Inzulín detemir je dlouhodobě působící inzulínový analog s prodlouženým trváním účinku, který se používá jako bazální inzulín. Profil působení v čase je významně méně variabilní a lépe předvídatelný než u inzulínu NPH. Prodloužený účinek je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulínu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin. Ve srovnání s inzulínem NPH je distribuován do periferních cílových tkání pomaleji.
V terapii diabetu 1. typu jsou inzulínová analoga preferována před humánními inzulíny zejména z důvodu sníženého rizika hypoglykemií (především postprandiálních a nočních), nižší variability a lepší predikovatelnosti účinku (zejména u bazálních analog) a příznivější farmakokinetiky.3
V terapii diabetu 2. typu jsou inzulíny možností intenzifikace léčby při nedostatečnosti kombinace perorálních antidiabetik. Inzulinoterapie se u diabetu 2. typu zahajuje obvykle podáváním dlouhodobě působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Další možností intenzifikace léčby u diabetu 2. typu je kombinace dlouze působícího inzulínového analoga s GLP-1 agonistou nebo využití intenzifikovaného inzulínového režimu.
Dávka inzulínu se z historických důvodů udává v tzv. mezinárodních jednotkách (IU, international units). Zcela původně byla 1 IU definována jako množství inzulínu potřebné k vyvolání hypoglykemie u králíka (nalačno) o hmotnosti 2 kg. Postupně byla několikrát (od roku 1922) v průběhu historie definice mezinárodní jednotky upravována, nicméně princip stanovení – tedy stanovení na základě biologické účinnosti – zůstal zachován. Toto označení (IU) je určeno výlučně pro humánní inzulín, kde byla stanovena biologická účinnost podle klasické normy. Analoga inzulínu, tedy inzulíny se změněnou strukturou, by měla být podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) označována pouze jako jednotky (U).
Inzulín detemir je na českém trhu dostupný pouze v koncentraci 100 U/ml.4–9
Inzulín je syntetizován v beta buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu. Prvním krokem v syntéze inzulínu je tvorba preproinzulínu, který je účinkem proteázy přeměněn na proinzulín. Proinzulín se skládá ze tří řetězců aminokyselin. Řetězec A (21 aminokyselin) je s řetězcem B (30 aminokyselin) propojen řetězcem C. Řetězec C je následně odštěpen a do oběhu je secernován jako C-peptid (s výhodou je v diagnostice jeho stanovení využíváno pro určení výše vlastní sekrece inzulínu). Spojené řetězce A a B jsou molekulou samotného inzulínu.
V minulosti byl inzulín získáván ze zvířecích pankreatů, především ze slinivky vepřů nebo krav. Zvířecí inzulín nemá zcela stejnou strukturu jako inzulín humánní (vepřový se liší jednou aminokyselinou a hovězí třemi aminokyselinami), ale funkce je analogická, proto po přečištění mohl být používán pro humánní terapii.
Humánní inzulín (tedy inzulín se stejnou strukturou jako je nativní inzulín) je vyráběn biosynteticky, za pomoci rekombinantní technologie DNA. Podle výrobce je využita jako mikroorganismus produkující inzulín buď bakterie Escherichia coli nebo kvasinka Saccharomyces cerevisiae.
Inzulín detemir je analog humánního inzulínu. Struktura inzulínu je pozměněna tak, že na 29. aminokyselinu řetězce B (lysin) je navázána (namísto odstraněného threoninu z 30. pozice) kyselina myristová. Tato modifikace podporuje vazbu molekuly inzulínu na albumin v místě aplikace a zpomaluje tak absorpci z podkožní tkáně. Připojení 14uhlíkatého řetězce kyseliny myristové pomáhá vytvářet hydrofobní oblast, která podporuje krom vazby na albumin také agregaci molekul inzulínu. Krátce po subkutánní aplikaci je inzulín detemir v podkoží ve formě hexamerů, jakmile však dojde k náhradě adjuvancií (fenol a kresol) za fyziologické elektrolyty, dojde k tvorbě dihexamerů (prostřednictvím hydrofobních oblastí na pólech hexamerů). To se zřejmě také podílí na opoždění disociace (spolu s vazbou na albumin) na monomery a zpomaluje uvolňování inzulínu detemir do krevního řečiště. I po přesunu do cirkulace je inzulín detemir v 98 % vázán na albumin. Tato vazba ale neprodlužuje účinek inzulínu, neboť v cirkulaci je inzulín již ve formě monomerů, které difundují cévní stěnou do intersticiální tekutiny. Nicméně tato vazba na albumin v oběhu zřejmě přináší jistý „pufrovací“ efekt, který omezuje farmakodynamickou variabilitu.11–14
Poločas inzulínu v krevním oběhu je pouze několik minut (u pacientů se závažnou renální insuficiencí je poločas delší), z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulínových přípravků je dán především jejich absorpční charakteristikou. Proces absorpce inzulínu z místa podání (obvykle podkoží) je ovlivňován řadou faktorů, např. dávkou, způsobem podání, tloušťkou podkožního tuku, typem diabetu ad.
