Inzulín lispro

Inzulín lispro je analog lidského inzulínu, u kterého bylo změnou struktury dosaženo (při subkutánním podání) rychlejšího nástupu účinku a kratší doby trvání (2–5 hodin) než u rozpustného rychle účinného humánního inzulínu. Originální inzulín lispro byl registrován pod názvem Humalog.

Přidáním treprostinilu a citrátu do roztoku inzulínu lispro je dosaženo při farmakoekvivalenci dávky rychlejšího nástupu účinku (cca o 11 minut) a nižšího pozdního efektu inzulínu, kdy po čtyřech hodinách je účinek tohoto inzulínu (registrován pod názvem Lyumjev) na glykemii poloviční než u inzulínu lispro.

V terapii diabetu 1. typu jsou dnes dle guidelines analoga preferována před humánními inzulíny, v případě krátkodobě působících analog pro lepší schopnost ovlivnit rizikovou postprandiální glykemii a pro příznivější farmakokinetiku.³ V terapii diabetu 2. typu jsou rychle účinná analoga dnes již součástí standardní léčby, pokud je u diabetiků 2. typu potřebná inzulinoterapie.¹

Koncentrace inzulínu, jednotky inzulínu

Dávka inzulínu se z historických důvodů udává v tzv. mezinárodních jednotkách (IU, international units). Zcela původně byla 1 IU definována jako množství inzulínu potřebné k vyvolání hypoglykemie u králíka (nalačno) o hmotnosti 2 kg. Postupně byla několikrát (od roku 1922) v průběhu historie definice mezinárodní jednotky upravována, nicméně princip stanovení – tedy stanovení na základě biologické účinnosti – zůstal zachován.^10,11 Toto označení (IU) je určeno výlučně pro humánní inzulín, kde byla stanovena biologická účinnost podle klasické normy. Analoga inzulínu, tedy inzulíny se změněnou strukturou, by měla být podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) označována pouze jako jednotky (U).¹⁴

Inzulín lispro je v ČR dostupný pod názvem Humalog a je k dispozici ve dvou koncentracích – 100 U/ml a 200 U/ml. Inzulín o koncentraci 200 U/ml je k dispozici pouze v předplněných perech a smí být aplikován pouze pomocí těchto aplikátorů.

Ultra rychlé lispro je v ČR registrováno pod názvem Lyumjev a je k dispozici v lahvičkách o koncentraci 100 U/ml a v předplněných perech s koncentrací inzulínu 200 U/ml.

Ostatní registrované přípravky s obsahem inzulínu lispro zatím nejsou na českém trhu dostupné.⁵ Narativem práce s inzulínovými přípravky je, že mohou být aplikovány pouze pomocí aplikační techniky určené v SPC pro daný léčivý přípravek. Většina inzulínových přípravků je dostupná v náplních pro inzulínová pera nebo v předplněných perech.

Struktura a působení inzulínu lispro

Inzulín je syntetizován v beta buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu. Prvním krokem v syntéze inzulínu je tvorba preproinzulínu, který je účinkem proteázy přeměněn na proinzulín. Proinzulín se skládá ze tří řetězců aminokyselin. Řetězec A (21 aminokyselin) je s řetězcem B (30 aminokyselin) propojen řetězcem C. Řetězec C je následně odštěpen a do oběhu je secernován jako C-peptid (s výhodou je v diagnostice jeho stanovení využíváno pro určení výše vlastní sekrece inzulínu). Spojené řetězce A a B jsou molekulou samotného inzulínu.

V minulosti byl inzulín získáván ze zvířecích pankreatů, především ze slinivky vepřů nebo krav. Zvířecí inzulín nemá zcela stejnou strukturu jako inzulín humánní (vepřový se liší jednou aminokyselinou a hovězí třemi aminokyselinami), ale funkce je analogická, proto po přečištění mohl být používán pro humánní terapii.

Humánní inzulín (tedy inzulín se stejnou strukturou jako je nativní inzulín) je vyráběn biosynteticky, za pomoci rekombinantní technologie DNA. Podle výrobce je využita jako mikroorganismus produkující inzulín buď bakterie Escherichia coli nebo kvasinka Saccharomyces cerevisiae.

Obecně po vazbě inzulínu na receptory ve svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z jaterních buněk. Tím je dosaženo snížení hladiny glukózy v krvi.

