Inzulín glargin 300 U/ml

Inzulín glargin 300 U/ml je analog humánního inzulínu. Při subkutánní aplikaci má předvídatelně prodloužený účinek bez vrcholového peaku působení. Nástup účinku je za 2–4 hodiny s trváním přesahujícím 24 hodin. Ve srovnání s předchozí generací bazálních inzulínových analog (např. glargin 100 U/ml) vykazuje delší a vyrovnanější účinek, což vede ke snížení rizika hypoglykemie. Při podávání jednou denně dojde k ustálení hladiny za 3–4 dny po první dávce. Podává se subkutánně jednou denně v kteroukoliv denní dobu, přednostně ve stejnou dobu (s možností posunu až o 3 hodiny).

V terapii diabetes mellitus 1. typu je možné jej využít jako bazální inzulín v rámci IIT, u diabetiků 2. typu je možné jej kombinovat s ostatními antidiabetiky. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem.

V České republice je k dispozici inzulín glargin v koncentraci 300 U/ml v předplněných perech pod obchodním názvem Toujeo.

Inzulín glargin 100 U/ml je zpracován v samostatném článku.

Koncentrace inzulínu, jednotky inzulínu

Dávka inzulínu se z historických důvodů udává v tzv. mezinárodních jednotkách (IU, international units). Zcela původně byla 1 IU definována jako množství inzulínu potřebné k vyvolání hypoglykemie u králíka (nalačno) o hmotnosti 2 kg. Postupně byla několikrát (od roku 1922) v průběhu historie definice mezinárodní jednotky upravována, nicméně princip stanovení – tedy stanovení na základě biologické účinnosti – zůstal zachován. Toto označení (IU) je určeno výlučně pro humánní inzulín, kde byla stanovena biologická účinnost podle klasické normy. Analoga inzulínu, tedy inzulíny se změněnou strukturou, by měla být podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) označována pouze jako jednotky (U).

Inzulín glargin je na českém trhu dostupný v koncentraci 100 U/ml, ale také v koncentraci 300 U/ml. Oba inzulíny nejsou bioekvivalentní. V euglykemických clampových studiích bylo prokázáno, že účinek inzulínu glargin 300 U/ml je stabilnější a delší (přibližně o 5 hodin) než glargin 100 U/ml. To má přímý důsledek ve snížení rizika hypoglykemie a prokázán byl i nižší přírůstek hmotnosti než v případě inzulínu glargin 100 U/ml. V této souvislosti se již hovoří o nové generaci dlouze působících inzulínových analog.^6–13

Struktura inzulínu

Inzulín je syntetizován v beta buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu. Prvním krokem v syntéze inzulínu je tvorba preproinzulínu, který je účinkem proteázy přeměněn na proinzulín. Proinzulín se skládá ze tří řetězců aminokyselin. Řetězec A (21 aminokyselin) je s řetězcem B (30 aminokyselin) propojen řetězcem C. Řetězec C je následně odštěpen a do oběhu je secernován jako C-peptid (s výhodou je v diagnostice jeho stanovení využíváno pro určení výše vlastní sekrece inzulínu). Spojené řetězce A a B jsou molekulou samotného inzulínu.

V minulosti byl inzulín získáván ze zvířecích pankreatů, především ze slinivky vepřů nebo krav. Zvířecí inzulín nemá zcela stejnou strukturu jako inzulín humánní (vepřový se liší jednou aminokyselinou a hovězí třemi aminokyselinami), ale funkce je analogická, proto po přečištění mohl být používán pro humánní terapii.

Humánní inzulín (tedy inzulín se stejnou strukturou jako je nativní inzulín) je vyráběn biosynteticky, za pomoci rekombinantní technologie DNA. Podle výrobce je využita jako mikroorganismus produkující inzulín buď bakterie Escherichia coli nebo kvasinka Saccharomyces cerevisiae.

Poločas inzulínu v krevním oběhu je pouze několik minut (u pacientů se závažnou renální insuficiencí je poločas delší), z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulínových přípravků je dán především jejich absorpční charakteristikou. Proces absorpce inzulínu z místa podání (obvykle podkoží) je ovlivňován řadou faktorů, např. dávkou, způsobem podání, tloušťkou podkožního tuku, typem diabetu ad.

Inzulín glargin je analog humánního inzulínu. Struktura je pozměněna na 21. aminokyselině řetězce A (glycin) a přidáním argininu na 31. a 32. pozici řetězce B. Inzulín glargin je plně rozpustný při kyselém pH (4,0) a tak je připraven také pro injekční aplikaci. Při neutrálním pH má malou rozpustnost. Po aplikaci do podkoží je kyselý roztok v prostředí těla neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů. Z nich je plynule uvolňováno malé množství inzulínu glargin, což vede k předvídatelnému a prodlouženému účinku bez vrcholového peaku působení.

Zvýšením koncentrace inzulínu glargin na 300 U/ml bylo dosaženo menšího objemu injikovaného léku a tím i povrchu depa inzulínu v podkoží. Tím byl prodloužen biologický poločas a bylo dosaženo menší variability účinku oproti inzulínu glargin v koncentraci 100 U/ml.

Za použití klinicky relevantních dávek byl účinek inzulínu glargin 300 U/ml delší než 24 hodin (až 36 hodin). K ustálení hladin v terapeutickém rozmezí dojde za 3–4 dny podávání jednou denně.⁶

Farmakologické poznámky k působení inzulínu glargin 300 U/ml

Po vazbě inzulínu na receptory ve svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z jaterních buněk. Tím je dosaženo snížení hladiny glukózy v krvi.

Inzulín má také další anabolické účinky v řadě tkání. Ve svalové tkáni vede ke zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin, také vede ke snížení glykogenolýzy, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Inzulín glargin 300 U/ml je dlouhodobě působící inzulínový analog. Ve srovnání s NPH inzulínem i s inzulínem glargin 100 U/ml vykazuje po subkutánní aplikaci pomalejší a prolongovanější absorpci a absenci vrcholového peaku.

^{GIR – rychlost infuze glukózy (množství podané glukózy potřebné k udržení konstantních plazmatických hladin glukózy).}

Indikace podle souhrnu údajů o přípravku

Indikací inzulínu glargin je léčba diabetes mellitus u dospělých, dospívajících i dětí ve věku od 6 let.⁶

Jaká je pozice inzulínu glargin 300 U/ml v terapeutických guidelines

Vzhledem k tomu, že inzulín je možné užít jako součást terapie jak diabetu 1. typu, tak také diabetu 2. typu, jsou doporučení pro terapii humánním inzulínem obsažena ve více terapeutických guidelines.