Po vazbě inzulínu na receptory ve svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z jaterních buněk. Tím je dosaženo snížení hladiny glukózy v krvi.
Inzulín má také další anabolické účinky v řadě tkání. Ve svalové tkáni vede ke zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin, také vede ke snížení glykogenolýzy, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.
Inzulín detemir je dlouhodobě působící inzulínový analog s prodlouženým trváním účinku, který se používá jako bazální inzulín. Profil působení v čase je významně méně variabilní a lépe předvídatelný než u inzulínu NPH. Prodloužený účinek je zprostředkován silným sdružováním molekul inzulínu detemir v místě vpichu a vazbou na albumin. Ve srovnání s inzulínem NPH je distribuován do periferních cílových tkání pomaleji.
Trvání účinku je až 24 hodin v závislosti na dávce – aplikuje se jednou nebo dvakrát denně. Pokud se podává dvakrát denně, nastane ustálený stav po podání 2–3 dávek. U dávek v intervalu 0,2–0,4 jednotky/kg dosáhne více než 50 % svého maximálního účinku od 3–4 hodin do zhruba 14 hodin po podání dávky. Dlouhodobé klinické studie prokázaly nižší variabilitu hladin plazmatické glukózy nalačno mezi jednotlivými dny při léčbě inzulínem detemir ve srovnání s inzulínem NPH.
Maximální sérová koncentrace je dosažena za 6–8 hodin po podání. Variabilita v absorpci u pacientů je nižší u inzulínu detemir než u ostatních bazálních inzulínů. Absolutní biologická dostupnost inzulínu detemir po subkutánním podání je přibližně 60 %. Terminální poločas po subkutánním podání je určen rychlostí absorpce z podkožní tkáně. Terminální poločas je 5–7 hodin v závislosti na dávce.6
Indikace inzulínu detemir je léčba diabetes mellitus u dospělých, dospívajících i dětí ve věku od 1 roku.6
Vzhledem k tomu, že inzulín je možné užít jako součást terapie jak diabetu 1. typu, tak také diabetu 2. typu, jsou doporučení pro terapii humánním inzulínem obsažena ve více terapeutických guidelines.
Národní doporučení terapie diabetes mellitus 1. typu uvádějí, že léčebný plán pro diabetes mellitus 1. typu zahrnuje zahájení léčby inzulínem v intenzifikovaném režimu, selfmonitoring glykemie pomocí kontinuálního měření, edukaci pacienta a členů jeho rodiny, doporučení stravovacího režimu a změn životního stylu, psychosociální péči a farmakologickou léčbu přidružených nemocí.3
Úvodní farmakologická léčba diabetu 1. typu spočívá v aplikaci inzulínu, po úvodní stabilizaci stavu je doporučena subkutánní aplikace inzulínu v minimálně čtyřech denních dávkách dle dynamiky glykemií. U dětí předškolního věku je preferováno zahájení terapie inzulínem inzulínovou pumpou, u dospělých je možné tuto léčbu také zvážit již od počátku terapie.