Inzulín má také další anabolické účinky v řadě tkání. Ve svalové tkáni vede ke zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin, také vede ke snížení glykogenolýzy, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.

Poločas inzulínu v krevním oběhu je pouze několik minut (u pacientů se závažnou renální insuficiencí je poločas delší), z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulínových přípravků je dán především jejich absorpční charakteristikou. Proces absorpce inzulínu z místa podání (obvykle podkoží) je ovlivňován řadou faktorů, např. dávkou, způsobem podání, tloušťkou podkožního tuku, typem diabetu ad.

Inzulín lispro je analog humánního inzulínu. Struktura inzulínu je pozměněna, na 28. a 29. aminokyselině B řetězce jsou substituovány lysin a prolin. Tím je dosaženo snížení tendence k tvorbě hexamerů, která je pozorována u rozpustného humánního inzulínu. Inzulín lispro se proto rychleji vstřebává z podkoží ve srovnání s rozpustným humánním inzulínem.⁶

Přidáním nikotinamidu a citrátu do roztoku přípravku lispro byla vytvořena nová formulace tohoto inzulínu (registrovaná pod názvem Lyumjev), která je také někdy nazývána ultra rychlé lispro. U pacientů s diabetem 1. typu se inzulín po subkutánním podání tohoto přípravku objevil již za minutu po podání (to je o 5 minut rychleji), doba do dosažení 50 % maximální koncentrace byla o 14 minut kratší. Po podání přípravku Lyumjev bylo maximální koncentrace dosaženo za 57 minut. Tři hodiny po injekci Lyumjev bylo v krevním řečišti pozorováno o 41 % méně inzulínu lispro než u přípravku Humalog. Trvání expozice inzulínu lispro bylo u přípravku Lymujev o 60 minut kratší než u přípravku Humalog.⁷

Klinické studie ukazují, že ultra rychlé lispro (Lyumjev) je při podání v čase jídla noninferiorní vůči inzulínu lispro z hlediska ovlivnění HbA_1c, ale že lépe než lispro kontroluje postprandiální exkurze glykemie, a to jak u diabetiků 1. typu, tak i 2. typu.

Indikace podle souhrnu údajů o přípravku

Indikace inzulínu lispro v koncentraci 100 U/ml je pro terapii diabetes mellitus u dětí i dospělých, u nichž je vyžadována terapie inzulínem. Lze jej využít i pro iniciální stabilizaci pacientů s onemocněním diabetes mellitus.^6,9,10

Indikace inzulínu lispro v koncentraci 200 U/ml a ultrarychlé lispro 200 U/ml (Lyumjev) je pro terapii diabetes mellitus u dospělých osob.^7,8

Jaká je pozice inzulínu lispro v terapeutických guidelines

Vzhledem k tomu, že inzulín je možné užít jako součást terapie jak diabetu 1. typu, tak také diabetu 2. typu, jsou doporučení pro terapii humánním inzulínem obsažena ve více terapeutických guidelines.

Národní doporučení terapie diabetes mellitus 1. typu uvádějí, že léčebný plán pro diabetes mellitus 1. typu zahrnuje zahájení léčby inzulínem v intenzifikovaném režimu, selfmonitoring glykemie pomocí kontinuálního měření, edukaci pacienta a členů jeho rodiny, doporučení stravovacího režimu a změn životního stylu, psychosociální péči a farmakologickou léčbu přidružených nemocí.³

Úvodní farmakologická léčba diabetu 1. typu spočívá v aplikaci inzulínu, po úvodní stabilizaci stavu je doporučena subkutánní aplikace inzulínu v minimálně čtyřech denních dávkách dle dynamiky glykemií. U dětí předškolního věku je preferováno zahájení terapie inzulínem inzulínovou pumpou, u dospělých je možné tuto léčbu také zvážit již od počátku terapie. Inzulín lispro v koncentraci 100 U/ml je možné použít v inzulínových pumpách.