Národní doporučení terapie diabetes mellitus 1. typu uvádějí, že léčebný plán pro diabetes mellitus 1. typu zahrnuje zahájení léčby inzulínem v intenzifikovaném režimu, selfmonitoring glykemie pomocí kontinuálního měření, edukaci pacienta a členů jeho rodiny, doporučení stravovacího režimu a změn životního stylu, psychosociální péči a farmakologickou léčbu přidružených nemocí.³

Úvodní farmakologická léčba diabetu 1. typu spočívá v aplikaci inzulínu, po úvodní stabilizaci stavu je doporučena subkutánní aplikace inzulínu v minimálně čtyřech denních dávkách dle dynamiky glykemií. U dětí předškolního věku je preferováno zahájení terapie inzulínem inzulínovou pumpou, u dospělých je možné tuto léčbu také zvážit již od počátku terapie.

Inzulínem volby pro terapii diabetu 1. typu jsou inzulínová analoga, zejména z důvodu sníženého rizika hypoglykemií (především postprandiálních a nočních), nižší variability a lepší predikovatelnosti účinku (zejména u bazálních analog) a příznivější farmakokinetiky.³

V terapii diabetu 2. typu se zahajuje léčba inzulínem v případě, že léčba kombinací perorálních antidiabetik nevede k uspokojivým výsledkům (ev. je kontraindikována). Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení užití co nejnižší účinné dávky inzulínu. Terapie se zahajuje obvykle podáváním spíše dlouhodobě (nebo střednědobě) působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Až při nedosahování požadované kompenzace na této léčbě (a překročení dávky 0,5 jednotky na kg hmotnosti pacienta) je do terapie přidáván rychle účinkující inzulín, resp. rychle účinný analog před hlavními jídly. Preferovanou alternativou k intenzifikované inzulínové terapii dlouhodobě a krátkodobě působícími inzulíny/analogy u diabetu 2. typu je kombinace dlouze působícího inzulínu (analoga) s GLP-1 agonistou.¹

Dostupnost v ČR a úhrada

V ČR je aktuálně inzulínový analog glargin v koncentraci 300 U/ml dostupný pod obchodním názvem Toujeo v předplněných perech (SoloStar a DoubleStar).

Inzulín glargin 300 U/ml je hrazen při preskripci specialisty oboru diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství. Podmínky úhrady jsou následující: analoga inzulínu s dlouhodobým účinkem jsou hrazena u pacientů s diabetes mellitus 1. i 2. typu tehdy, jestliže stávající léčbou není dosaženo cílových hodnot kompenzace (glykovaný hemoglobin HbA_1cpod 60 mmol/mol), nebo jestliže pacient léčený humánními inzulíny má opakovaně těžké hypoglykemie. Pokud nedojde do tří měsíců k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu (pokles HbA_1c alespoň o 10 % nebo významné snížení incidence hypoglykemií), léčba analogy inzulínu s dlouhodobým účinkem není nadále hrazena.⁵

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce

Kontraindikací podání inzulínového přípravku je přecitlivělost na složku přípravku. Inzulín glargin 300 U/ml není inzulínem volby pro léčbu diabetické ketoacidózy.

Pokud je spolu s inzulínem užíván pioglitazon, je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání. Pokud je tato kombinace užita, mají být pacienti sledováni s ohledem na příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Při zhoršení srdečních příznaků má být pioglitazon vysazen.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemizující účinek glarginu 300 U/ml (a tím náchylnost k hypoglykemii), patří ostatní antidiabetika, ACE inhibitory, disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory MAO, pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidy. Snižovat hypoglykemický účinek inzulínu glargin 300 U/ml mohou kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny, deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika, tyreoidální hormony, atypická antipsychotika (např. klozapin, olanzapin), inhibitory proteáz. Beta blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo zeslabit hypoglykemizující účinek glarginu. Pentamidin může vyvolat hypoglykemii, po které může následovat hyperglykemie. Vlivem sympatolytik, např. beta blokátorů, klonidinu, guanethidinu nebo reserpinu, mohou chybět známky adrenergní kontraregulace.

Nejčastějším nežádoucím účinkem terapie inzulínem je hypoglykemie. Ta se může objevit, pokud je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. Prodloužený účinek inzulínu glargin 300 U/ml může zpomalit dobu zotavení z hypoglykemie. V místě vpichu se může rozvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení absorpce inzulínu. Preventivním opatřením je střídání místa vpichu v oblasti aplikace. Reakce v místě vpichu zahrnují zčervenání, svědění, bolest, vyrážku, otok nebo zánět. Většina reakcí je mírných a obvykle odezní v krátké době. Reakce z přecitlivělosti okamžitého typu jsou vzácné. Výrazná změna v glykemii může být příčinou přechodného zhoršení zraku. Intenzivní inzulínová terapie s prudkým zlepšením glykemické kontroly může být spojena s přechodným zhoršením diabetické retinopatie, dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly riziko progrese diabetické retinopatie snižuje. Vzácně může být inzulín příčinou vzniku otoků (zvláště pokud je předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzivní inzulínovou terapií).⁶

Dávkování a podávání

Inzulín glargin 300 U/ml se podává jednou denně v kteroukoliv denní dobu, přednostně každý den vždy ve stejnou dobu. Pokud je to potřeba, mohou si pacienti aplikovat glargin 300 U/ml až 3 hodiny před nebo po obvyklé době podání.

Dávkování je individuální. U pacientů s diabetes mellitus 1. typu musí být kombinován s krátkodobě/rychle působícím inzulínem. U diabetiků 2. typu je možné jej podávat spolu s jinými antidiabetiky.

Inzulín glargin 300 U/ml se podává subkutánně do břišní stěny, oblasti deltového svalu či stehna. V rámci vybrané oblasti je třeba aplikační místo střídat, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy.

Inzulín glargin 300 U/ml se nesmí podávat intravenózně ani pomocí inzulínových infuzních pump. Intravenózní podání by mohlo vést k těžké hypoglykemii.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater může být snížena potřeba inzulínu.

Při zahájení terapie u pacientů s diabetem 2. typu je doporučená počáteční denní dávka 0,2 U/kg (následně se dávka titruje individuálně).

Inzulíny glargin 100 U/ml a 300 U/ml nejsou bioekvivalentní. Při převodu z inzulínu glargin 100 U/ml na glargin 300 U/ml je možný převod dávkování v poměru 1 : 1, avšak může být k dosažení cílových hodnot glykemie nutné následné zvýšení dávky o 10–18 %. Při převodu z inzulínu glargin 300 U/ml na 100 U/ml má být dávka inzulínu snížena přibližně o 20 %, aby se snížilo riziko hypoglykemie. Při převodu z jiného bazálního inzulínu podávaného jednou denně na glargin 300 U/ml je možné dávku převést v poměru 1 : 1, při převodu z bazálního inzulínu podávaného dvakrát denně se doporučuje počáteční dávka inzulínu glargin 300 U/ml ve výši 80 % celkové denní dávky předchozího bazálního inzulínu.⁶

EDITION I

Inzulín glargin 300 U/ml vs. glargin 100 U/ml spolu s prandiálním inzulínem u diabetiků 2. typu

Studie EDITION I zahrnula dospělé diabetiky 2. typu léčené inzulínovým režimem pomocí bazálního i prandiálního inzulínu v celkové dávce vyšší než 42 jednotek/den. Pacienti tak užívali před vstupem do studie inzulín glargin 100 U/ml nebo NPH inzulín v kombinaci s inzulínem lispro, aspart nebo glulisin. Jednalo se o nemocné průměrného věku 60 let s délkou trvání diabetu v průměru 16 let, BMI 36,6 kg/m², glykemií nalačno (FPG) 8,9 mmol/l a HbA_1c 65,6 mmol/mol.

