Inzulín degludek

Inzulín degludek je analog humánního inzulínu. Jedná se o bazální analog inzulínu 2. generace, který ve srovnání s bazálními inzulíny předchozí generace (detemir, glargin 100 U/ml) nabízí při stejné účinnosti nižší riziko hypoglykemie.

V terapii diabetes mellitus 1. typu je možné jej využít jako bazální inzulín v rámci IIT, u diabetiků 2. typu je možné jej kombinovat s ostatními antidiabetiky. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem.

Trvání účinku je delší než 42 hodin. Ustálený stav nastane po 2–3 dnech aplikace. V průběhu 24 hodin při podávání jednou denně je účinek rovnoměrně rozložen mezi prvních a druhých dvanáct hodin a mezidenní variabilita účinku je významně nižší než u inzulínu glargin 100 U/ml.

V ČR je aktuálně inzulínový analog degludek dostupný v koncentraci 100 U/ml a 200 U/ml v zásobní vložce, resp. předplněném peru pod obchodním názvem Tresiba.

Fixní kombinace inzulínu degludek a liraglutidu (iDegLira) je zpracována v samostatném článku.

Koncentrace inzulínu, jednotky inzulínu

Dávka inzulínu se z historických důvodů udává v tzv. mezinárodních jednotkách (IU, international units). Zcela původně byla 1 IU definována jako množství inzulínu potřebné k vyvolání hypoglykemie u králíka (nalačno) o hmotnosti 2 kg. Postupně byla několikrát (od roku 1922) v průběhu historie definice mezinárodní jednotky upravována, nicméně princip stanovení – tedy stanovení na základě biologické účinnosti – zůstal zachován. Toto označení (IU) je určeno výlučně pro humánní inzulín, kde byla stanovena biologická účinnost podle klasické normy. Analoga inzulínu, tedy inzulíny se změněnou strukturou, by měla být podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) označována pouze jako jednotky (U).

Inzulín degludek je na českém trhu dostupný v koncentraci 100 U/ml a 200 U/ml. Oba inzulíny jsou bioekvivalentní.^6–9,12,23

Struktura inzulínu

Inzulín je syntetizován v beta buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu. Prvním krokem v syntéze inzulínu je tvorba preproinzulínu, který je účinkem proteázy přeměněn na proinzulín. Proinzulín se skládá ze tří řetězců aminokyselin. Řetězec A (21 aminokyselin) je s řetězcem B (30 aminokyselin) propojen řetězcem C. Řetězec C je následně odštěpen a do oběhu je secernován jako C-peptid (s výhodou je v diagnostice jeho stanovení využíváno pro určení výše vlastní sekrece inzulínu). Spojené řetězce A a B jsou molekulou samotného inzulínu.

V minulosti byl inzulín získáván ze zvířecích pankreatů, především ze slinivky vepřů nebo krav. Zvířecí inzulín nemá zcela stejnou strukturu jako inzulín humánní (vepřový se liší jednou aminokyselinou a hovězí třemi aminokyselinami), ale funkce je analogická, proto po přečištění mohl být používán pro humánní terapii.

Humánní inzulín (tedy inzulín se stejnou strukturou jako je nativní inzulín) je vyráběn biosynteticky, za pomoci rekombinantní technologie DNA. Podle výrobce je využita jako mikroorganismus produkující inzulín buď bakterie Escherichia coli nebo kvasinka Saccharomyces cerevisiae.

Poločas inzulínu v krevním oběhu je pouze několik minut (u pacientů se závažnou renální insuficiencí je poločas delší), z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulínových přípravků je dán především jejich absorpční charakteristikou. Proces absorpce inzulínu z místa podání (obvykle podkoží) je ovlivňován řadou faktorů, např. dávkou, způsobem podání, tloušťkou podkožního tuku, typem diabetu ad. V případě inzulínových analog je změnou struktury inzulínu dosaženo změny ve vstřebávání inzulínu z podkoží.

Inzulín degludek tvoří v roztoku k aplikaci v přítomnosti fenolu a zinku rozpustné a stabilní dihexamery. Po subkutánní aplikaci fenol difunduje do okolí, degludek se reorganizuje na multihexamerové řetězce a dlouho setrvává v podkožním depu. Díky následné difuzi iontů zinku z depa do okolí jsou z konců multihexamerů postupně odštěpovány dimery, jež se dále štěpí na monomery absorbované do cirkulace.

Struktura inzulínu degludek se od nativního inzulínu liší odstraněním threoninu z pozice B30 a navázáním šestnáctiuhlíkaté dikarboxylové kyseliny prostřednictvím kyseliny glutamové na lysin v pozici B29. Acylace molekuly inzulínu mastnou kyselinou modifikuje afinitu inzulínu k albuminu a způsobí reverzibilní vazbu na albumin s rovnoměrným a dlouhodobým uvolňováním inzulínových monomerů. Degludek je z 99 % vázán na plazmatické proteiny.¹⁰

Farmakologické poznámky k působení inzulínu degludek

Po vazbě inzulínu na receptory ve svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z jaterních buněk. Tím je dosaženo snížení hladiny glukózy v krvi.

Inzulín má také další anabolické účinky v řadě tkání. Ve svalové tkáni vede ke zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin, také vede ke snížení glykogenolýzy, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Inzulín degludek tvoří po subkutánní injekci rozpustné multihexamery, které se ukládají v depotním úložišti, z něhož se postupně uvolňují do krevního oběhu. V krevním oběhu je inzulín degludek vázán na plazmatické proteiny. Tím je zajištěn rovnoměrný a stabilní účinek. V průběhu 24 hodin při podávání jednou denně je účinek rovnoměrně rozložen mezi prvních a druhých dvanáct hodin. Trvání účinku je delší než 42 hodin. Ustálený stav nastane po 2–3 dnech aplikace. Mezidenní variabilita účinku (vyjádřená jako variační koeficient) je významně nižší než u inzulínu glargin 100 U/ml.^14,17 Inzulín degludek je pro svůj dlouhodobý účinek a nízkou variabilitu účinku řazen mezi inzulínová analoga druhé generace.

Indikace podle souhrnu údajů o přípravku

Indikací inzulínu glargin je léčba diabetes mellitus u dospělých, dospívajících i dětí ve věku od 1 roku.⁶

Jaká je pozice inzulínu degludek v terapeutických guidelines

Vzhledem k tomu, že inzulín je možné užít jako součást terapie jak diabetu 1. typu, tak také diabetu 2. typu, jsou doporučení pro terapii humánním inzulínem obsažena ve více terapeutických guidelines.

Národní doporučení terapie diabetes mellitus 1. typu uvádějí, že léčebný plán pro diabetes mellitus 1. typu zahrnuje zahájení léčby inzulínem v intenzifikovaném režimu, selfmonitoring glykemie pomocí kontinuálního měření, edukaci pacienta a členů jeho rodiny, doporučení stravovacího režimu a změn životního stylu, psychosociální péči a farmakologickou léčbu přidružených nemocí.³

Úvodní farmakologická léčba diabetu 1. typu spočívá v aplikaci inzulínu, po úvodní stabilizaci stavu je doporučena subkutánní aplikace inzulínu v minimálně čtyřech denních dávkách dle dynamiky glykemií. U dětí předškolního věku je preferováno zahájení terapie inzulínem inzulínovou pumpou, u dospělých je možné tuto léčbu také zvážit již od počátku terapie.