Inzulínem volby pro terapii diabetu 1. typu jsou inzulínová analoga. Rychle účinná analoga inzulínu proti solubilnímu humánnímu inzulínu preferuje lepší ovlivnění rizikové postprandiální glykemie a příznivější farmakokinetika.³

V terapii diabetu 2. typu se zahajuje léčba inzulínem v případě, že léčba perorálním antidiabetikem nebo kombinací nevede k uspokojivým výsledkům (ev. je kontraindikována). Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení užití co nejnižší účinné dávky inzulínu. Terapie se zahajuje obvykle podáváním spíše dlouhodobě (nebo střednědobě) působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Až při nedosahování požadované kompenzace na této léčbě (a překročení dávky 0,5 jednotky na kg hmotnosti pacienta) je do terapie přidáván rychle účinkující inzulín, resp. rychle účinný analog před hlavními jídly. Alternativou k intenzifikované inzulínové terapii dlouhodobě a krátkodobě působícími inzulíny/analogy u diabetu 2. typu jsou ovšem také kombinace dlouze působícího inzulínu (analoga) s GLP-1 agonistou. U části pacientů lze také využít premixované inzulíny vč. premixovaných analog.¹

Dostupnost v ČR a úhrada

V ČR je aktuálně inzulínový analog lispro dostupný ve dvou formulacích (lispro, ultra rychlé lispro) a v různých koncentracích (100 U/ml a 200 U/ml). Přípravek Humalog je dostupný v koncentraci 100 U/ml v lahvičkách, cartridge pro inzulínová pera a ve dvou druzích předplněných aplikátorů (KwikPen a Junior KwikPen). Přípravek Humalog o koncentraci 200 U/ml je dostupný pouze v předplněných perech KwikPen. Přípravek Lyumjev (ultra rychlé lispro) je k dispozici v koncentraci 100 U/ml v lahvičkách a v koncentraci 200 U/ml v předplněných perech KwikPen. Ostatní registrované přípravky s obsahem inzulínu lispro zatím nejsou v ČR dostupné. Inzulín lispro je také součástí premixovaných inzulínových přípravků, ty jsou ale zpracovány v jiné kapitole Pomocníka diabetologa. Dostupné přípravky jsou hrazeny při předepsání specialisty oborů diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství.⁵

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce

Kontraindikací podání inzulínového přípravku je přecitlivělost na složku přípravku a hypoglykemie.

Pokud je spolu s inzulínem užíván pioglitazon, je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání. Pokud je tato kombinace užita, mají být pacienti sledováni s ohledem na příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Při zhoršení srdečních příznaků má být pioglitazon vysazen.

Potřebu inzulínu mohou snižovat současně užívaná antidiabetika, inhibitory MAO, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, beta blokátory, ACE inhibitory, inhibitory receptorů pro angiotenzin II, analoga somatostatinu, salicyláty, oktreotid a sulfonamidy. Zvyšovat potřebu inzulínu mohou thiazidy, sympatomimetika, perorální antikoncepce, glukokortikoidy, tyreoidální hormony, růstový hormon a danazol. Beta blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie. Alkohol může zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulínu.

Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulínové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykemie. Závažná hypoglykemie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech i ke smrti. Symptomy hypoglykemie zahrnují např. netečnost, zmatenost, palpitaci, pocení, zvracení a bolest hlavy. U inzulínů s rychlejším nástupem účinku může docházet k nástupu hypoglykemie dříve než u inzulínů s pomalejším nástupem účinku.

Reakce v místě vpichu může zahrnovat vyrážku, zarudnutí, zánět, bolest, modřiny nebo svědění v místě injekce či infuze. Tento stav je většinou mírný a s pokračováním léčby obvykle ustoupí. Při užívání inzulínu se mohou vyskytnout závažné generalizované alergie, včetně anafylaxe, generalizované reakce na kůži, angioedému, bronchospasmu, hypotenze a šoku. Mezi možné lokální reakce patří také lipodystrofie v místě aplikace a kožní amyloidóza. V průběhu léčby inzulínem byly hlášeny edémy, zejména pokud došlo ke zlepšení předchozího špatného metabolického stavu intenzifikací inzulínové terapie.^6–10