Inzulínem volby pro terapii diabetu 1. typu jsou inzulínová analoga, zejména z důvodu sníženého rizika hypoglykemií (především postprandiálních a nočních), nižší variability a lepší predikovatelnosti účinku (zejména u bazálních analog) a příznivější farmakokinetiky.3
V terapii diabetu 2. typu se zahajuje léčba inzulínem v případě, že léčba kombinací perorálních antidiabetik nevede k uspokojivým výsledkům (ev. je kontraindikována). Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení užití co nejnižší účinné dávky inzulínu. Terapie se zahajuje obvykle podáváním spíše dlouhodobě (nebo střednědobě) působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Až při nedosahování požadované kompenzace na této léčbě (a překročení dávky 0,5 jednotky na kg hmotnosti pacienta) je do terapie přidáván rychle účinkující inzulín, resp. rychle účinný analog před hlavními jídly. Preferovanou alternativou k intenzifikované inzulínové terapii dlouhodobě a krátkodobě působícími inzulíny/analogy u diabetu 2. typu je kombinace dlouze působícího inzulínu (analoga) s GLP-1 agonistou. U části pacientů lze také využít premixované inzulíny vč. premixovaných analog.1
V ČR je aktuálně inzulínový analog detemir dostupný pod obchodním názvem Levemir. Je dostupný v náplních pro inzulínová pera a v předplněných inzulínových perech (FlexPen). Hrazen je při předepisování lékaři specializace diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství a pro úhradu jsou stanoveny následující podmínky: analoga inzulínu s dlouhodobým účinkem jsou hrazena u pacientů s diabetes mellitus 1. i 2. typu tehdy, jestliže stávající léčbou není dosaženo cílových hodnot kompenzace (glykovaný hemoglobin HbA1c pod 60 mmol/mol) nebo jestliže pacient léčený humánními inzulíny má opakovaně těžké hypoglykemie. Pokud nedojde do tří měsíců k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu (pokles HbA1c alespoň o 10 % nebo významné snížení incidence hypoglykemií), léčba analogy inzulínu s dlouhodobým účinkem není nadále hrazena.5
Kontraindikací podání inzulínového přípravku je přecitlivělost na složku přípravku. Inzulín by se neměl podávat také v případě hypoglykemie. Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulínu příliš vysoká ve srovnání s jeho spotřebou.
Pokud je spolu s inzulínem užíván pioglitazon, je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání. Pokud je tato kombinace užita, mají být pacienti sledováni s ohledem na příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Při zhoršení srdečních příznaků má být pioglitazon vysazen.
Potřebu inzulínu mohou snižovat současně užívaná perorální antidiabetika, GLP-1RA, inhibitory MAO, beta blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, anabolické steroidy a sulfonamidy. Zvyšovat potřebu inzulínu mohou thiazidy, sympatomimetika, perorální antikoncepce, glukokortikoidy, tyreoidální hormony, růstový hormon a danazol. Beta blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie. Oktretoid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulínu. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulínu.
Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulínové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykemie. Těžká hypoglykemie může vést k bezvědomí anebo křečím a může vést k poškození mozkových funkcí nebo úmrtí. Symptomy hypoglykemie se obvykle objevují náhle, mohou zahrnout studený pot, chladnou bledou pokožku, únavu, nervozitu, třes, úzkost, vyčerpanost a slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitace. Klinické průzkumy ukazují, že významná hypoglykemie se vyskytuje zhruba u 6 % pacientů léčených tímto inzulínem.
Reakce v místě vpichu mohou zahrnovat bolestivost, zarudnutí, kopřivku, zánět, modřiny, otoky a svědění v místě vpichu. Většina těchto reakcí je nezávažných a přechodných. V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie nebo kožní amyloidóza. Preventivním opatřením je střídání místa vpichu v dané oblasti aplikace.
Na počátku inzulínové léčby se mohou vyskytnout poruchy refrakce a edém. Tyto reakce jsou většinou přechodné. Rychlé zlepšení kontroly glykemie může být spojeno s akutní bolestivou neuropatií, která je obvykle reverzibilní. Intenzifikace inzulínové terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, nicméně dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Anafylaktická reakce na inzulín detemir je velmi vzácná.6
Inzulín detemir může být použit samostatně jako bazální inzulín nebo v kombinaci s bolusovým inzulínem. Také může být podáván v kombinaci s perorálními antidiabetiky (PAD) nebo s agonisty receptoru pro GLP-1 (GLP-1RA).
Pokud je inzulín detemir používán v kombinaci s PAD nebo GLP-1RA, je doporučeno jej užívat jednou denně s počáteční dávkou 0,1–0,2 U/kg nebo 10 jednotek (u dospělých pacientů). Dávka se následně upravuje titrací na základě individuálních potřeb pacienta.
Pokud jsou GLP-1RA přidáváni k inzulínu detemir, doporučuje se snížit dávku inzulínu o 20 % pro snížení rizika hypoglykemie. Následně je dávkování opět upravováno individuální titrací.