Inzulínem volby pro terapii diabetu 1. typu jsou inzulínová analoga, zejména z důvodu sníženého rizika hypoglykemií (především postprandiálních a nočních), nižší variability a lepší predikovatelnosti účinku (zejména u bazálních analog) a příznivější farmakokinetiky.³

V terapii diabetu 2. typu se zahajuje léčba inzulínem v případě, že léčba kombinací perorálních antidiabetik nevede k uspokojivým výsledkům (ev. je kontraindikována). Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení užití co nejnižší účinné dávky inzulínu. Terapie se zahajuje obvykle podáváním spíše dlouhodobě (nebo střednědobě) působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Až při nedosahování požadované kompenzace na této léčbě (a překročení dávky 0,5 jednotky na kg hmotnosti pacienta) je do terapie přidáván rychle účinkující inzulín, resp. rychle účinný analog před hlavními jídly. Preferovanou alternativou k intenzifikované inzulínové terapii dlouhodobě a krátkodobě působícími inzulíny/analogy u diabetu 2. typu je kombinace dlouze působícího inzulínu (analoga) s GLP-1 agonistou.¹

Dostupnost v ČR a úhrada

V ČR je aktuálně inzulínový analog degludek dostupný v koncentraci 100 U/ml a 200 U/ml v zásobní vložce, resp. předplněném peru pod obchodním názvem Tresiba.

Inzulín degludek je hrazen při preskripci specialisty oboru diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství. Podmínky úhrady jsou následující: analoga inzulínu s dlouhodobým účinkem jsou hrazena u pacientů s diabetes mellitus 1. i 2. typu tehdy, jestliže stávající léčbou není dosaženo cílových hodnot kompenzace (glykovaný hemoglobin HbA_1c pod 60 mmol/mol), nebo jestliže pacient léčený humánními inzulíny má opakovaně těžké hypoglykemie. Pokud nedojde do tří měsíců k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu (pokles HbA_1c alespoň o 10 % nebo významné snížení incidence hypoglykemií), léčba analogy inzulínu s dlouhodobým účinkem není nadále hrazena.⁵

K dispozici je také inzulín degludek ve fixní kombinaci s agonistou receptorů pro GLP-1 liraglutidem (iDegLira, Xultophy). Tomu je věnován samostatný článek.

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce

Kontraindikací podání inzulínového přípravku je přecitlivělost na složku přípravku.

Pokud je spolu s inzulínem užíván pioglitazon, je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání. Pokud je tato kombinace užita, mají být pacienti sledováni s ohledem na příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Při zhoršení srdečních příznaků má být pioglitazon vysazen.

Mezi látky, které mohou snížit potřebu inzulínu, patří ostatní antidiabetika, inhibitory MAO, beta blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy. Zvýšit potřebu inzulínu mohou perorální antikoncepce, thiazidy, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy, sympatomimetika, růstový hormon a danazol. Beta blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie. Oktreotid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulínu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemický účinek inzulínu.

Nejčastějším nežádoucím účinkem terapie inzulínem je hypoglykemie. Ta se může objevit, pokud je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. Symptomy hypoglykemie jsou obvykle náhlé a mohou zahrnovat studený pot, chladnou pokožku, únavu, nervozitu, třes, úzkost, neobvyklou vyčerpanost nebo slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu či palpitaci. V místě vpichu se může rozvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení absorpce inzulínu. Preventivním opatřením je střídání místa vpichu v oblasti aplikace. Reakce v místě vpichu zahrnují hematom, bolest, krvácení, zarudnutí, uzlíky, otok, změnu zbarvení kůže, svědění a pocit tepla nebo zduření v místě vpichu. Většina těchto reakcí je mírná a přechodná. Hypersenzitivita a kopřivka patří mezi vzácné interakce. Intenzivní inzulínová terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly riziko progrese diabetické retinopatie snižuje. Periferní edém patří mezi méně časté nežádoucí účinky.⁶

Dávkování a podávání

Inzulín degludek je bazální inzulín, který se podává subkutánně jednou denně kdykoliv v průběhu dne, přednostně ve stejnou denní dobu (přípravek umožňuje flexibilitu doby podávání, pokud je potřeba, a to při zachování plné účinnosti i nízkého rizika hypoglykemie)¹³.

U diabetiků 2. typu je možné inzulín degludek podávat samostatně, v kombinaci s perorálními antidiabetiky, s agonisty GLP-1RA i s bolusovým inzulínem. U diabetiků 1. typu je třeba inzulín degludek kombinovat s krátkodobě/rychle působícím inzulínem.

Dávkování je individuální. U diabetiků 2. typu je doporučená počáteční denní dávka 10 U s následnou úpravou dávek. U diabetu 2. typu, pokud se převádí léčba z terapie bazálními inzulíny podávanými jednou denně, bazál-bolus inzulíny, premixovanými inzulíny nebo samostatně míchanými inzulíny, lze bazální inzulín nahradit v poměru 1 : 1. V případě převodu z bazálního inzulínu podávaného dvakrát denně nebo z inzulínu glargin 300 U/ml je třeba zvážit snížení dávky o 20 %. Pokud se k terapii inzulínem degludek přidávají agonisté GLP-1RA, doporučuje se snížit dávku inzulínu degludek o 20 % a následně upravovat individuálně.

Inzulín degludek se podává subkutánně do oblasti stehna, horní části paže nebo břišní stěny (v ustáleném stavu není rozdíl v účinnosti v závislosti na zvoleném místě podání)¹¹. Místa je třeba v rámci jedné oblasti střídat, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy. Nesmí se podávat intravenózně, v inzulínových infuzních pumpách ani intramuskulárně.⁶

BEGIN Once Long

Inzulín degludek vs. inzulín glargin 100 U/ml u diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulínem

BEGIN Once Long byla jednoletá, otevřená, treat-to-target studie srovnávající terapii inzulínem degludek a inzulínem glargin 100 U/ml u diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulínem.

Ve studii bylo zařazeno 1 030 pacientů s diabetem 2. typu, průměrného věku 59 let a s výchozí hodnotou HbA_1c 8,2 %. Pacienti byli randomizováni v poměru 3 : 1 k přidání inzulínu degludek nebo inzulínu glargin 100 U/ml ke stávající léčbě metforminem. Inzulín byl titrován k cílové glykemii nalačno 3,9–4,9 mmol/l. Primárním cílem bylo potvrzení noninferiority obou inzulínů z hlediska ovlivnění HbA_1c po 52 týdnech studie.

V obou ramenech studie bylo dosaženo podobné redukce HbA_1c (o 1,06 % u degludeku, resp. o 1,19 % glarginu) a byla potvrzena noninferiorita z hlediska účinnosti.

