Inzulín glulisin je analog lidského inzulínu, u kterého bylo změnou struktury dosaženo rychlejší absorpce z podkoží a tím také významně rychlejšího nástupu účinku oproti solubilnímu humánnímu inzulínu. Pokud je inzulín glulisin podán subkutánní injekcí, nastupuje hypoglykemizující účinek během 10–20 minut. Absorpce inzulínu glulisin je asi dvakrát rychlejší s přibližně dvakrát tak vysokou vrcholovou rychlostí ve srovnání s rozpustným rychle účinkujícím inzulínem. Účinek inzulínu glulisin končí asi o 2 hodiny dříve než u inzulínu HMR.
V terapii diabetu 1. typu jsou dnes dle guidelines analoga preferována před humánními inzulíny, v případě krátkodobě působících analog pro lepší schopnost ovlivnit rizikovou postprandiální glykemii a pro příznivější farmakokinetiku.3 V terapii diabetu 2. typu jsou rychle účinná analoga dnes již součástí standardní léčby, pokud je u diabetiků 2. typu potřebná inzulinoterapie. Vybrané závěry klinických studií s inzulínem glulisin přinášíme na konci kapitoly.
Dávka inzulínu se z historických důvodů udává v tzv. mezinárodních jednotkách (IU, international units). Zcela původně byla 1 IU definována jako množství inzulínu potřebné k vyvolání hypoglykemie u králíka (nalačno) o hmotnosti 2 kg. Postupně byla několikrát (od roku 1922) v průběhu historie definice mezinárodní jednotky upravována, nicméně princip stanovení – tedy stanovení na základě biologické účinnosti – zůstal zachován.7,8 Toto označení (IU) je určeno výlučně pro humánní inzulín, kde byla stanovena biologická účinnost podle klasické normy. Analoga inzulínu, tedy inzulíny se změněnou strukturou, by měla být podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) označována pouze jako jednotky (U).11
Inzulín je syntetizován v beta buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu. Prvním krokem v syntéze inzulínu je tvorba preproinzulínu, který je účinkem proteázy přeměněn na proinzulín. Proinzulín se skládá ze tří řetězců aminokyselin. Řetězec A (21 aminokyselin) je s řetězcem B (30 aminokyselin) propojen řetězcem C. Řetězec C je následně odštěpen a do oběhu je secernován jako C-peptid (s výhodou je v diagnostice jeho stanovení využíváno pro určení výše vlastní sekrece inzulínu). Spojené řetězce A a B jsou molekulou samotného inzulínu.
V minulosti byl inzulín získáván ze zvířecích pankreatů, především ze slinivky vepřů nebo krav. Zvířecí inzulín nemá zcela stejnou strukturu jako inzulín humánní (vepřový se liší jednou aminokyselinou a hovězí třemi aminokyselinami), ale funkce je analogická, proto po přečištění mohl být používán pro humánní terapii.
Humánní inzulín (tedy inzulín se stejnou strukturou jako je nativní inzulín) je vyráběn biosynteticky, za pomoci rekombinantní technologie DNA. Podle výrobce je využita jako mikroorganismus produkující inzulín buď bakterie Escherichia coli nebo kvasinka Saccharomyces cerevisiae.
Inzulín glulisin je analog humánního inzulínu. Náhrada aminokyseliny asparagin lysinem na 3. pozici řetězce B a náhrada lysinu na 29. pozici řetězce B kyselinou glutamovou zajišťuje u inzulínu glulisin rychlejší absorpci.
Po vazbě inzulínu na receptory ve svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z jaterních buněk. Tím je dosaženo snížení hladiny glukózy v krvi.
Inzulín má také další anabolické účinky v řadě tkání. Ve svalové tkáni vede ke zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin, také vede ke snížení glykogenolýzy, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.
Poločas inzulínu v krevním oběhu je pouze několik minut (u pacientů se závažnou renální insuficiencí je poločas delší), z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulínových přípravků je dán především jejich absorpční charakteristikou. Proces absorpce inzulínu z místa podání (obvykle podkoží) je ovlivňován řadou faktorů, např. dávkou, způsobem podání, tloušťkou podkožního tuku, typem diabetu ad.