Ve studii bylo randomizováno 807 pacientů v poměru 1 : 1 k léčbě inzulínem glargin 100 U/ml (Gla-100) nebo inzulínem glargin 300 U/ml (Gla-300) při zachování dosavadního prandiálního inzulínu. Studie trvala šest měsíců. Průměrný HbA_1c(primární cíl studie) se snížil podobně v obou léčebných skupinách. Na konci studie byla hodnota HbA_1c 55,7 ± 9,3 mmol/mol u Gla-300 a 56,1 ± 10,1 mmol/mol u Gla-100. Oba inzulíny byly obdobně účinné, průměrná změna (LS) byla v obou skupinách -9,1 mmol/mol, čímž bylo splněno kritérium noninferiority. V obou léčebných skupinách bylo pozorováno podobné snížení laboratorně měřeného FPG oproti výchozí hodnotě, podobné procento účastníků, kteří dosáhli cílových hodnot HbA_1c, i podobný vliv na tělesnou hmotnost (+0,9 kg).

Signifikantní rozdíl byl zaznamenán ve výskytu hypoglykemie. Podíl účastníků s jednou nebo více potvrzenými (≤3,9 mmol/l) nebo závažnými nočními hypoglykemickými příhodami mezi 9. týdnem a 6. měsícem studie byl 36 % u přípravku Gla-300 ve srovnání se 46 % u přípravku Gla-100. Analýza tohoto předem specifikovaného hlavního ukazatele hypoglykemie prokázala superioritu přípravku Gla-300 vůči přípravkem Gla-100 s významně nižším relativním rizikem (RR 0,79; 95% CI 0,67–0,93; p = 0,0045). S výjimkou závažných nočních hypoglykemických příhod, kterých bylo příliš málo pro smysluplnou analýzu, bylo procento účastníků v každé kategorii nočních hypoglykemických příhod (jakákoli hypoglykemie, dokumentovaná [≤3,9 a <3,0 mmol/l] symptomatická hypoglykemie a potvrzená nebo závažná hypoglykemie) nižší u přípravku Gla-300 než u přípravku Gla-100 (RR 0,72–0,78) po celou dobu léčby. Stejně tak byla anualizovaná míra výskytu nočních hypoglykemických příhod nižší u přípravku Gla-300 (RR 0,60–0,78) ve všech kategoriích hypoglykemie kromě závažných příhod.^14,15

EDITION II

Inzulín glargin 300 U/ml vs. glargin 100 U/ml u diabetiků 2. typu na bazálním inzulínu + PAD

Studie EDITION II sledovala také diabetiky 2. typu. Jednalo se však o pacienty léčené bazálním inzulínem (před vstupem do studie glargin 100 U/ml nebo NPH inzulín) v kombinaci s perorálními antidiabetiky (PAD) kromě sulfonylurey. Dvanáctiměsíční otevřená studie zahrnula 811 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání glarginu 100 U/ml nebo glarginu 300 U/ml. Účastníci studie byli ve věku 58 ± 9,2 let, s BMI 35 ± 6,4 kg/m², trváním diabetu 12,6 ± 7 let, vstupní hodnotou FPG 8,0 ± 2,8 mmol/l a HbA_1c 66,5 ± 9 mmol/mol.

Primárním endpointem studie byla změna HbA_1c na konci šestého měsíce studie, sekundárními cíli pak procento účastníků s alespoň jednou závažnou nebo potvrzenou noční hypoglykemií od 9. týdne do konce šestého měsíce studie. Dále byla měřena glykemie nalačno, podíl pacientů dosahujících stanoveného cíle kompenzace a řada dalších parametrů.

Podobně jako v předchozí studii byla z hlediska účinnosti na HbA_1c prokázána noninferiorita obou inzulínů, oba bazální inzulíny byly srovnatelně účinné pro zlepšení HbA_1c a průměrný rozdíl mezi skupinami činil po 12 měsících terapie pouze 0,66 mmol/mol.

Rozdíl mezi oběma testovanými inzulíny byl především ve výskytu hypoglykemie. Terapie Gla-300 byla spojena s nižší roční mírou výskytu potvrzených (≤3,9 mmol/l) nočních (0. až 6. hodina) nebo závažných hypoglykemií než terapie Gla-100 (1,74 vs. 2,77), relativně o 37 % (RR 0,63; 95% CI 0,42–0,96; p = 0,0308). Během 12 měsíců sledování bylo na inzulínu Gla-300 o 16 % relativně sníženo riziko výskytu jakékoliv noční potvrzené nebo závažné hypoglykemie.

Zajímavým zjištěním byl také nižší nárůst hmotnosti při podávání inzulínu glargin 300 U/ml než u inzulínu glargin 100 U/ml.^16,17

EDITION III

Studie EDITION III zahrnula diabetiky 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulínem. Jednalo se o nemocné ve věku 57,7 ± 10,1 roku s trváním diabetu 9,8 ± 6,4 roku (tedy pochopitelně méně než ve studiích I a II), BMI 33,0 ± 6,7 kg/m² a vstupním HbA_1c 69,8 ± 11,6 mmol/mol. Případná terapie sulfonylureou nebo glinidy byla vysazena a k stávající terapii PAD byl přidán bazální inzulín titrovaný k cíli glykemie nalačno 4,4–5,6 mmol/l. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii Gla-100 nebo Gla-300.

Za titrační období bylo považováno prvních devět týdnů studie, proto krom hlavního sledovaného cíle (změna HbA_1c za šest měsíců) bylo vyhodnoceno také procento pacientů s jednou nebo více nočními potvrzenými (3,9 mmol/l a méně) hypoglykemiemi v období od 9. týdne do konce 6. měsíce studie.

Podle očekávání byla prokázána noninferiorita obou inzulínů pro ovlivnění HbA_1c (oba účinně snižovaly HbA_1c a rozdíl mezi skupinami činil pouze 0,4 (-1 až +1,9) mmol/mol). Numericky (nikoli však signifikantně) méně pacientů hlásilo potvrzenou noční nebo závažnou hypoglykemii v čase 9. týden až 6. měsíc studie. Signifikantně méně hypoglykemií bylo zjištěno při vyhodnocení celých šesti měsíců studie včetně titračního období prvních devíti týdnů. Relativní redukce rizika činila 24 % (RR 0,76; 95% CI 0,59–0,99).^18,19

SENIOR

Glargin 300 U/ml u geriatrických pacientů

Významné je, že samostatná studie byla také věnována sledování bezpečnosti a účinnosti glarginu 300 U/ml pacientů ve vysokém věku. Ve studii SENIOR byli sledováni diabetici 2. typu ve věku nad 65 let (1 014 osob), přičemž přibližně 20 % z nich bylo starších 75 let a průměrný věk pacientů ve studii činil 71 let. Zahrnuti byli jak nemocní již léčení bazálním (nikoli však prandiálním) inzulínem, tak pacienti dosud pouze na PAD.