Četnost všech potvrzených hypoglykemií byla sice numericky nižší o 18 %, nedosáhla však statistické významnosti. Signifikantně nižší byl výskyt potvrzených nočních hypoglykemií. Celkově jich nebylo mnoho, ale při terapii inzulínem degludek se vyskytovaly o 36 % méně často než při léčbě inzulínem glargin 100 U/ml (0,25 vs. 0,39 epizod/pacienta/rok, p = 0,038).²²

SWITCH 2 – degludek vs. glargin 100 U/ml u diabetiků 2. typu na bazálním inzulínu a PAD

SWITCH 2 (NCT02030600) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená studie zahrnující dvě 32týdenní léčebná období, každé s 16týdenním titračním obdobím a následným 16týdenním udržovacím obdobím. Studie byla provedena ve 152 centrech v USA. Ve studii bylo randomizováno 721 dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu a alespoň jedním rizikovým faktorem hypoglykemie. Pacienti byli v předchozí léčbě léčeni bazálním inzulínem ± perorálními antidiabetiky.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání inzulínu degludek jednou denně následovanému léčbou inzulínem glargin 100 U/ml (360 pacientů) nebo k podávání inzulínu glargin 100 U/ml následovanému léčbou inzulínem degludek. V rámci toho byli ještě rozděleni podle toho, zda inzulín podávali ráno, nebo večer.

Primárním endpointem byla určena míra výskytu všech symptomatických hypoglykemií (závažné nebo potvrzené hypoglykemie pod 3,1 mmol/l) během udržovacího období. Sekundárním endpointem byla četnost nočních symptomatických hypoglykemií (mezi 24:00 a 6:00) a podíl pacientů se závažnou hypoglykemií během udržovacího období.

Studii dokončilo 80,4 % pacientů (580 ze 721). Průměrný věk činil 61,4 ± 10,5 let. Míra výskytu symptomatických hypoglykemií v udržovacím období byla 185,6 vs. 265,4 epizod na 100 pacientů/rok u inzulínu degludek vs. inzulínu glargin 100 U/ml, tedy o 30 % nižší ve skupině léčené inzulínem degludek (RR 0,70; 95% CI 0,61–0,80; p < 0,001). Četnost výskytu nočních symptomatických hypoglykemií v udržovacím období byla 55,2 vs. 93,6 epizod/100 pacientů/rok (RR 0,58; 95% CI 0,46–0,74; p < 0,001), tedy relativně nižší o 42 %).

V případě srovnání terapie inzulínem degludek a inzulínem glargin 100 U/ml byl pro celou dobu studie (titrační i udržovací období) pozorován statisticky významný rozdíl ve výskytu všech hypoglykemií i nočních symptomatických hypoglykemií.^25,26

BEGIN Basal-Bolus Type 2

Inzulín degludek vs. inzulín glargin 100 U/ml u diabetiků 2. typu léčených intenzifikovanou terapií

Studie BEGIN Basal-Bolus Type 2 (NCT00972283) byla otevřená, noniferioritní, treat-to-target studie srovnávající užití inzulínu degludek vůči inzulínu glargin 100 U/ml v rámci bazál-bolus terapie dospělých diabetiků 2. typu.

Ve studii byli zařazeni dospělí pacienti se vstupním HbA_1c 7–10 % navzdory nejméně tříměsíční léčbě inzulínem ± perorálními antidiabetiky. Účastníci byli randomizováni v poměru 3 : 1 k terapii inzulínem degludek vs. inzulínem glargin 100 U/ml po dobu 52 týdnů. Dávka bazálního inzulínu byla titrována dle cílové ranní glykemie nalačno 3,9–5,0 mmol/l. Primárním cílem studie byla hodnota HbA_1c za 52 týdnů.

744 pacientů léčených inzulínem degludek (v rámci IIT) dosáhlo průměrného poklesu HbA_1c o 1,1 % a 248 pacientů léčených inzulínem glargin 100 U/ml dosáhlo průměrného poklesu HbA_1c o 1,2 %, byla tak potvrzena noninferiorita obou inzulínů z hlediska účinnosti.

Rozdíl byl zaznamenán ve výskytu potvrzených hypoglykemií (pod 3,1 mmol/l) nebo závažných hypoglykemií. Míra výskytu na pacienta/rok činila 11,1 v případě inzulínu degludek a 13,6 u inzulínu glargin 100 U/ml, byla tak nižší relativně o 18 % (RR 0,82; 95% CI 0,69–0,99; p = 0,0359). Výskyt potvrzených nočních hypoglykemií byl při léčbě inzulínem degludek nižší o 25 % (1,4 vs. 1,8 epizod/pacienta/rok, RR 0,75; 95% CI 0,58–0,99; p = 0,0399). Míra závažných hypoglykemií byla velmi nízká pro relevantní vyhodnocení.^20,21

BEGIN Basal-Bolus Type 1

Inzulín degludek vs. inzulín glargin 100 U/ml u dospělých diabetiků 1. typu

Otevřená, noninferioritní studie BEGIN Basal-Bolus Type 1 (NCT00982228) byla realizována v 79 klinických centrech šesti zemí.

Zahrnula dospělé diabetiky 1. typu (léčené intenzifikovaným inzulínovým režimem po dobu nejméně jednoho roku). 629 účastníků studie bylo v poměru 3 : 1 randomizováno k terapii inzulínem degludek, resp. inzulínem glargin 100 U/ml po dobu 52 týdnů. Primárním endpointem studie bylo potvrzení noninferiority obou inzulínů z hlediska ovlivnění HbA_1c. Studie byla realizována v režimu treat-to-target.

Po 52 týdnech klesla průměrná hodnota HbA_1c u pacientů léčených inzulínem degludek o 0,40 ± 0,03 % a u pacientů léčených inzulínem glargin o 0,39 ± 0,07 %. Byla tak potvrzena noniferiorita obou inzulínů v ovlivnění HbA_1c (rozdíl v terapii pouze 0,01 %, p < 0,0001 pro noninferioritu).

Míra výskytu nočních potvrzených hypoglykemií byla o 25 % nižší při léčbě inzulínem degludek (4,41 vs. 5,86 epizod/pacienta/rok; RR 0,75; 95% CI 0,59–0,96; p = 0,021).

Výskyt potvrzených nebo závažných hypoglykemií byl obdobný v obou ramenech studie.^18,19

SWITCH 1

Inzulín degludek vs. inzulín glargin 100 U/ml u diabetiků 1. typu – zaměřeno na hypoglykemie

Studie SWITCH 1 (NCT02034513) byla dvojitě zaslepená, randomizovaná studie, jejímž cílem bylo porovnat rozdíl ve výskytu hypoglykemie u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a nejméně jedním rizikovým faktorem hypoglykemie, pokud je v terapii použit inzulín degludek, nebo inzulín glargin 100 U/ml.