Pokud je inzulín glulisin podán subkutánní injekcí, nastupuje hypoglykemizující účinek během 10–20 minut. Jednotka inzulínu glulisin má stejný hypoglykemizující účinek jako jedna jednotka běžného lidského inzulínu. Absorpce inzulínu glulisin je asi dvakrát rychlejší s přibližně dvakrát tak vysokou vrcholovou rychlostí ve srovnání s rozpustným rychle účinkujícím inzulínem. Účinek inzulínu glulisin končí asi o 2 hodiny dříve než u inzulínu HMR.6
Indikací inzulínu glulisin je léčba diabetes mellitus u dospělých, dospívajících i dětí ve věku od 6 roku.6
Vzhledem k tomu, že inzulín je možné užít jako součást terapie jak diabetu 1. typu, tak také diabetu 2. typu, jsou doporučení pro terapii humánním inzulínem obsažena ve více terapeutických guidelines.
Národní doporučení terapie diabetes mellitus 1. typu uvádějí, že léčebný plán pro diabetes mellitus 1. typu zahrnuje zahájení léčby inzulínem v intenzifikovaném režimu, selfmonitoring glykemie pomocí kontinuálního měření, edukaci pacienta a členů jeho rodiny, doporučení stravovacího režimu a změn životního stylu, psychosociální péči a farmakologickou léčbu přidružených nemocí.3
Úvodní farmakologická léčba diabetu 1. typu spočívá v aplikaci inzulínu, po úvodní stabilizaci stavu je doporučena subkutánní aplikace inzulínu v minimálně čtyřech denních dávkách dle dynamiky glykemií. U dětí předškolního věku je preferováno zahájení terapie inzulínem inzulínovou pumpou, u dospělých je možné tuto léčbu také zvážit již od počátku terapie.
Inzulínem volby pro terapii diabetu 1. typu jsou inzulínová analoga. Rychle účinná analoga inzulínu proti solubilnímu humánnímu inzulínu preferuje lepší ovlivnění rizikové postprandiální glykemie a příznivější farmakokinetika.3
V terapii diabetu 2. typu se zahajuje léčba inzulínem v případě, že léčba perorálním antidiabetikem nebo kombinací nevede k uspokojivým výsledkům (ev. je kontraindikována). Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení užití co nejnižší účinné dávky inzulínu. Terapie se zahajuje obvykle podáváním spíše dlouhodobě (nebo střednědobě) působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Až při nedosahování požadované kompenzace na této léčbě (a překročení dávky 0,5 jednotky na kg hmotnosti pacienta) je do terapie přidáván rychle účinkující inzulín, resp. rychle účinný analog před hlavními jídly. Preferovanou alternativou k intenzifikované inzulínové terapii dlouhodobě a krátkodobě působícími inzulíny/analogy u diabetu 2. typu jsou ovšem také kombinace dlouze působícího inzulínu (analoga) s GLP-1 agonistou. U části pacientů lze také využít premixované inzulíny vč. premixovaných analog.1
V ČR je aktuálně inzulínový analog glulisin dostupný v předplněných perech pro subkutánní podání jako přípravek Apidra SoloStar. Přípravek je hrazen při předepsání specialisty oborů diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství.5
Kontraindikací podání inzulínového přípravku je přecitlivělost na složku přípravku a hypoglykemie. Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulínu příliš vysoká ve srovnání s jeho spotřebou.
Pokud je spolu s inzulínem užíván pioglitazon, je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání. Pokud je tato kombinace užita, mají být pacienti sledováni s ohledem na příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Při zhoršení srdečních příznaků má být pioglitazon vysazen.
Zvyšovat hypoglykemický účinek mohou současně užívaná perorální antidiabetika, ACE inhibitory, disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory MAO, pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika. Hypoglykemický účinek inzulínu mohou snižovat kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, deriváty fenothiazinu, somatotropin, sympatikomimetika, tyreoidální hormony, estrogeny a progestogeny, inhibitory proteáz a atypické antipsychotické léky (např. olanzapin, klozapin). Beta blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo zeslabit hypoglykemizující účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykemii, po které může někdy následovat hyperglykemie. Vlivem sympatolytických léčiv (beta blokátory, klonidin, guanethidin, reserpin) mohou být sníženy známky adrenergní kontraregulace.
Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulínové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykemie. Hypoglykemie se může objevit časněji po aplikaci ve srovnání s rozpustným humánním inzulínem. Nekontrolovaná hypoglykemie může vést ke ztrátě vědomí, kómatu či smrti. Symptomy hypoglykemie zahrnují studený pot, chladnou pokožku, únavu, nervozitu, třes, úzkost, vyčerpanost, slabost, zmatenost, poruchy koncentrace, ospalost, vlčí hlad, poruchy vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.