Stejně jako u předchozích studií byla primárním endpointem změna HbA_1c (za 26 týdnů studie) při terapii buď inzulínem glargin 100 U/ml, nebo inzulínem glargin 300 U/ml. Hlavním sekundárním cílem bylo procento pacientů s výskytem potvrzené (≤3,9 mmol/l) nebo závažné hypoglykemie během dne (24 hodin) nebo v noci (0:00–5:59 resp. 22:00–8:59 hodin). Sledování ukázalo podobnou účinnost na snižování HbA_1c. V rámci celé studijní populace poklesl HbA_1c za 26 týdnů z hodnoty 66,1 ± 9,9 na 56,4 ± 9,5 mmol/mol u Gla-300 a z 66,3 ± 10,1 na 56,0 ± 9,2 mmol/mol u Gla-100.

Incidence potvrzených (≤3,9 mmol/l) a závažných hypoglykemických příhod byla nízká a podobná v obou sledovaných skupinách, byť numericky nižší četnost byla zjištěna ve skupině léčené inzulínem glargin 300 U/ml. Tento trend byl výraznější ve skupině pacientů nad 75 let, u kterých je tento aspekt nejdůležitější. Signifikantně nižší byla anualizovaná četnost dokumentovaných symptomatických hypoglykemií (≤3,9 mmol/l) ve skupině užívající Gla-300 (Gla-300: 1,12/rok, Gla-100: 2,71/rok, RR 0,45; 95% CI 0,25–0,83) v rámci celé studijní populace. I v případě pacientů nad 75 let byla incidence dokumentovaných symptomatických hypoglykemií (<3,0 mmol/l) signifikantně nižší při léčbě inzulínem Gla-300 než v případě Gla-100 (1,5 % vs. 10,4 %).^26,27

EDITION IV a EDITION JUNIOR

Glargin 300 U/ml u diabetiků 1. typu

Studie EDITION IV byla otevřená, randomizovaná klinická studie s diabetiky 1. typu. U diabetiků 1. typu byla prokázána noninferiorita z hlediska účinnosti inzulínů Gla-100 a Gla-300 na ovlivnění HbA_1c i z hlediska výskytu hypoglykemie.^21,22 Podobné výsledky přinesla také studie EDITION JUNIOR, která sledovala dětské a adolescentní pacienty (6–17 let) s diabetem 1. typu.^23,24

BRIGHT

První přímé srovnání dlouhodobě působících inzulínových analog 2. generace

Profesorka A. Cheng se svými spolupracovníky vycházela z již dříve prokázaných předpokladů, že dlouhodobě působící analoga inzulínu 2. generace (glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml) zajišťují u diabetiků 2. typu srovnatelnou kompenzaci ve srovnání s předchozí generací inzulínových analog (glargin 100 U/ml, detemir) za současného snížení rizika hypoglykemie.^20,30 Chybělo však přímé vzájemné srovnání účinnosti a bezpečnosti těchto nových inzulínů. Právě o to se pokusila studie BRIGHT.

Studie byla koncipována jako noninferioritní, multicentrická, otevřená a randomizovaná. Do studie byli zařazeni nedostatečně kompenzovaní dospělí diabetici 2. typu (s trváním diabetu nejméně jeden rok), dosud neléčení inzulínem, s HbA_1c v rozmezí 7,5 až 10,5 % (DCCT) a BMI 25–40 kg/m². Předchozí léčba těchto pacientů zahrnovala PAD nebo PAD + GLP-1 agonistu (ve stabilním dávkování nejméně tři měsíce).

Po dvoutýdenním screeningu následovala 24týdenní terapeutická fáze studie (12 týdnů iniciální titrace, 12 týdnů udržovací fáze) a 7denní follow-up. 466 pacientů obdrželo inzulín glargin 300 U/ml v počáteční dávce 0,2 U/kg a 463 pacientů pak inzulín degludek 100 U/ml v počáteční dávce 10 U. Titračním cílem byla glykemie nalačno v rozmezí 4,4–5,6 mmol/l.

Primárním cílem studie byla změna HbA_1c po 24 týdnech, sekundárními pak výskyt hypoglykemie, hladina glykemie a výskyt nežádoucích účinků.^28,29,31

Sledovaná populace diabetiků 2. typu byla v obou ramenech studie srovnatelná, jednalo se o pacienty s průměrným HbA_1c 8,6 % (DCCT), délkou trvání diabetu v průměru 10,6 let a průměrným BMI 31,5 kg/m².

Výzkumníci prokázali noninferioritu inzulínu glargin 300 U/ml vůči inzulínu degludek 100 U/ml z hlediska primárního cíle. Oba inzulíny prokázaly obdobnou účinnost na snížení HbA_1c i glykemie nalačno. ^28,29,31

Obecně byl výskyt hypoglykemických příhod v obou ramenech studie nízký. Incidence a počet hypoglykemických příhod sledovaných za celou terapeutickou část studie (24 týdnů) byly srovnatelné pro obě sledované větve. V případě inzulínu glargin 300 U/ml byla zaznamenána nižší incidence a počet hypoglykemických příhod pro titrační fázi studie (prvních 12 týdnů) oproti inzulínu degludek 100 U/ml. ^28,29,31

Studie InRange

Další přímé srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml

Tato mezinárodní a multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie byla první studií, která přímo srovnávala u diabetiků 1. typu oba bazální inzulínové analogy 2. generace a pro vyhodnocení použila parametr time in range a glykemickou variabilitu.

Primárním cílem této studie bylo prokázat u diabetiků 1. typu noninferioritu inzulínu glargin 300 U/ml proti inzulínu degludek 100 U/ml v kontrole glykemie, reprezentované time in range (TIR), v sekundárním cíli pak noninferioritu v glykemické variabilitě. K hodnocení byl využit CGMS v zaslepeném režimu. Hodnoceny byly dále také změny HbA_1c, TBR, TAR, incidence hypoglykemií, nežádoucích účinků a změna v dávce inzulínu.^32–34

Ve studii bylo zařazeno 343 pacientů – dospělých diabetiků 1. typu. Průměrný věk pacientů činil 42,8 ± 13,28 let, průměrné BMI 27,3 ± 4,77 kg/m² a délka trvání diabetu v průměru 20,53 ± 12,78 let. Nejméně 30 dní před vstupem do studie nesměli užívat žádný z testovaných inzulínových analogů. Jejich terapie ve studii sestávala z bazálního analoga podávaného jednou denně ráno (glargin 300 U/ml nebo degludek 100 U/ml s randomizací 1 : 1) a rychle účinného inzulínu k hlavním jídlům. Během run-in fáze studie byli převedeni na studijní bazální analog a byla stabilizována dávka, v této fázi byl využit CGMS v zaslepeném režimu. Následovalo 12týdenní období vlastní studie. V prvních osmi týdnech byl bazální inzulín titrován k cílové hladině glykemie nalačno (dle selfmonitoringu) 3,9–5,6 mmol/l (70–100 mg/dl). Prandiální inzulín byl titrován podle postprandiální glykemie (2 hodiny po jídle) k cílové hodnotě 7,2–10 mmol/l (130–180 mg/dl). V posledních 20 dnech studie byl užit CGMS v zaslepeném režimu (pro pacienty i lékaře), jehož měření byla následně využita pro vyhodnocení studie. Ve 12. týdnu studie bylo k dispozici u více než 93 % pacientů alespoň 10 dnů dat z CGMS, průměrný počet dnů s dostupnými daty z CGMS byl v obou skupinách 16.