Studie randomizovala pacienty (celkem 501 dospělých diabetiků 1. typu průměrného věku 45,9 let) do dvou skupin. Design studie zahrnoval dvě 32týdenní léčebná období, každé s 16týdenním titračním obdobím a následným 16týdenním udržovacím obdobím. Pacienti v první skupině dostávali inzulín degludek jednou denně po dobu 32 týdnů (titrační a udržovací období) a poté byl inzulín nahrazen inzulínem glargin 100 U/ml na 32 týdnů (titrační a udržovací období). Pacienti v druhé skupině měli pořadí podávání inzulínů opačné.

Primárním sledovaným cílem byl výskyt potvrzených a závažných hypoglykemií během udržovacího období, sekundárním pak výskyt nočních hypoglykemií v udržovacím období.

Pacienti léčení inzulínem degludek měli v rámci udržovacího období podávání o 11 % nižší riziko závažných nebo potvrzených hypoglykemií (RR 0,89; 95% CI 0,85–0,94; p < 0,001 pro noninferioritu; p < 0,001 pro superioritu) a o 36 % nižší riziko nočních hypoglykemií v udržovacím období (RR 0,64; 95% CI 0,56–0,73; p < 0,001 pro noninferioritu a p < 0,001 pro superioritu). Menší podíl pacientů léčených inzulínem degludek také měl zaznamenánu příhodu závažné hypoglykemie.³³

Metaanalýza klinických studií fáze III z pohledu rizika hypoglykemie

Samostatná metaanalýza klinických studií fáze IIIa se zaměřila na posouzení rizika hypoglykemie při srovnání inzulínu degludek a inzulínu glargin 100 U/ml při podávání jednou denně.

Metaanalýza zahrnula celkem 7 randomizovaných klinických studií, z nich pět s diabetiky 2. typu a dvě s diabetiky 1. typu. Tento přehled hodnotil data od 4 330 pacientů, 2 899 užívalo inzulín degludek (jednou denně) a 1 431 inzulín glargin 100 U/ml (jednou denně). Studie byly organizovány v režimu treat-to-target (s cílením dle ranní glykemie nalačno na 4–5 mmol/l), jejich délka trvání byla 26 nebo 52 týdnů. V rámci studií byla prokázána noninferiorita z hlediska ovlivnění HbA_1c. Tato metaanalýza se věnovala primárně vyhodnocení rizika hypoglykemie. V rámci studií bylo rozlišováno titrační období (prvních 15 týdnů) a udržovací období (od 16. týdne).

U pacientů s diabetes mellitus 2. typu dříve neléčených inzulínem bylo prokázáno signifikantně nižší riziko všech potvrzených, nočních i závažných hypoglykemií při léčbě inzulínem degludek oproti inzulínu glargin 100 U/ml. Relativně byl výskyt všech potvrzených hypoglykemií snížen o 17 % (RR 0,83; 95% CI 0,70–0,98), potvrzených nočních hypoglykemií o 36 % (RR 0,64; 95% CI 0,48–0,86) a závažných hypoglykemií o 86 % (RR 0,14; 95% CI 0,03–0,70).

V případě všech pacientů s diabetem 2. typu (bez ohledu na předchozí terapii) bylo prokázáno signifikantně nižší riziko všech potvrzených hypoglykemií (RR 0,83) i nočních potvrzených hypoglykemií (RR 0,68).

U pacientů s diabetem 1. typu bylo prokázáno nižší riziko potvrzených nočních hypoglykemií během udržovacího období relativně o 25 % (RR 0,75; 95% CI 0,60–0,94). Četnost nočních hypoglykemií v titračním období byla sice nižší o 17 %, ale nedosáhla statistické významnosti.²⁸

Dalším z poznatků srovnání v metaanalýze klinických studií (řady BEGIN) byla nižší glykemie nalačno na konci studie při terapii inzulínem degludek ve srovnání s inzulínem glargin 100 U/ml (ve všech sedmi byla průměrná glykemie nalačno nižší, ve třech z nich dosáhl rozdíl statistické významnosti).²⁹

Studie EXPECT

Inzulín degludek vs. inzulín detemir u těhotných diabetiček 1. typu

Noninferioritní, otevřená, randomizovaná klinická studie EXPECT (NCT03377699) cílila na srovnání efektivity a bezpečnosti inzulínu degludek s inzulínem detemir (v obou ramenech studie pacientky užívaly také prandiální inzulín aspart) u těhotných žen s diabetem 1. typu.

Studie probíhala v 56 centrech 14 zemí a zařazeny byly ženy ve věku od 18 let v 8.–13. týdnu těhotenství nebo plánující otěhotnět a zároveň mající diagnózu diabetes mellitus 1. typu. Účastnice byly randomizovány v poměru 1 : 1 k užívání inzulínu degludek 100 U/ml jednou denně nebo inzulínu detemir jednou nebo dvakrát denně (vždy také inzulín aspart).

Primárním endpointem byla poslední získaná hodnota HbA_1c před porodem (s hranicí noninferiority 0,4 %). 225 žen obdrželo studijní medikaci (111 inzulín degludek, 114 inzulín detemir). Průměrný vstupní HbA_1c byl 49 ± 7 mmol/mol (degludek), resp. 48 ± 9 mmol/mol (detemir). Průměrný zaznamenaný HbA_1c před porodem byl 45 ± 0,8 mmol/mol (degludek), resp. 46 ± 0,8 mmol/mol (detemir). Rozdíl činil pouze 1,2 mmol/mol (95% CI -3,4 až 0,90) a byla prokázána noninferiorita (p < 0,0001 pro noninferioritu).^31,32

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v cílových parametrech bezpečnosti pro matku: hypoglykemie, předčasný porod a nežádoucí příhody během těhotenství; ani v cílových parametrech pro těhotenství: časné úmrtí plodu, přítomnost závažných abnormalit, novorozenecká hypoglykemie, perinatální úmrtnost, makrosomie plodu a nežádoucí příhody u dětí během 30 dnů po porodu. Nebyla hlášena žádná úmrtí účastnic ani žádné perinatální či novorozenecké úmrtí.⁶

Inzulín degludek vs. inzulín detemir v rámci IIT u dětských diabetiků 1. typu

Inzulín degludek podávaný jednou denně byl porovnáván s inzulínem detemir podávaným jednou nebo dvakrát denně (oba spolu s prandiálním inzulínem aspart) v randomizované kontrolované studii (NCT01513473) u dětí s diabetem 1. typu.

Studie byla organizována v režimu treat-to-target a trvala 26 týdnů s následným prodloužením o 26 týdnů. Účastníci byli ve věku 1–17 let, z toho 85 dětí ve věku 1–5 let, 138 dětí ve věku 6–11 let a 127 dospívajících ve věku 12–17 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání inzulínu degludek (jednou denně) nebo inzulínu detemir (jednou nebo dvakrát denně), stratifikace byla provedena podle věkových skupin, demografické charakteristiky byly ve srovnávaných skupinách pacientů podobné.