V případě léčby inzulínem se můžeme setkat také s lokální přecitlivělostí ve formě zčervenání, otoku nebo svědění v místě injekce inzulínu. Tento stav je většinou přechodný. Systémová hypersenzitivní reakce je méně častá. Mezi možné lokální reakce patří také lipodystrofie v místě aplikace a kožní amyloidóza.6
Dávkování je individuální. Inzulín glulisin by se měl podávat v režimech, které zahrnují středně nebo dlouhodobě působící inzulín nebo analog. Může být podáván s perorálními antidiabetiky. U nás dostupná balení se mohou podávat subkutánní injekcí krátce (0–15 minut) před jídlem nebo brzy po jídle. Aplikuje se subkutánně do břišní stěny, stehna, oblasti deltového svalu. Místa vpichu by se měla v rámci jedné oblasti střídat, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy. Subkutánní injekce do břišní stěny zajišťuje rychlejší absorpci než aplikace do ostatních míst.
Balení inzulínu glulisin v lahvičkách (které není v ČR dostupné) je možné aplikovat také kontinuální subkutánní infuzní pumpou do břišní stěny nebo intravenózně (zdravotnický pracovník).
Porucha funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulínu.
12týdenní otevřená klinická studie si vzala za cíl srovnat bezpečnost podání inzulínu glulisin těsně před jídlem nebo těsně po něm s podáním rychle účinného humánního inzulínu (HMR) v čase 30–45 minut před jídlem.
Ve studii bylo zařazeno 860 diabetiků 1. typu léčených bazálním inzulínovým analogem glargin podávaným jednou denně. K němu byl přidáván jako bolusový inzulín v rámci IIT režimu inzulín glulisin před jídlem (0–15 minut), nebo krátce po jídle, nebo HMR inzulín aplikovaný 30–45 minut před jídlem.
Po 12 týdnech studie bylo dosaženo poklesu HbA1c o 0,26 % (glulisin před jídlem), resp. o 0,11 % (glulisin po jídle), resp. o 0,13 % (HMR před jídlem). Snížení HbA1c bylo signifikantně větší, pokud byl inzulín glulisin podáván před jídlem – oproti podání po jídle i ve srovnání s podáním HMR před jídlem. Výskyt závažných hypoglykemických příhod byl srovnatelný ve všech skupinách (8,4 %, 8,4 %, 10,1 % – glulisin před jídlem, glulisin po jídle, HMR před jídlem). Tělesná hmotnost narostla o 0,3 kg u pacientů užívajících HMR inzulín a poklesla o 0,3 kg u pacientů užívajících inzulín glulisin před jídlem.16
Multicentrická a mezinárodní otevřená klinická studie v délce trvání 26 týdnů srovnala efektivitu a bezpečnost inzulínu glulisin s inzulínem lispro u dětských a dospívajících diabetiků 1. typu léčených IIT režimem.
Ve studii bylo zařazeno celkem 572 pacientů průměrného věku 12,5 roku (6 dětí ve věku do 6 let, 240 ve věku 6–12 let a 314 dospívajících ve věku 13–17 let). Jako bazální inzulín užívali buď inzulín glargin, nebo NPH inzulín (srovnatelný poměr v obou studijních skupinách). V rámci vstupní fáze byli všichni pacienti léčeni inzulínem lispro (0–15 minut před jídlem) spolu s inzulínem NPH (2× denně) nebo inzulínem glargin (jednou denně). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k pokračování v dosavadní terapii inzulínem lispro nebo k převedení na léčbu inzulínem glulisin podávaným 0–15 minut před jídlem. Úvodní dávka inzulínu glulisin odpovídala předchozí dávce inzulínu lispro. Titrace inzulínu probíhala na základě selfmonitoringu glykemií.
Vyhodnocení HbA1c na konci studie prokázalo noninferioritu obou inzulínů z hlediska ovlivnění glykovaného hemoglobinu. Rozdíl HbA1c mezi rameny činil pouhých 0,06 % (95% CI -0,24 až 0,12). Ve skupině léčené inzulínem lispro však toho bylo dosaženo za použití vyšší dávky inzulínu. Celková denní dávka inzulínu glulisin za dobu studie vzrostla o 2,53 ± 0,68 U/den a v případě inzulínu lispro o 4,91 ± 0,65 U/den. Nebyly prokázány signifikantní rozdíly ve výskytu hypoglykemií.18
Mezinárodní a multicentrická studie provedená na skupině dospělých diabetiků 1. typu také srovnala podávání inzulínu glulisin s inzulínem lispro (jako bolusových inzulínů v rámci IIT). Ze 672 pacientů, kteří obdrželi studijní léčivo, bylo 339 přiřazeno k terapii inzulínem glulisin a 333 k terapii inzulínem lispro.