Pro pacienty, u nichž je inzulín podáván v režimu bazál-bolus, je možné jej podávat jednou nebo dvakrát denně a dávkování je upravováno individuálně. Pro dospělé pacienty s diabetem 2. typu jsou doporučeny dva možné titrační postupy:
| průměrná glykemie před snídaní |
úprava dávky |
| nad 10 mmol/l | +8 U |
| 9,1–10 mmol/l | +6 U |
| 8,1–9 mmol/l | +4 U |
| 7,1–8 mmol/l | +2 U |
| 6,1–7 mmol/l | +2 U |
| 4,1–6 mmol/l | žádná změna dávky |
| 3,1–4 mmol/l | -2 U |
| pod 3,1 mmol/l | -4 U |
| průměrná glykemie před snídaní |
úprava dávky |
| nad 6,1 mmol/l | +3 U |
| 4,4–6,1 mmol/l | žádná změna dávky |
| pod 4,4 mmol/l | -3 U |
Porucha funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulínu. Zvýšená fyzická aktivita, změna obvyklé diety nebo souběžné onemocnění si může vyžádat potřebu úpravy dávky.6
Aplikuje se subkutánně, nesmí se podávat intravenózně a není určen pro použití v inzulínových infuzních pumpách. Injekce se podává do břišní stěny, stehna, horní části paže, podkožní oblasti deltového svalu nebo oblasti hýždí. Místa vpichu mají být v rámci téže oblasti obměňována, aby se snížilo riziko vzniku lipodystrofie nebo kožní amyloidózy.
Randomizovaná klinická studie (NCT00856986) u diabetiků 2. typu hodnotila strategii přidání inzulínu detemir k terapii liraglutidem. Studie zahrnula celkem 988 diabetiků 2. typu z Evropy a Severní Ameriky nedostatečně kontrolovaných na terapii metforminem ± sulfonylureou. V rámci 12týdenní vstupní fáze studie byla pacientům vysazena sulfonylurea a nastavena terapie liraglutidem v dávce 1,8 mg denně (+ metforminem). Pacienti, kteří po 12 týdnech terapie liraglutidem nedosáhli HbA1c pod 7 % byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání inzulínu detemir (1× denně) nebo k pokračování dosavadní terapie liraglutid + metformin. Inzulín detemir byl nasazen v dávce 10 U denně a titrován na týdenní bázi.
Glykovaného hemoglobinu pod 7 % dosáhlo na konci vstupní fáze (tedy na terapii metformin + liraglutid) 61 % diabetiků. Do randomizace tak postoupilo 39 % pacientů, tedy 323 osob.
Do další fáze studie vstupovali pacienti s průměrným HbA1c 7,6 %. Ve skupině, ve které byl do terapie přidán inzulín glargin, HbA1c za 26 týdnů studie dále poklesl o 0,52 % na hodnotu 7,1 %. Ve skupině, která pokračovala na terapii liraglutid + metformin bez přidání detemiru, klesl HbA1c již jen o 0,02 % na 7,5 % (rozdíl mezi rameny 0,52 %; 95% CI -0,68 až -0,36; p < 0,0001 ve prospěch přidání inzulínu detemir). Hodnoty HbA1c pod 7 % po 26 týdnech studie dosáhlo 43 % pacientů, kterým byl přidán detemir, oproti 17 % pacientů, kterým do terapie přidán nebyl.
Tělesná hmotnost pacientů klesla o 3,5 kg během vstupní fáze studie, v následné randomizované fázi studie klesla hmotnost dále o 0,16 kg v rameni s inzulínem detemir a o 0,95 kg v rameni bez něj.
V randomizované části studie nebyl zaznamenán žádný výskyt závažné hypoglykemie a roční míra nezávažných hypoglykemií činila 0,286 případů/pacient/rok (detemir) vs. 0,029 případů/pacient/rok (bez detemiru).15,16
Prodloužení studie na 52 týdnů potvrdilo tyto výsledky i v dlouhodobější perspektivě.17
52týdenní, randomizovaná, mezinárodní, otevřená a noninferioritní studie srovnala bezpečnost a účinnost inzulínu detemir s NPH inzulínem v rámci intenzifikované inzulínové terapie (spolu s inzulínem aspart) u diabetiků 1. typu ve věku 2–16 let.
Ve studii bylo randomizováno celkem 347 pacientů, 177 užívalo inzulín detemir a 170 inzulín NPH (v obou větvích byla možnost podávání jednou i dvakrát denně podle předchozího inzulínového režimu). Studie trvala 52 týdnů. Titrování bazálního inzulínu bylo prováděno na základě glykemie nalačno k cílovým hodnotám 4–7 mmol/l.
Z hlediska HbA1c byla prokázána noninferiorita mezi oběma inzulíny. Rozdíl v HbA1c mezi rameny činil po 52 týdnech studie pouze 1,3 mmol/mol.
Rozdíl byl zaznamenán ve výskytu hypoglykemií. Míra výskytu všech hypoglykemií i nočních hypoglykemií byla signifikantně nižší ve skupině léčené inzulínem glargin (pro všechny hypoglykemie RR 0,76; 95% CI 0,60–0,97; p = 0,028, pro noční hypoglykemie RR 0,62; 95% CI 0,47–0,84; p = 0,002).