Dosažená hodnota HbA_1c ve 26. i 52. týdnů se mezi skupinami signifikantně nelišila. V 52. týdnu studie byl ve skupině užívající inzulín degludek zaznamenán průměrný pokles glykemie nalačno o 1,29 mmol/l a ve skupině užívající inzulín detemir vzestup o 1,10 mmol/l (rozdíl v terapii 1,62 mmol/l; 95% CI -2,84 až -0,41; p = 0,009). K dosažení glykemických cílů vyžadovala většina pacientů na detemiru podávání dvakrát denně. Dávka bazálního inzulínu na konci studie byla 0,38 U/kg u degludeku a 0,55 U/kg u detemiru.

Četnost hypoglykemií se mezi skupinami signifikantně nelišila. Míra výskytu hyperglykemie s ketózou byla signifikantně vyšší ve skupině užívající inzulín detemir (0,7 vs. 1,1 epizod/pacienta/rok; RR 0,41; 95% CI 0,22–0,78; p = 0,0066).^34,35

Při srovnání inzulínu degludek a inzulínu detemir u dětských diabetiků 1. typu v rámci intenzifikované inzulínové terapie vykázaly oba inzulíny podobou účinnost ve snižování glykovaného hemoglobinu a podobnou četnost výskytu hypoglykemie. Inzulín detemir však musel být ve většině případů podáván dvakrát denně a bylo potřeba užít asi o 30 % vyšší dávky dávku bazálního inzulínu oproti inzulínu degludek. Inzulín degludek vedl ke snížení rizika hyperglykemie s ketózou ve srovnání s inzulínem detemir.

BRIGHT

První přímé srovnání dlouhodobě působících inzulínových analog 2. generace

Profesorka A. Cheng se svými spolupracovníky vycházela z již dříve prokázaných předpokladů, že dlouhodobě působící analoga inzulínu 2. generace (glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml) zajišťují u diabetiků 2. typu srovnatelnou kompenzaci ve srovnání s předchozí generací inzulínových analog (glargin 100 U/ml, detemir) za současného snížení rizika hypoglykemie.⁴¹ Chybělo však přímé vzájemné srovnání účinnosti a bezpečnosti těchto nových inzulínů. Právě o to se pokusila studie BRIGHT.

Studie byla koncipována jako noninferioritní, multicentrická, otevřená a randomizovaná. Do studie byli zařazeni nedostatečně kompenzovaní dospělí diabetici 2. typu (s trváním diabetu nejméně jeden rok) dosud neléčení inzulínem, s HbA_1c v rozmezí 7,5–10,5 % (DCCT) a BMI 25–40 kg/m². Předchozí léčba těchto pacientů zahrnovala PAD nebo PAD + GLP-1 agonistu (ve stabilním dávkování nejméně tři měsíce).

Po dvoutýdenním screeningu následovala 24týdenní terapeutická fáze studie (12 týdnů iniciální titrace, 12 týdnů udržovací fáze) a 7denní follow-up. 466 pacientů obdrželo inzulín glargin 300 U/ml v počáteční dávce 0,2 U/kg a 463 pacientů pak inzulín degludek 100 U/ml v počáteční dávce 10 U. Titračním cílem byla glykemie nalačno v rozmezí 4,4–5,6 mmol/l.

Primárním cílem studie byla změna HbA_1c po 24 týdnech, sekundárními pak výskyt hypoglykemie, hladina glykemie a výskyt nežádoucích účinků.^39,40,42

Sledovaná populace diabetiků 2. typu byla v obou ramenech studie srovnatelná, jednalo se o pacienty s průměrným HbA_1c 8,6 % (DCCT), délkou trvání diabetu v průměru 10,6 let a průměrným BMI 31,5 kg/m².

Výzkumníci prokázali noninferioritu inzulínu glargin 300 U/ml vůči inzulínu degludek 100 U/ml z hlediska primárního cíle. Oba inzulíny prokázaly obdobnou účinnost na snížení HbA_1c i glykemie nalačno.^39,40,42

Obecně byl výskyt hypoglykemických příhod v obou ramenech studie nízký. Incidence a počet hypoglykemických příhod sledovaných za celou terapeutickou část studie (24 týdnů) byly srovnatelné pro obě sledované větve. V případě inzulínu glargin 300 U/ml byla zaznamenána nižší incidence a počet hypoglykemických příhod pro titrační fázi studie (prvních 12 týdnů) oproti inzulínu degludek 100 U/ml.^39,40,42

Studie InRange

Další přímé srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml

Tato mezinárodní a multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie byla první studií, která přímo srovnávala u diabetiků 1. typu oba bazální inzulínové analogy 2. generace a pro vyhodnocení použila parametr time in range a glykemickou variabilitu.

Primárním cílem této studie bylo prokázat u diabetiků 1. typu noninferioritu inzulínu glargin 300 U/ml proti inzulínu degludek 100 U/ml v kontrole glykemie, reprezentované time in range (TIR), v sekundárním cíli pak noninferioritu v glykemické variabilitě. K hodnocení byl využit CGMS v zaslepeném režimu. Hodnoceny byly dále také změny HbA_1c, TBR, TAR, incidence hypoglykemií, nežádoucích účinků a změna v dávce inzulínu.^43–45

Ve studii bylo zařazeno 343 pacientů – dospělých diabetiků 1. typu. Průměrný věk pacientů činil 42,8 ± 13,28 let, průměrné BMI 27,3 ± 4,77 kg/m² a délka trvání diabetu v průměru 20,53 ± 12,78 let. Nejméně 30 dní před vstupem do studie nesměli užívat žádný z testovaných inzulínových analogů. Jejich terapie ve studii sestávala z bazálního analoga podávaného jednou denně ráno (glargin 300 U/ml nebo degludek 100 U/ml s randomizací 1 : 1) a rychle účinného inzulínu k hlavním jídlům. Během run-in fáze studie byli převedeni na studijní bazální analog a byla stabilizována dávka, v této fázi byl využit CGMS v zaslepeném režimu. Následovalo 12týdenní období vlastní studie. V prvních osmi týdnech byl bazální inzulín titrován k cílové hladině glykemie nalačno (dle selfmonitoringu) 3,9–5,6 mmol/l (70–100 mg/dl). Prandiální inzulín byl titrován podle postprandiální glykemie (2 hodiny po jídle) k cílové hodnotě 7,2–10 mmol/l (130–180 mg/dl). V posledních 20 dnech studie byl užit CGMS v zaslepeném režimu (pro pacienty i lékaře), jehož měření byla následně využita pro vyhodnocení studie. Ve 12. týdnu studie bylo k dispozici u více než 93 % pacientů alespoň 10 dnů dat z CGMS, průměrný počet dnů s dostupnými daty z CGMS byl v obou skupinách 16.

Při převodu z bazálních inzulínů 1. generace bylo v rámci studie v případě obou bazálních analog 2. generace dosaženo snížení HbA_1c.

Ve 12. týdnu studie bylo ve skupině s glarginem 300 U/ml dosaženo průměrného TIR 52,74 ± 0,859 % času a s inzulínem degludek 55,09 ± 0,893 % času. Byla tak prokázána noninferiorita glarginu 300 U/ml vůči degludeku (p = 0,0067 pro noninferioritu). Stejně tak prokázal glargin 300 U/ml noninferioritu s ohledem na variabilitu glykemie (p < 0,0001 pro noninferioritu).