Při převodu z bazálních inzulínů 1. generace bylo v rámci studie v případě obou bazálních analog 2. generace dosaženo snížení HbA_1c.

Ve 12. týdnu studie bylo ve skupině s glarginem 300 U/ml dosaženo průměrného TIR 52,74 ± 0,859 % času a s inzulínem degludek 55,09 ± 0,893 % času. Byla tak prokázána noninferiorita glarginu 300 U/ml vůči degludeku (p = 0,0067 pro noninferioritu). Stejně tak prokázal glargin 300 U/ml noninferioritu s ohledem na variabilitu glykemie (p < 0,0001 pro noninferioritu).

Incidence hypoglykemií v průběhu studie byla podobná v obou sledovaných skupinách pacientů.

Závěry studie InRange ukázaly při přímém srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a inzulínu degludek u diabetiků 1. typu na intenzifikovaném inzulínovém režimu noninferioritu obou inzulínů z hlediska glykemické kontroly (reprezentované parametrem time in range) a dále noninferioritu z hlediska glykemické variability. Výskyt hypoglykemií a nežádoucích účinků byl obdobný v obou sledovaných skupinách. Výskyt závažných hypoglykemií byl velmi nízký (pod 6 % pacientů, resp. pod 30 případů na 100 pacient-roků). Rozdíl v konečné dávce bazálního inzulínu byl nevýznamný.

Studie LIGHTNING

Glargin 300 U/ml v reálné klinické praxi

Data z randomizovaných klinických studií jsou zlatým standardem pro testování terapeutických hypotéz. Pro jejich zobecnění na širokou, neselektovanou populaci pacientů v reálném prostředí mimo klinickou studii však mohou být užitečná i data z reálné klinické praxe (Real World Evidence). Nové analytické přístupy (např. propensity score matching) a pokrok v informačních technologiích umožnil mj. významné zlepšení validity takových dat, a i proto roste zájem jak klinických pracovišť, tak plátců péče o tato data.

Studie LIGHTNING, jejíž první výsledky byly prezentovány na ATTD meetingu v roce 2018 ve Vídni, zkoumala elektronické zdravotní záznamy široké populace v reálné praxi z americké databáze Humedica, jež obsahuje více než desetileté záznamy 5 milionů pacientů, léčených ve více než 700 nemocnicích USA. Autoři identifikovali 779 813 dospělých pacientů léčených dlouho působícím inzulínem, z nich 130 155 naplnilo vstupní kritéria studie.

Cílem analýzy bylo sledovat u pacientů léčených nejprve bazálním inzulínem 1. generace (glargin 100 U/ml, detemir) a převedených na 2. generaci bazálních analog (glargin 300 U/ml, degludek) změnu v HbA_1c a výskyt závažných hypoglykemií vyžadujících hospitalizaci.

Výsledky studie LIGHTNING ukázaly, že výskyt závažných hypoglykemických příhod byl při použití glarginu 300 U/ml významně nižší oproti použití glarginu 100 U/ml nebo detemiru (obr. 8) a srovnatelný s inzulínem degludek při stejné redukci HbA_1c (obr. 9).

^{Gla-300 – inzulín glargin 300 U/ml; Gla-100 – inzulín glargin 100 U/ml; IDet – inzulín detemir; IDeg – inzulín degludek}

DELIVER 2

Data z reálné klinické praxe

Data pro retrospektivní observační studii DELIVER 2 byla čerpána z databáze elektronických zdravotních záznamů z reálné praxe v USA (Predictive Health Intelligence Environment, jež reprezentuje 26 integrovaných sítí zdravotní péče). Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu užívající bazální inzulín, u nichž byly zaznamenány údaje za dobu 12 měsíců před přechodem na glargin 300 U/ml nebo na jiný bazální inzulín (výchozí stav) a za dobu 6 měsíců po tomto přechodu (následné sledování). Ve studii byly analyzovány výsledky 947 pacientů, kteří byli převedeni na přípravek glargin 300 U/ml, a 947 pacientů, kteří byli převedeni na jiný bazální inzulín (glargin 100 U/ml, detemir nebo degludek). Hodnocené parametry zahrnovaly redukci HbA_1c ve srovnání s výchozím stavem, dosažení cílové hodnoty HbA_1c (<7,0 % a <8,0 %) a výskyt a četnost hypoglykemických příhod.

Výsledky z reálné praxe (DELIVER 2), prezentované na výroční konferenci Endocrine Society v Orlandu v USA (ENDO 2017) v roce 2017, potvrdily závěry z klinického testování. Průměrná výchozí hladina HbA_1c činila 8,89 % v kohortě užívající glargin 300 U/ml a 8,91 % v kohortě užívající jiný bazální inzulín a v průběhu šestiměsíčního následného sledování došlo k významnému snížení hladin na 8,42 %, resp. 8,50 % (p < 0,01). U pacientů, kteří přešli na glargin 300 U/ml, bylo po šesti měsících zaznamenáno o 33 % méně hypoglykemických příhod (četnost příhod na 100 paciento-měsíců: 5,32, resp. 7,98, p < 0,01) ve srovnání s pacienty, kteří byli převedeni na jiný bazální inzulín. Podobný trend (redukce o 48 %) byl pozorován pro hypoglykemii související s hospitalizací nebo s návštěvou pohotovostního oddělení (četnost příhod na 100 paciento-měsíců: 1,97, resp. 3,82, p < 0,01).

Data z reálné klinické praxe tak potvrzují výsledky randomizovaných klinických studií –inzulín glargin 300 U/ml je efektivní ve snižování glykemie (resp. glykovaného hemoglobinu) u diabetiků 2. typu a současně je bezpečnější z hlediska hypoglykemií oproti dosud užívaným bazálním inzulínům. Významnou informací je i analýza potvrzující tento trend i pro hypoglykemie, které souvisejí s hospitalizací či návštěvou pohotovosti.³⁸

ACHIEVE EDITION

ACHIEVE EDITION byla velká, randomizovaná, otevřená, prospektivní real-life studie z řady center v USA a Kanadě. V šestiměsíčním sledování byli zařazeni diabetici 2. typu s nejméně rok trvající léčbou alespoň dvěma antidiabetiky (ale dosud neléčení inzulínem) s nedostatečnou kontrolou diabetu (vstupní kritérium HbA_1c 64–97 mmol/mol).