Za 26 týdnů trvání studie byl v obou skupinách prokázán obdobný pokles HbA1c (upravený průměrný pokles HbA1c o 0,14 % v obou skupinách). V případě pacientů léčených inzulínem glulisin se dávka bazálního inzulínu v zásadě nezměnila, u pacientů léčených inzulínem glargin vzrostla (+0,12 U vs. 1,82 U, p = 0,0001). Celková denní dávka inzulínu u pacientů ve skupině s inzulínem glulisin na konci studie byla nižší oproti úvodní dávce o 0,86 U a u pacientů ve skupině s inzulínem lispro naopak vyšší o 1,01 U (p = 0,0123).
V četnosti symptomatických (závažné, noční, všechny) hypoglykemií nebyl mezi skupinami relevantní rozdíl.19
Multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie (NCT00135096), provedená v 45 centrech v USA, sledovala, jaký efekt má postprandiální nebo preprandiální podání inzulínu glulisin u diabetiků 2. typu na hmotnost a glykemickou kontrolu.
Ve studii bylo zařazeno 322 diabetiků 2. typu s nedostatečnou kontrolou (HbA1c 7,5–10 %). Pacienti užívali inzulín v režimu IIT, bazálním inzulínem byl inzulín glargin, v terapii byl pochopitelně zařazen i metformin. V rámci studie užívali jako bolusový inzulín glulisin, 163 pacientů v čase před jídlem a 159 pacientů těsně po jídle. Studie trvala 52 týdnů.
Na konci studie bylo prokázáno, že glulisin u diabetiků 2. typu léčených IIT poskytoval obdobnou glykemickou kontrolu, ať byl podáván před jídlem, nebo po něm. Ve skupině s podáváním před jídlem byl dosažený HbA1c na konci studie 7,04 % a ve skupině s podáváním po jídle 7,16 %, rozdíl nebyl signifikantní. Stejně tak nebyl signifikantní rozdíl ve vlivu na tělesnou hmotnost. Celková míra hypoglykemií ani četnost závažných hypoglykemií se mezi skupinami nelišila, četnost symptomatických a nočních hypoglykemií byla vyšší ve skupině s podáváním glulisinu po jídle.17
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III klinického zkoušení srovnala efektivitu a bezpečnost podání inzulínu glulisin vůči rychle účinnému humánnímu inzulínu (HMR) u diabetiků 2. typu.
Ve studii byli zařazeni diabetici 2. typu léčení nejméně šest měsíců inzulínem (téměř 40 % z nich užívalo premixovaný inzulín). Ve vstupní fázi studie všichni pacienti byli nastaveni na léčbu inzulínem HMR + NPH dvakrát denně. Pokud užívali perorální antidiabetika, zůstalo jejich podávání zachováno. V rámci studie byli randomizováni k užívání inzulínu glulisin (435 pacientů) 0–15 minut před jídlem, nebo HMR inzulínu (441 pacientů) 30–45 minut před jídlem (před snídaní a před večeří), v obou případech byla zachována terapie NPH inzulínem. Frekvence podávání rychle účinného inzulínu/analoga mohla být v případě potřeby ve studii zvýšena. Titrace rychle účinného inzulínu probíhala na základě postprandiální glykemie (za 2 hodiny po jídle) s cílovou hodnotou 6,7–8,9 mmol/l, titrace bazálního inzulínu na základě preprandiální glykemie s cílovou hodnotou 5,0–6,7 mmol/l.
Ve skupině léčené inzulínem glulisin bylo za 26 týdnů studie dosaženo mírně většího snížení glykovaného hemoglobinu než ve skupině s HMR inzulínem (-0,46 % vs. -0,30 %, p = 0,0029) a také nižších postprandiálních glykemií po snídani a po večeři. Změna hmotnosti ani výskyt hypoglykemií se mezi skupinami signifikantně nelišil.20
Urbánek, R. Inzulín glargin – Toujeo 300 U/ml u pacienta s nočními hypoglykemiemi. Kazuistiky v diabetologii 14, 1: 22–23, 2016.
Urbancová, K. Výborný efekt kombinační inzulínové terapie Toujeo 300 U/ml a Apidra 100 U/ml při intenzifikaci inzulínového režimu. Kazuistiky v diabetologii 15, 3: 8–10, 2017.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