Incidence hypoglykemií v průběhu studie byla podobná v obou sledovaných skupinách pacientů.

Závěry studie InRange ukázaly při přímém srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a inzulínu degludek u diabetiků 1. typu na intenzifikovaném inzulínovém režimu noninferioritu obou inzulínů z hlediska glykemické kontroly (reprezentované parametrem time in range) a dále noninferioritu z hlediska glykemické variability. Výskyt hypoglykemií a nežádoucích účinků byl obdobný v obou sledovaných skupinách. Výskyt závažných hypoglykemií byl velmi nízký (pod 6 % pacientů, resp. pod 30 případů na 100 pacient-roků). Rozdíl v konečné dávce bazálního inzulínu byl nevýznamný.

CONCLUDE

Přímé srovnání inzulínu degludek 200 U/ml a inzulínu glargin 300 U/ml – zaměřeno na hypoglykemie

Studie CONCLUDE (NCT03078478) byla otevřená, randomizovaná, treat-to-target studie přímo srovnávající inzulín degludek 200 U/ml a inzulín glargin 300 U/ml z pohledu hypoglykemické bezpečnosti. Byla realizována ve 229 klinických centrech 11 zemí. V rámci studie bylo prvních 16 týdnů označeno jako titrační období, následující pak jako udržovací období. Stanovené endpointy byly vyhodnoceny za 36týdenní udržovací období a také za celou dobu aktivní léčby prodloužené studie (88 týdnů).

Ve studii byli zařazeni dospělí pacienti s diabetes mellitus 2. typu se vstupním HbA_1c pod 80 mmol/mol (průměr při vstupu do studie 59,2 ± 10,5 mmol/mol) a BMI pod 45 kg/m², před vstupem do studie léčení bazálním inzulínem (NPH, detemir, glargin 100 U/ml) ± PAD (mimo inzulínová sekretagoga) ve stabilní dávce. Průměrný věk zařazených pacientů byl 62,8 roku s trváním diabetu v průměru 15,1 roku. Jednalo se o pacienty s nejméně jedním rizikovým faktorem pro vznik hypoglykemie. Pacienti byli ve studii randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání inzulínu degludek 200 U/ml nebo inzulínu glargin 300 U/ml. Při nasazení inzulínu degludek byla snížena vstupní dávka (oproti přechozímu bazálnímu inzulínu) o 20 %, při nasazení inzulínu glargin 300 U/ml byla původní dávka zachována u inzulínů podávaných jednou denně a nová dávka redukována o 20 % jen při převodu z bazálních inzulínů podávaných dvakrát denně. Dávky byly titrovány podobně u obou zkoumaných inzulínů – jednou týdně na základě ranní glykemie nalačno s cílovou hodnotou 4–5 mmol/l.

Endpointy studie sestávaly především z hodnocení rizika hypoglykemie. Primárním sledovaným cílem byl výskyt všech symptomatických hypoglykemií v průběhu udržovacího období. Za symptomatické hypoglykemie byly považovány závažné hypoglykemie vyžadující pomoc další osoby a také potvrzené hypoglykemie pod 3,1 mmol/l doprovázené symptomy. Sekundárně byla vyhodnocena míra nočních symptomatických hypoglykemií (0.–6. hodina noční) v rámci 36týdenního udržovacího období. Další vyhodnocení zahrnulo také všechny symptomatické, noční a závažné hypoglykemie během celého léčebného období v délce 88 týdnů.

Randomizací prošlo celkem 1 609 pacientů, z nich 1 467 dokončilo studii (z nich 1 409 na studijní terapii).

Při vyhodnocení primárního cíle byl zjištěn nižší výskyt všech symptomatických hypoglykemií během udržovacího období u inzulínu degludek, rozdíl však nedosáhl statistické významnosti. Výskyt nočních symptomatických hypoglykemií během udržovacího období byl nižší v případě inzulínu degludek (RR 0,63, 95% CI 0,48–0,84). Stejně tak byl nižší výskyt závažných hypoglykemií během udržovacího období (RR 0,20, 95% CI 0,07–0,57). Blíže viz obr. 10.^27,28

DEVOTE

Studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku

Studie DEVOTE (NCT01959529) byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, treat-to-target studie, cílená na hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti inzulínu degludek u starších pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku.³⁶

Zahrnula 7 637 starších (nad 50 let) diabetiků 2. typu, kteří byli randomizováni k léčbě inzulínem degludek (3 818 pacientů) nebo inzulínem glargin 100 U/ml (3 819 pacientů) podávanými jednou denně večer. Primárním kompozitním endpointem byl čas do prvního výskytu některé z kardiovaskulárních příhod (MACE: úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální CMS). Sekundárním endpointem byla četnost závažných hypoglykemií.

82 % ze sledovaných pacientů mělo kardiovaskulární onemocnění, chronické onemocnění ledvin (nebo obojí), všichni pacienti byli ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Průměrný věk na počátku studie byl 65 let, průměrné trvání diabetu 16,4 let a glykovaný hemoglobin 8,4 ± 1,7 %.^36,37

Primárního endpointu dosáhlo 8,5 % (325 osob) ve skupině léčené inzulínem degludek a 9,3 % (356 osob) ve skupině s inzulínem glargin 100 U/ml (HR 0,91; 95% CI 0,78–1,06; p < 0,001 pro noninferioritu). Po 24 měsících studie bylo dosaženo hodnoty HbA_1c 7,5 ± 1,2 % v obou skupinách (vstupní hodnota činila 8,4 %). Glykemie nalačno byla nižší ve skupině léčené inzulínem degludek (7,1 ± 3,1 mmol/l vs. 7,6 ± 3,2 mmol/l; p < 0,001).³⁷

Závažná hypoglykemie se vyskytla u 4,9 % (187 osob) ve skupině s inzulínem degludek a u 6,6 % (252 osob) na inzulínu glargin 100 U/ml (RR 0,6; p < 0,001 pro superioritu), v případě terapie inzulínem degludek byl tedy výskyt závažné hypoglykemie relativně o 40 % nižší. Signifikantně nižší byl při terapii inzulínem degludek také výskyt závažných nočních hypoglykemií. Četnost nežádoucích účinků se mezi skupinami signifikantně nelišila.³⁷

Inzulín degludek v souladu s cílem studie prokázal, že nezvyšuje kardiovaskulární riziko u vysoce rizikových pacientů oproti inzulínu glargin 100 U/ml.

