezinárodní guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu kladou velký důraz na prevenci hypoglykemie. V rámci praktických doporučení pak u pacientů užívajících inzulín nebo sulfonylureu je doporučena edukace ohledně rizik, symptomů a léčby hypoglykemie a preskripce glukagonu u pacientů s rizikem těžké hypoglykemie.17
Národní doporučení zdůrazňují, že při léčbě hyperglykemie je třeba se snažit dosahovat cílových hodnot glykemií při minimalizaci počtu nezávažných hypoglykemií a při vyloučení závažných hypoglykemií.19
Glukagon k léčbě závažné hypoglykemie je v ČR dostupný ve dvou formách. První představuje pohotovostní kit, sestávající z lahvičky s práškovým glukagonem a stříkačky s roztokem. Podává se injekčně intramuskulárně nebo subkutánně. Kit je uzavřen v pouzdře výrazné oranžové barvy. Pod obchodním názvem GlucaGen HypoKit jej dodává společnost Novo Nordisk. Druhá forma je nosní zásyp v jednodávkovém obalu. Určen je k aplikaci do nosu a pod obchodním názvem Baqsimi jej dodává společnost Eli Lilly. Registrován je i injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, ten ale není na českém trhu dostupný.
Oba přípravky s obsahem glukagonu mohou předepisovat lékaři odbornosti diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství. Určeny jsou jako pohotovostní přípravek pro případ hypoglykemie. GlucaGen HypoKit je hrazen plně, Baqsimi pouze z menší části své ceny.15
Kontraindikací podání glukagonu je přecitlivělost na složku přípravku a feochromocytom. Glukagon nebude účinkovat u pacientů, kteří nemají dostatek jaterního glykogenu (např. u pacientů po dlouhodobém hladovění nebo trpících adrenální insuficiencí, chronickou hypoglykemií nebo hypoglykemií indukovanou alkoholem). U pacientů s inzulinomem může glukagon stimulovat nadměrné uvolňování inzulínu z inzulinomu a způsobit hypoglykemii.
Inzulín reaguje antagonisticky s glukagonem. Indometacin může způsobit, že glukagon ztratí svoji schopnost zvýšit glykemii, nebo může paradoxně způsobit i hypoglykemii. Glukagon může zvyšovat antikoagulační působení warfarinu. U pacientů užívajících beta blokátory může podání glukagonu způsobit dočasné (vzhledem ke krátkému poločasu glukagonu) zvýšení tepové frekvence a krevního tlaku.
Závažné nežádoucí účinky glukagonu jsou vzácné. Glukagon s nazálním podáváním má mezi nejčastějšími nežádoucími účinky zvýšené slzení, podráždění horních cest dýchacích, nauzeu, bolest hlavy a slzení. Dále se u něj můžeme setkat s dysgeuzií, oční hyperemií a svěděním očí, pruritem, zvýšením krevního tlaku a srdeční frekvence. Glukagon s injekčním podáním má mezi nežádoucími účinky terapeutického podání nauzeu, zvracení, bolest břicha, velmi vzácně anafylaktické reakce a s neznámou frekvencí pak reakce v místě injekce.8,13
GlucaGen HypoKit: Dospělým pacientům a dětem s hmotností nad 25 kg a starším 6–8 let se podává 1 mg glukagonu subkutánní nebo intramuskulární injekcí, dětem s hmotností pod 25 kg nebo mladším 6–8 let se podává 0,5 mg glukagonu. Přípravek je připraven v pohotovostním kitu. Příprava injekce zahrnuje vstříknutí vody z předplněné stříkačky do injekční lahvičky s práškem glukagonu, protřepání až k rozpuštění prášku (čirý roztok). Poté se natáhne zpět do stříkačky a intramuskulárně nebo subkutánně aplikuje. Aplikaci podává asistující osoba. Obvykle pacient reaguje do 10 minut. Poté je třeba podat sacharidy perorálně. Pokud pacient nereaguje do 10 minut, je třeba podat glukózu intravenózně.13
Baqsimi: doporučená dávka je 3 mg glukagonu, podaného do jedné nosní dírky. Glukagon ve formě nosního zásypu je pasivně absorbován nosní sliznicí, není třeba se zhluboka nadechnout nebo hluboce dýchat. Ani nachlazení, nosní kongesce a užití nosních dekongestiv není relevantní bariérou účinnosti nazálního glukagonu. Balení je v jednodávkovém jednorázovém obalu s pístem. Když pacient zareaguje na léčbu, je třeba podat perorálně sacharidy.8,10
Prospektivní studie účinnosti nazálního glukagonu u diabetu 1. typu ukazují, že stav pacientů se středně těžkou až těžkou hypoglykemií se v 96,2 % upraví do normálu do 30 minut. V případě těžké hypoglykemie s bezvědomím či křečemi se probralo 10 % pacientů do 5 minut, 60 % v rozmezí 5–10 minut a 30 % za 10–15 minut.11
Srovnání bezpečnosti a účinnosti intranazálního glukagonu u dětských pacientů (4–17 let) byla věnována studie skupiny výzkumníků vedené Jennifer L. Sheer. Tato studie mimo jiné prokázala, že intranazální glukagon má obdobný vliv na ovlivnění koncentrace glykemie v plazmě jako glukagon podaný intramuskulárně. Totéž platí i pro dobu, za kterou se podaří u pacienta zvládnout těžkou hypoglykemii, navzdory tomu, že hladiny glukagonu se liší (blíže viz obr. 3a,b).9
Výhodou, kterou intranazální glukagon přináší oproti intramuskulárně podanému, je jednoduchost podání. Studie Yale et al. ukázala, že nazální glukagon je schopno účinně podat 94 % poučených pečovatelů a 93 % nepoučených blízkých osob, a to v plné dávce a průměrném čase 0,27, resp. 0,44 minuty. V případě injekčně podávaného glukagonu toho bylo schopno jen 50 % ošetřujících osob a pouze 13 % podalo celou dávku léku (viz obr. 4).12
Intranazální glukagon k dispozici také pro české diabetiky. Aktuálně z virtuálního sympozia společnosti Eli Lilly. Kazuistiky v diabetologii 18, 2: 40–41, 2020.
Malinovská, J., Brož, J., Tursa, J., Urbanová, J. Glukagon – nazální forma. Kazuistiky v diabetologii 18, 3: 28–29, 2020.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