Nemocným byla v rámci studie nasazena terapie bazálním inzulínem glargin 300 U/ml nebo SOC-BI (což zahrnovalo buď inzulín glargin 100 U/ml – 65,4 % osob, nebo detemir – 34,6 % osob, tedy bazální inzulíny 1. generace). Ve studii byla využita individualizovaná cílová hodnota HbA_1c, respektující potřeby reálné praxe, která pro pacienty nad 65 let, případně s komorbiditami jako srdeční selhání, infarkt myokardu v anamnéze, renální selhání, demence, slepota, nízké amputace a další, stanovila cílový HbA_1c ≤64 mmol/mol a pro ostatní pacienty pak tradiční hodnotu pod 53 mmol/mol.^39,40

Kompozitním primárním endpointem studie byl stanoven podíl pacientů, kteří za šest měsíců studie dosáhnou individualizované cílové hodnoty HbA_1c bez výskytu hypoglykemie. V primárním cíli byly sledovány dokumentované symptomatické hypoglykemie (≤3,9 mmol/l) a závažné hypoglykemie. Hodnocena byla pochopitelně celá řada dalších parametrů vč. glykemie nalačno, tělesné hmotnosti, dávky inzulínu, incidence hypoglykemií a nežádoucích účinků.

Do studie bylo zařazeno celkem 3 304 účastníků, randomizováni byli v poměru 1 : 1 k přidání terapie inzulínem Gla-300 nebo SOC-BI. Přibližně 90 % osob v obou ramenech studii dokončilo. Demografické a klinické údaje pacientů v obou skupinách byly obdobné. Jednalo se o diabetiky průměrného věku přibližně 59 let s BMI v průměru necelých 34 kg/m², průměrným vstupním HbA_1c 76–77 mmol/mol a trváním diabetu 11 let (blíže a podrobněji viz tabulka č. 1).^39,40

Ve skupině pacientů léčených inzulínem glargin 300 U/ml (Gla-300) bylo statisticky signifikantně častěji dosaženo primárního endpointu, tedy cílové hodnoty HbA_1c bez výskytu symptomatických dokumentovaných hypoglykemií (≤3,9 mmol/l) nebo závažných hypoglykemií. Pacienti léčení Gla-300 dosáhli tohoto cíle v 31,3 % a pacienti léčení SOC-BI, tedy inzulínem glargin 100 U/ml nebo inzulínem detemir, jen v 27,9 % (OR 1,19; 95% CI 1,01–1,39; p = 0,03). Podobné výsledky přineslo hodnocení kompozitního sekundárního endpointu, ve kterém byl hodnocen obdobný kompozit, pouze s hodnotou hypoglykemie nižší než 3,0 mmol/l.³⁹

Signifikantně méně pacientů léčených Gla-300 mělo v průběhu studie dokumentovanou symptomatickou hypoglykemii ≤3,9 mmol/l nebo závažnou hypoglykemii (21,6 % vs. 24,7 %; p = 0,03) než v případě pacientů léčených bazálním inzulínem první generace.³⁹

Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi skupinami v dosaženém snížení HbA_1c v průběhu studie, ovlivnění glykemie nalačno nebo vlivu na tělesnou hmotnost.³⁹

^{Vysvětlivky:}

^{HEDIS HbA1c cíl – skupina pacientů nad 65 let ev. s komorbiditami, jimž byla jako cílová hodnota HbA1c stanovena hladina ≤ 64 mmol/mol.}

^{Hypo 1 – pacienti, u kterých nebyla zaznamenána žádná symptomatická hypoglykemie ≤3,9 mmol/l nebo závažná hypoglykemie}

^{Hypo 2 – pacienti, u kterých nebyla zaznamenána žádná symptomatická hypoglykemie <3,0 mmol/l nebo závažná hypoglykemie}

Studie ACHIEVE CONTROL ukázala v reálné klinické praxi, že užití bazálního inzulínu 2. generace glargin 300 U/ml přináší u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu dosud léčených neinzulínovými antidiabetiky při vynikající efektivitě na ovlivnění HbA_1c oproti bazálním inzulínům první generace výhodu ve zlepšování kompenzace diabetu při nižším riziku dokumentovaných a závažných hypoglykemií. Studie má hodnotu i díky skutečnosti, že využila individualizované cíle, při kterých byla v souladu se správnou klinickou praxí pacientům starým a komorbidním stanovena vyšší cílová hladina HbA_1c.