Následná analýza studie se snažila zhodnotit, zda tyto výsledky platí pro všechny věkové skupiny pacientů ve studii. Dále rozdělila pacienty podle věkových skupin: 50–64 let, 65–74 let a nad 75 let. Při vstupu do studie korelovala hodnota glykovaného hemoglobinu, glykemie nalačno a eGFR s věkem. Pacienti v nejstarší věkové skupině měli vyšší riziko kardiovaskulární příhody (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu), celkové mortality a těžké hypoglykemie nezávisle na typu léčby. Výskyt kardiovaskulárních příhod (MACE) a celková mortalita byly u věkových skupin podobné, bez významné interakce mezi léčbou a věkovou skupinou. S výjimkou nejstarší skupiny (kde výsledek nebyl statisticky signifikantní) byl degludek spojen s nižším rizikem závažné hypoglykemie oproti inzulínu glargin 100 U/ml.³⁸

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: http://www.diab.cz/standardy) [cit. 9. 10. 2024]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Šumník, Z., Prázný, M., Pelikánová, T., Škrha, J. Doporučený postup péče o diabetes 1. typu České diabetologické společnosti ČLS JEP. (schváleno Výborem ČDS 22. 2. 2022). (online: www.diab.cz/standardy) [cit. 9. 10. 2024]
4. Holt, R. I. G., DeVries, J. H., Hess-Fischl, A. et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus reprot by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 64, 12: 2609–2652, 2021.
5. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 9. 10. 2024]
6. Tresiba 100 jednotek/ml Penfill injekční roztok v zásobní vložce. Tresiba 200 jednotek/ml FlexTouch injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 10. 10. 2024]
7. Švihovec, J., Bultas, J., Anzenbacher, P. et al. Farmakologie. Praha: Grada Publishing, 2018.
8. Knopp, J. L., Holder-Pearson, L., Chace, J. G. Insulin units and conversion factors: a story of truth, boots, and faster half-truths. J Diabetes Sci Technol 13, 3: 597–600, 2019.
9. Guideline on potency labelling for insulin analogue containing products with particular reference to the use of international units or units. EMA, 2006. (online: https://www.ema.europa.eu/en/potency-labelling-insulin-analogue-containing-products-particular-reference-use-international-units-or-units-scientific-guideline#current-effective-version-7967) [cit. 4. 9. 2024]
10. Jonassen, I., Havelund, S., Hoeg-Jensen, T. et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res 29, 8: 2104–2114, 2012.
11. Nosek, L., Coester, H. V., Roepstorff, C. et al. Glucose-lowering effect of insulin degludec is independent of subcutaneous injection region. Clin Drug Investig 34, 9: 679–679, 2014.
12. Korsatko, S., Deller, S., Koehler, G. et al. A comparison of the steady-state pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of 100 and 200 U/mL formulations of ultra-long-acting insulin degludec. Clin Drug Investig 33, 7: 515–521, 2013.
13. Josse, R. G., Woo, V. Flexibly timed once-daily dosing with degludec: a new ultra-long-acting basal insulin. Diabetes Obes Metab 15, 12: 1077–1084, 2013.
14. Heise, T., Nosek, L., Bøttcher, S. G. et al. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 14, 10: 944–950, 2012.
15. Home, P. D., Menghini, L., Wendisch, U. et al. Improved health status with insulin degludec compared with insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabet Med 29, 6: 716–720, 2012.
16. Birkenland, K., Home, P. D., Wendisch, U. et al. Insulin degludec in type 1 diabetes: a randomized controlled trial of a new-generation ultra-long-acting insulin compared with insulin glargine. Diabetes Care 34, 3: 661–665, 2011.
17. Heise, T., Hermanski, L., Nosek, L. et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 14, 9: 859–864, 2012.
18. Heller, S., Buse, J., Fisher, M. et al.; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 379, 9825: 1489–1497, 2012.
19. Comparison of NN1250 plus insulin aspart with insulin glargin plus insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN). NCT00982228. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00982228) [cit. 11. 10. 2024]
20. Garber, A. J., King, A. B., Del Prato, S. et al.; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 379, 9825: 1498–1507, 2012.
21. Comparison of NN1250 with insulin glargine plus insulin aspart with/without metformin and with/without pioglitazone in type 2 diabetes (BEGIN). NCT00972283. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00972283) [cit. 11. 10. 2024]
22. Zinman, B., Philis-Tsimikas, A., Cariou, B. et al.; NN1250-3579 (BEGIN Once Long) Trial Investigators. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care 35, 12: 2464–2471, 2012.
23. Bode, B. W., Chaykin, L. B., Sussman, A. M. et al. Efficacy and safety of insulin degludec 200 U/ml and insulin degludec 100 U/ml in patients with type 2 diabetes (Begin: Compare). Endocr Pract 20, 8: 785–791, 2014.
24. Philis-Tsimikas, A., Brod, M., Niemeyer, M. et al. Insulin degludec once-daily in type 2 diabetes: simple or step-wise titration (BEGIN: once simple use). Adv Ther 30, 6: 607–622, 2013.
25. Wysham, C., Bhargava, A., Chaykin, L. et al. Effects of insulin degludec vs insulin glargine U100 on hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: The SWITCH 2 randomized clinical trial. JAMA 318, 1: 45–56, 2017.
26. A trial comparing the safety and efficacy of insulin degludec and insulin glargine, with or without OADs in subjects with type 2 diabetes (SWITCH 2). NCT02030600. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02030600) [cit. 11. 10. 2024]
27. Philis-Tsimikas, A., Klonoff, D. C., Khunti, K. et al.; CONCLUDE Study Group. Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes: the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia 63, 4: 698–710, 2020.
28. Ratner, R. E., Gough, S. C. L., Mathieu, C. et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 15, 2: 175–184, 2013.
29. Russel-Jones, D., Gall, M.-A., Niemeyer, M. et al. Insulin degludec results in lower rates of nocturnal hypoglycaemia and fasting plasma glucose vs. insulin glargine: A meta-analysis of seven clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 25, 10: 898–905, 2015.
30. Vora, J., Christensen, T., Rana, A., Bain, S. C. Insulin degludec versus insulin glargine in type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of endpoints in phase 3a trials. Diabetes Ther 5, 2: 435–446, 2014.
31. Research study comparing insulin degludec to insulin detemir, together with insulin aspart, in pregnant women with type 1 diabetes (EXPECT). NCT03377699. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03377699?intr=degludec&aggFilters=phase:3,results:with,status:com&rank=30) [cit. 12. 10. 2024]
32. Mathiesen, E. R., Alibegovic, A. C., Corcoy, R. et al.; EXPECT study group. Insulin degludec versus insulin detemir, both in combination with insulin aspart, in the treatment of pregnant women with type 1 diabetes (EXPECT): an open‑label, multinational, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet Diabetes Endocrinol 11, 2: 86–95, 2023.
33. Lane, W., Bailey, T. S., Gerety, G. et al.; GRoup Information and The SWITCH 1. Effect of insulin degludec vs insulin glargine U100 on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. JAMA 318, 1: 33–44, 2017.
34. Thalange, N., Deeb, L., Iotova, V. et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 16, 3: 164–176, 2015.
35. A trial investigating the efficacy and safety of insulin degludec in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus (BEGIN). NCT01513473. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01513473)[cit. 13. 10. 2024]
36. A trial comparing cardiovascular safety of insulin degludec versus insulin glargine in subjects with type 2 diabetes at high risk of cardiovascular events (DEVOTE). NCT01959529. Databáze ClinicalTrials.gov. (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01959529?term=DEVOTE&rank=2) [cit. 13. 10. 2024]
37. Marso, S. P., McGuire, D. K., Zinman, B. et al.; DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 377, 8: 723–732, 2017.
38. Pratley, R. E., Emerson, S. E., Franek, E. et al., on behalf of the DEVOTE Study Group. Cardiovascular (CV) safety and severe hypoglycemia benefit of insulin degludec vs. insulin glargine U100 in older patients (=65 years) with type 2 diabetes (T2D) – observations from DEVOTE. Oral presentation on 79^th Scientific Sessions of American Diabetes Association, Sanf Francisco, 7.–11. 6. 2018. Diabetes 67, Supl. 1, 2018. (online: http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/Supplement_1/108-OR)
39. Efficacy and safety of Toujeo versus Tresiba in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with oral antihyperglycemic drug(s) +- GLP-1 receptor agonists (BRIGHT). NCT02738151. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02738151?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=27) [cit. 13. 10. 2024]
40. Rosenstock, J., Cheng, A., Ritzel, R. et al. More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/ml versus insulin degludec 100 units/ml in insulin-naive type 2 diabetes: the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care 41, 10: 2147–2154, 2018.
41. Ratner, R. E., Gough, S. C., Mathieu, C. et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 15, 2: 175–184, 2013.
42. Cheng, A., Rosenstock, J., Ritzel, R. et al. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve adults with T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs: the BRIGHT randomized study. Diabetes 67, Supl. 1, 2018.
43. Battelino, T., Bosnyak, Z., Danne, T. et al. InRange: Comparison of the second-generation basal insulin analogues glargine 300 U/mL and degludec 100 U/mL in persons with type 1 diabetes using continuous glucose monitoring-study design. Diabetes Ther 11, 4: 1017–1027, 2020.
44. Comparison of glucose values and variability between Toujeo and Tresiba during continuous glucose monitoring in type 1 diabetes patients (inRange). NCT04075513. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04075513?term=NCT04075513&draw=2&rank=1) [cit. 18. 5. 2022]
45. Battelino, T., Danne, T., Edelman, S. V. et al. Time in Range using insulin glargine 300 U/mL versus insulin degludec 100 U/mL in type 1 diabetes: head-to-head randomised controlled InRange trail. Abstract, ATTD 2022.
46. Battelino, T. Comparison of second-generation basal insulin analogue glargine 300 U/mL and degludec 100 U/mL using continuous glucose monitoring in people with T1D: InRange randomised controlled trial. Key results. 15^thInternational conference on Advanced Technologies and Treatments for Diabetes (ATTD), 27.–30. 4. 2022. Přednáška. (online: http://attd.kenes.com) [cit. 18. 5. 2022]
47. Renard, E. Comparison of second-generation basal insulin analogue glargine 300 U/mL and degludec 100 U/mL using continuous glucose monitoring in people with T1D: InRange randomised controlled trial. Safety results. 15^thInternational conference on Advanced Technologies and Treatments for Diabetes (ATTD), 27.–30. 4. 2022. Přednáška. (online: http://attd.kenes.com) [cit. 18. 5. 2022]