Tělesná hmotnost při léčbě inzulínem detemir mírně klesla, zatímco na NPH inzulínu mírně stoupla (-0,12 kg vs. 0,04 kg, p < 0,001). Dávky inzulínu byly na konci studie v obou ramenech podobné.18,19
Kazuistiky
Bělobrádková, J. Pacient s ischemickou chorobou srdeční a inzulín detemir. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Urbancová, K. Levemir – nejen efektivní kompenzace cukrovky, ale i úleva od bolesti. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Prázný, M. Použití inzulínu detemir v intenzifikovaném režimu u pacienta s dekompenzovaným diabetes mellitus 2. typu a se syndromem diabetické nohy. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Krejsová, Z. Dlouze působící inzulínový analog v léčbě diabetu 2. typu s vyhasínáním endogenní inzulínové sekrece. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Wernerová, J. Efekt detemiru na labilitu glykémií u pacientky s diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Dohnalová, L. Použití detemiru v kombinaci s PAD u obézní diabetičky 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Stehlíková, Š. Inzulínová analoga v léčbě obézního diabetika 2. typu s postižením jater. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Hejnicová, K. Efekt dlouhodobě působícího analoga inzulínu na redukci výskytu nočních hypoglykémií. Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Vejrychová, J. Jsou inzulínová analoga v léčbě diabetes mellitus 2. typu nejen účinná, ale i bezpečná? Kazuistiky v diabetologii 5, 4, 2007.
Fabianová, J. Dlouhodobě působící analog inzulinu inzulínu detemir jako cesta ke kompenzaci diabetu při současném zlepšení kvality života. Kazuistiky v diabetologii 6, 2: 6–7, 2008.
Musil, F. Levemir nasazený po závažné laktátové acidóze provázené akutním renálním selháním u diabetičky léčené metforminem. Kazuistiky v diabetologii 7, 4: 12–14, 2009.
Adamíková, A. Možnosti antidiabetické terapie u obézní diabetičky 2. typu při interkurentním onemocnění Kombinace GLP1-analoga liraglutidu s detemirem. Kazuistiky v diabetologii 10, MS1: 17–18, 2012.
Košková, M. Klinický efekt přidání detemiru po roční léčbě liraglutidem. Kazuistiky v diabetologii 10, MS1: 24–25, 2012.
Owen, K. Inzulín detemir přidaný k liraglutidu – efekt na hmotnost (Detemir přidaný k liraglutidu motivoval pacienta ke zvýšení fyzické aktivity?) Kazuistiky v diabetologii 10, MS1: 28–29, 2012.
Jakubíková, K. Úprava inzulínovej terapie – spokojnosť pacienta. Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 6–7, 2013.
Žilinka, J. Inzulíny aspart & detemir – kombinácia, ktorá funguje i u „beznádejného“ pacienta. Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 8–9, 2013.
Rudíková, M. Liečba cukrovky 1. typu u dospelej pacientky. Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 10–11, 2013.
Čákyová, M. Inzulínový režim „šitý na mieru”. Z vlastnej praxe. Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 12–13, 2013.
Kolény, D. Po „DCCT ére” vieme, aký je správny režim podávania inzulínu diabetikom 1. typu. Vieme správne využívať výhody analóg inzulínu? Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 14–16, 2013.
Čulák, J. Preprandiálna hypoglykémia ako opakovaný problém u pacienta s diabetes mellitus 1. typu na intenzifikovanom režime inzulínovými analógmi. Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 17–19, 2013.
Kubincová, Ľ. Eliminácia závažných hypoglykémií ako hlavný cieľ liečby diabetes mellitus 1. typu LADA manifestovaného vo vyššom veku? Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 20–22, 2013.
Brečka, J. Zlepšenie metabolickej kompenzácie inzulínovými analógmi režimom bazál-bolus. Kazuistiky v diabetologii 11, MS1: 30–31, 2013.
Wernerová, Š. Zlepšení kompenzace diabetu po záměně inzulínových preparátů u pozdně diagnostikovaného dospělého diabetika 1. typu LADA. Kazuistiky v diabetologii 13, 1: 8–11, 2015.
Tománek, P. Kolik jednotek bazálního inzulínového analoga je nutné přidat ke kombinační terapii PAD aneb jak je někdy komplikované zjistit, „kde se stala chyba“. Kazuistiky v diabetologii 14, 1: 7–9, 2016.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