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: http://www.diab.cz/standardy) [cit. 9. 10. 2024]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Šumník, Z., Prázný, M., Pelikánová, T., Škrha, J. Doporučený postup péče o diabetes 1. typu České diabetologické společnosti ČLS JEP. (schváleno Výborem ČDS 22. 2. 2022). (online: www.diab.cz/standardy) [cit. 9. 10. 2024]
4. Holt, R. I. G., DeVries, J. H., Hess-Fischl, A. et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus reprot by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 64, 12: 2609–2652, 2021.
5. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 9. 10. 2024]
6. Toujeo 300 jednotek/ml SoloStar injekční roztok v předplněném peru. Toujeo 300 jednotek/ml DoubleStar injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 9. 10. 2024]
7. Lantus 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce. Lantus 100 jednotek/ml injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 24. 9. 2024]
8. Švihovec, J., Bultas, J., Anzenbacher, P. et al. Farmakologie. Praha: Grada Publishing, 2018.
9. Knopp, J. L., Holder-Pearson, L., Chace, J. G. Insulin units and conversion factors: a story of truth, boots, and faster half-truths. J Diabetes Sci Technol 13, 3: 597–600, 2019.
10. Guideline on potency labelling for insulin analogue containing products with particular reference to the use of international units or units. EMA, 2006. (online: https://www.ema.europa.eu/en/potency-labelling-insulin-analogue-containing-products-particular-reference-use-international-units-or-units-scientific-guideline#current-effective-version-7967) [cit. 4. 9. 2024]
11. Becker, R. H. A., Dahmen, R., Bergmann, K. et al. New insulin glargine 300 units.ml^-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units.ml^-1. Diabetes Care 38, 4: 637–643, 2015.
12. Sutton, G., Minguet, J., Ferrero, C., Bramlage, P. U300, a novel long-acting insulin formulation. Expert Opin Biol Ther 14, 12: 1849–1860, 2014.
13. Steinstraesser, A., Schmidt, R., Bergmann, K. et al. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab 16, 9: 873–876, 2014.
14. Riddle, M. C., Bolli, G. B., Ziemen, M. et al.; EDITION 1 Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care 37, 10: 2755–2762, 2014.
15. Comparison of a new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 2 diabetes mellitus on basal plus mealtime insulin (EDITION I). NCT01499082. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01499082?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=23)
16. Yki-Järvinen, H., Bergenstal, R., Zemen, M. et al.; EDITION 2 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care 37, 12: 3235–3243, 2014.
17. Comparison of a new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 2 diabetes on basal insulin with oral antidiabetic therapy (EDITION II). NCT01499095. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01499095) [cit. ]
18. Bolli, G. B., Riddle, M. C., Bergenstal, R. M. et al.; EDITION 3 Study Investigators. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naïve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 17, 4: 386–394, 2015.
19. Comparison of new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 2 diabetes on non-insulin antidiabetic therapy (EDITION III). NCT01676220. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01676220?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=20)
20. Ritzel, R., Roussel, R., Bolli, G. B. et al. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 17, 9: 859–867, 2015.
21. Home, P. D., Bergenstal, R., Bolli, G. B. et al. Glycaemic control and hypoglycaemia during 12 months of randomized treatment with insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 1 diabetes (EDITION 4). Diabetes Obes Metab 20, 1: 121–128, 2018.
22. Comparison of a new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 1 diabetes mellitus (EDITION IV). NCT01683266. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01683266?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=19)
23. Danne, T., Tamborlane, W. V., Malievsky, O. A. et al. Efficacy and Safety of Insulin Glargine 300 Units/mL (Gla-300) Versus Insulin Glargine 100 Units/mL (Gla-100) in Children and Adolescents (6-17 years) With Type 1 Diabetes: Results of the EDITION JUNIOR Randomized Controlled Trial. Diabetes Care 43, 7: 1512–1519, 2020.
24. Comparison of the safety and efficacy of HOE901-U300 with Lantus in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus (EDITION JUNIOR). NCT02735044. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02735044?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=6)
25. A study comparing the efficacy and safety of the morning injection of Toujeo versus Lantus in patients with type 1 diabetes mellitus. NCT02688933. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02688933?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=9)
26. Comparison of the safety and efficacy of HOE901-U300 with Lantus in older patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on their current antidiabetic medications (SENIOR). NCT02320721. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02320721?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=11)
27. Ritzel, R., Harris, S. B., Baron, H. et al. A randomized controlled trial comparing efficacy and safety of insuline glargine 300 units/ml versus 100 units/ml in older people with type 2 diabetes: results form the SENIOR study. Diabetes Care 41, 8: 1672–1680, 2018.
28. Efficacy and safety of Toujeo versus Tresiba in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with oral antihyperglycemic drug(s) +- GLP-1 receptor agonists (BRIGHT). NCT02738151. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02738151?intr=glargine%20300%20&viewType=Table&limit=100&page=1&rank=27)
29. Rosenstock, J., Cheng, A., Ritzel, R. et al. More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/ml versus insulin degludec 100 units/ml in insulin-naive type 2 diabetes: the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care 41, 10: 2147–2154, 2018.
30. Ratner, R. E., Gough, S. C., Mathieu, C. et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 15, 2: 175–184, 2013.
31. Cheng, A., Rosenstock, J., Ritzel, R. et al. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve adults with T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs: the BRIGHT randomized study. Diabetes 67, Supl. 1, 2018.
32. Battelino, T., Bosnyak, Z., Danne, T. et al. InRange: Comparison of the second-generation basal insulin analogues glargine 300 U/mL and degludec 100 U/mL in persons with type 1 diabetes using continuous glucose monitoring-study design. Diabetes Ther 11, 4: 1017–1027, 2020.
33. Comparison of glucose values and variability between Toujeo and Tresiba during continuous glucose monitoring in type 1 diabetes patients (inRange). NCT04075513. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04075513?term=NCT04075513&draw=2&rank=1) [cit. 18. 5. 2022]
34. Battelino, T., Danne, T., Edelman, S. V. et al. Time in Range using insulin glargine 300 U/mL versus insulin degludec 100 U/mL in type 1 diabetes: head-to-head randomised controlled InRange trail. Abstract, ATTD 2022.
35. Battelino, T. Comparison of second-generation basal insulin analogue glargine 300 U/mL and degludec 100 U/mL using continuous glucose monitoring in people with T1D: InRange randomised controlled trial. Key results. 15^thInternational conference on Advanced Technologies and Treatments for Diabetes (ATTD), 27.–30. 4. 2022. Přednáška. (online: http://attd.kenes.com) [cit. 18. 5. 2022]
36. Renard, E. Comparison of second-generation basal insulin analogue glargine 300 U/mL and degludec 100 U/mL using continuous glucose monitoring in people with T1D: InRange randomised controlled trial. Safety results. 15^thInternational conference on Advanced Technologies and Treatments for Diabetes (ATTD), 27.–30. 4. 2022. Přednáška. (online: http://attd.kenes.com) [cit. 18. 5. 2022]
37. Meneghini, L., Zhou, F. L., Bosnyak, Z. et al. Hypoglycemia risk associated with basal insulin use in type 2 diabetes (T2DM): the LIGHTNING study. Abstrakt z: ATTD, 14.–17. 2. 2018, Vienna, Austria.
38. Zhou, F. L., Ye, F., Gupta, V. et al. Lower Risk of Hypoglycemia after Switch to Insulin Glargine 300 U/ML (Gla-300) Vs Other Basal Insulins in Patients with Type 2 Diabetes (T2D) on Basal Insulin in Real-World Clinical Settings (DELIVER 2 study), Poster presentation LB SUN 81, Endocrine Society 2017 Annual Meeting, Orlando, FL, U.S. (online: https://plan.core-apps.com/tristar_endo17/abstract/3bd82d7fc3f20d086b212c74bc2ea6b7)
39. Meneghini, L., Sullivan, S. D., Oster, G. A pragmatic randomised clinical trial of insulin glargine 300 U/mL vs firt-generation basal insulin analogues in insulin-naive patients with type 2 diabetes: ACHIEVE Control. Diabetes Obes Metab 22, 11: 2004–2012, 2020.
40. A real world trial to determine efficacy and health outcomes of Toujeo (ACHIEVE CONTROL REAL LIFE STUDY PROGRAM). NCT02451137. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02451137?term=nct02451137&draw=2&rank=1) [cit. 4. 1. 2023]
41. Anderson, J., Meneghini, L., Hinnen, D. et al. Target attainment in insulin-naive patients at high risk for hypoglycemia: results ACHIEVE Control. J Diabetes Complications 35, 4: 107831, 2020.

Publikovali jsme...

Studie a zprávy

Vízner, K. Toujeo 300 U/ml – nyní i v České republice. Kazuistiky v diabetologii 13, 3: 31–32, 2015.

DELIVER 2. Data z reálné klinické praxe. Kazuistiky v diabetologii 15, 2: 60, 2017.

Studie LIGHTNING – glargin 300 U/ml v reálné praxi prokazuje nízké riziko hypoglykemií. Kazuistiky v diabetologii 16, 1: 22, 2018.

Vízner, K. Přímé srovnání dlouhodobě působících inzulínových analog 2. generace (studie BRIGHT). Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 12, 2018.

Studie InRange. Přímé srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml. Kazuistiky v diabetologii 20, 2: 51–52, 2022.