Publikovali jsme...

Studie a zprávy

Tresiba (degludek) v přípravě pro EU. Kazuistiky v diabetologii 11, 1: 11, 2013.

Kardiovaskulární bezpečnost inzulínu degludek u starších a vysoce rizikových pacientů. Nové analýzy studie DEVOTE. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 44, 2019.

Studie InRange. Přímé srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml. Kazuistiky v diabetologii 20, 2: 51–52, 2022.

Vízner, K. První přímé srovnání dlouhodobě působících inzulínových analog 2. generace. Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 12, 2018.

Kazuistiky

Vrtal, O. Nové parametry hodnocení stavu kompenzace diabetu aneb jak je zlepšit. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 18–20, 2022.

Buzová, B. Léčba sekundárního pankreatogenního diabetu inzulínem Fiasp v kombinaci s inzulínem Tresiba u špatně spolupracující pacientky. Kazuistiky v diabetologii 19, 4: 15–16, 2021.

Špitálníková, S. Snížení počtu hypoglykemií při použití inzulínu Tresiba ve vyšší koncentraci. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 12–13, 2020.

Štechová, K. Tresiba (inzulín degludek) – příběh třetí (aneb případ závodního cyklisty). Kazuistiky v diabetologii 18, 1: 31–36, 2020.

Pecová, J. Využití kontinuálního zaslepeného monitoringu (CGMS) k vyhodnocení glykemií u pacientky s diabetes mellitus 1. typu léčené inzulíny degludek (Tresiba 200 U/ml) a aspart (Fiasp). Kazuistiky v diabetologii 18, 1: 39–41, 2020.

Štechová, K. Tresiba (inzulín degludek) – příběh druhý (aneb Případ jednoho typického geriatrického pacienta). Kazuistiky v diabetologii 17, 4: 7–10, 2019.

Štechová, K. Tresiba (inzulín degludek) – příběh první. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 45–48, 2019.

Maule, P. Tresiba – pomůže nám ještě další bazální analog? Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 53–55, 2019.

Kissová, V. Liečba intenzifikovaným inzulínovým režimom u diabetika 1. typu s úplne volným denným režimom. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 3–4, 2015.

Běhunčík, M. Inzulín degludek – (Tresiba) verzus inzulínová pumpa? Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 5–6, 2015.

Kollárová, D. Liečba inzulínom degludek vrátila „beznádejného“ pacienta opäť do aktívneho života. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 7–8, 2015.

Šošovec, D. Efekt po zámene bazálneho analógu glargin za bazálny analóg degludek v rámci intenzifikovaného inzulínového režimu na HbA_1c a výskyt hypoglykémie u pacienta s diabetes mellitus 1. typu. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 9–10, 2015.

Kudera, L. Prípady dvoch pacientov liečených inzulínom degludek v bežnej praxi. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 11–13, 2015.

Horváth-Berčíková, J. Zlepšenie metabolickej kompenzácie inzulínovým analógom degludek. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 14–15, 2015.

Kubincová, L. Tresiba ako alternatíva zlepšenia compliance u staršej pacientky. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 18–19, 2015.

Lacka, J. Personalizovaná liečba inzulínom degludek u pacientky s chronickými komplikáciami diabetes mellitus v „krehkom“ veku. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 20–22, 2015.

Merčiaková, M. Zlepšenie metabolickej kompenzácie diabetu použitím inzulínového analógu degludeku sprístupnilo účinnú liečbu očných komplikácií diabetu. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 23–24, 2015.

Doničová, V. Priebeh liečby u pacienta s diabetom druhého typu s nadváhou. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 25–27, 2015.

Čulák, J. Inzulín degludek ako posledná možnosť u pacientky s labilným diabetes mellitus 1. typu. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 28–29, 2015.

Macko, M. Inzulín degludek v liečbe diabetika 2. typu s nefropatiou. Kazuistiky v diabetologii 13, MS3: 30–31, 2015.