Inzulín Toujeo (glargin 300 U/ml) – klinické studie a reálná praxe. Kazuistiky v diabetologii 21, 1: 46–49, 2023.

Kazuistiky

Kubíčková, M. Jak může pacient profitovat z přidání bazálního inzulínu k terapii GLP-1RA. Kazuistiky v diabetologii 21, 1: 25–26, 2023.

Adamíková, A. Kompenzace diabetes mellitus 2. typu: je stále co zlepšovat. Kazuistiky v diabetologii 20, 4: 39–41, 2022.

Hrdina, T. Dlouhá cesta k nalezení vhodné antidiabetické léčby – příběh pana Josefa. Kazuistiky v diabetologii 20, 4: 47–48, 2022.

Košková, M. Optimalizace léčby diabetu 2. typu s chronickým onemocněním ledvin na základě profesionální kontinuální monitorace. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 31–34, 2022.

Pecová, J. Klinické zkušenosti s inzulínem Toujeo. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 35–36, 2022.

Pecová, J. Využití inzulínu Toujeo u seniora s diabetes mellitus 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin. Kazuistiky v diabetologii 19, 1: 15–18, 2021.

Kubíčková, M. Tma pod svícnem aneb jak inzulín glargin 300 U/ml pomohl pacientce s diabetes mellitus 1. typu snížit glykemickou variabilitu. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 14–16, 2020.

Křížová, J. Na nepravidelnou pracovní dobu – Toujeo. Kazuistiky v diabetologii 18, 3: 14–15, 2020.

Maule, P. Když přijde čas na inzulín. Kazuistiky v diabetologii 18, 1: 55–59, 2020.

Pecová, J. Toujeo 300 U/ml a diabetes mellitus 1. typu – tříleté zkušenosti. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 62–64, 2019.

Bělobrádková, J. Kombinace malé dávky inzulínu glargin 300 U/ml (Toujeo) v kombinaci s metforminem (Glucophage XR) a empagliflozinem (Jardiance) v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 33–34, 2019.

Psottová, J., Schvalb, T. Léčba pacienta s diagnózou diabetes mellitus 1. typu za využití inzulínu glargin 300 U/ml s nízkou glykemickou variabilitou zdokumentovanou CGMS. Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 36–38, 2018.

Flekač, M. Přínos převodu na inzulín glargin 300 U/ml pro pacienta s diabetes mellitus 2. typu léčeného premixovanou směsí inzulínů. Kazuistiky v diabetologii 16, 2: 11–13, 2018.

Peterková, M. Jak efektivně pracovat s inzulínem, pokud je pacient schopen selfmonitoringu a e-mailové komunikace? Kazuistiky v diabetologii 16, 2: 14–15, 2018.

Štechová, K. Inzulín glargin 300 U/ml (Toujeo) – optimální možnost léčby bazálním inzulínem u geriatrického pacienta léčeného pro diabetes mellitus 1. typu. Kazuistiky v diabetologii 16, 1: 18–21, 2018.

Löblová, M. Inzulín glargin 300 U/ml (Toujeo) a praktické využití flexibility dávkování. Kazuistiky v diabetologii 15, 4: 19–21, 2017.

Urbancová, K. Výborný efekt kombinační inzulínové terapie Toujeo 300 U/ml a Apidra 100 U/ml při intenzifikaci inzulínového režimu. Kazuistiky v diabetologii 15, 3: 8–10, 2017.

Vařeka, T. Diabetes, hepatopatie, obezita – jaký zvolit přístup? Kazuistiky v diabetologii 15, 3: 5–7, 2017.

Burdová, D. Jednodušším režimem k lepší kompenzaci. Kazuistiky v diabetologii 15, 3: 12–14, 2017.

Psottová, J. Pozitivní efekt změny terapie inzulínovým analogem a individuální přístup u pacientky s diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 15, 2: 11–12, 2017.

Hejnicová, K. Toujeo (glargin) 300 U/ml – uživatelsky komfortní inzulín. Kazuistiky v diabetologii 15, 2: 13–14, 2017.

Kvapil, M. Inzulín glargin 300 U/ml. Kazuistiky v diabetologii 15, 1: 12, 2017.

Urbancová, K. Toujeo 300 U/ml – účinná terapie s příznivým bezpečnostním profilem. Kazuistiky v diabetologii 15, 1: 13–15, 2017.

Halčiaková, K. Zkušenost s inzulínem Toujeo u starší pacientky. Kazuistiky v diabetologii 15, 1: 16–17, 2017.

Džmurová, L. Přínos léčby inzulínem glargin 300 U/ml (Toujeo) po předchozí léčbě inzulínem lispro (Humalog Mix25). Kazuistiky v diabetologii 15, 1: 18–19, 2017.

Löblová, M. Inzulín Toujeo a klinické zkušenosti v ambulanci diabetologa. Kazuistiky v diabetologii 14, 4: 22–23, 2016.

Radovnická, L., Široká, P. Toujeo v léčbě diabetes mellitus 2. typu aneb jak zhubnout na inzulínu? Kazuistiky v diabetologii 14, 4: 27–29, 2016.

Džmurová, L. Vyhodnocení efektu léčby novým inzulínem glargin 300 U/ml (Toujeo) po předchozí léčbě inzulínem inzulínem glargin 100 U/ml (Lantus). Kazuistiky v diabetologii 14, 3: 18–20, 2016.

Maule, P. Využití nového bazálního analoga inzulínu Toujeo 300 U/ml ke zlepšení kompenzace diabetu při zvýšené bezpečnosti léčby u diabetika 1. typu. Kazuistiky v diabetologii 14, 3: 15–17, 2016.

Brychta, T., Hrachovinová, S. Toujeo 300 U/ml – překvapivý efekt na tělesné složení. Kazuistiky v diabetologii 14, 3: 13–14, 2016.

Anderlová, K., Krejčí, H. Použití inzulínu glargin 300 U/ml (Toujeo 300 U/ml) u těhotné diabetičky 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 14, 2: 10–11, 2016.

Hrdina, T. Kazuistika pacientky profitující z nasazení nového koncentrovaného inzulínu. Kazuistiky v diabetologii 14, 2: 12–13, 2016.

Jirkovská, J. Má pacient i po třiceti letech trvání diabetu šanci na lepší kompenzaci? Kazuistiky v diabetologii. 14, 2: 14–17, 2016.

Kvapil, M. Inzulín glargin 300 U/ml. Kazuistiky v diabetologii 14, 1: 16, 2016.

Urbánek, R. Inzulín glargin – Toujeo 300 U/ml u pacienta s nočními hypoglykemiemi. Kazuistiky v diabetologii 14, 1: 22–23, 2016.

Urbancová, K. Toujeo 300 U/ml – první zkušenost. Kazuistiky v diabetologii 14, 1: 19–21, 2016.

Bělobrádková, J. Kombinace metforminu, GLP-1 analoga a inzulínu Toujeo 300 U/ml v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 14, 1: 17–18, 2016.