Dávkování a podávání

Inzulín lispro: podávání je individuální. Inzulín lispro se podává krátce před jídlem nebo v případě nutnosti krátce po jídle. Po subkutánním podání má inzulín lispro ve srovnání se solubilním humánním inzulínem rychlejší a kratší působení (2–5 hodin) – tento rychlý nástup umožňuje podávání injekce (nebo bolusu v případě kontinuální subkutánní infuze) velmi krátce před jídlem nebo po jídle. Může být aplikován v kombinaci s déle působícím inzulínem nebo s deriváty sulfonylurey. Podává se subkutánně do horní části paže, stehna, hýždě nebo břicha. Místa vpichu mají být měněna, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy. K aplikaci musí být užita výlučně aplikační technika určená pro aplikaci daného inzulínu. Inzulín lispro v lahvičkách může být použit také pro plnění kompatibilních infuzních pump nebo k intravenózní injekci zdravotnickým personálem.^6,7,9

Ultra rychlé lispro (Lyumjev) 200 U/ml: podávání je individuální. Obvykle se podává subkutánní injekcí 0–2 minuty před zahájením jídla a je možné jej podat až 20 minut po zahájení jídla. Nástup účinku je časnější než u inzulínu lispro. Dostupný je v předplněných perech, kterými se podává subkutánně do oblasti břicha, horní části paže, stehna nebo hýždí. Místa vpichu se v rámci téže oblasti mají obměňovat, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy. Nemá se podávat v kontinuální subkutánní inzulínové pumpě ani intravenózně.⁸

Ultra rychlé lispro (Lyumjev) 100 U/ml: podávání je individuální. Podává se subkutánní injekcí 0–2 minuty před zahájením jídla a je možné jej podat až 20 minut po zahájení jídla. Nástup účinku je časnější než u inzulínu lispro. Je možné jej použít také pro kontinuální subkutánní infuzi inzulínu (CSII) a užívá se pro krytí jak bolusové, tak bazální potřeby inzulínu. Dostupné je balení v lahvičkách, inzulín v tomto balení je možné použít k aplikaci inzulínovou stříkačkou, v inzulínové pumpě nebo intravenózně. Při nutnosti podání injekční stříkačkou je třeba použít injekční stříkačku určenou pro inzulín o koncentraci 100 IU/ml, v případě použití v inzulínové pumpě (CSII) je třeba použít pumpu vhodnou pro tento typ inzulínu (plnění zásobníku pumpy z lahvičky). Intravenózní podání musí být prováděno pod lékařským dohledem.⁸

Porucha funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulínu.^6–9

PRONTO-T1D

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lyumjev byla hodnocena v sérii klinických hodnocení PRONTO.

Studie PRONTO-T1D srovnávala bezpečnost a efektivitu inzulínu lispro a URLi (Lyumjev) u dospělých diabetiků 1. typu. Jednalo se o 26týdenní, randomizovanou, treat-to-target studii, jež byla součástí III. fáze klinického zkoušení.^18,19

Na počátku bylo v rámci 8týdenní fáze optimalizováno dávkování bazálního inzulínu (glargin nebo degludek) a poté byli pacienti (1 222 osob) randomizováni k zaslepenému podání URLi v čase jídla (451 osob), inzulínu lispro v čase jídla (442 osob) nebo k otevřenému podávání URLi po jídle (329 osob). Průměrná hmotnost pacientů při vstupu do studie činila 77,4 ± 16,7 kg, BMI 26,6 ± 4,4 kg/m², v průměru měli diabetes 18,9 ± 12 let. Průměrná hodnota HbA_1c při vstupu do studie činila 64,3 ± 7,1 mmol/mol, při randomizaci 56,7 ± 7,1 mmol/mol.¹⁸

Primárním cílem studie byla změna glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) od počátku studie do 26. týdne (hranice pro noninferioritu byla stanovena na 0,4 %). Dále byla v řadě vyhodnocení sledována postprandiální hypoglykemie.^18,19

Z hlediska HbA_1c Lyumjev podaný v čase jídla prokázal noninferioritu vůči inzulínu lispro podanému ve stejném čase (HbA_1c ve 26. týdnu při podávání v čase jídla byla pro URLi 55,3 mmol/mol a pro lispro 56,1 mmol/mol).^18,19

Současně bylo zjištěno, že Lyumjev je schopen lépe než lispro signifikantně redukovat postprandiální exkurze glykemie (ve standardním testu jídlem, tj. mixed meal tolerance test se 100 g sacharidů). Za hodinu po jídle byla PPG u URLi nižší o 1,55 mmol/l (95% CI -1,96 až -1,14; p < 0,001) a za dvě hodiny po jídle pak -1,73 mmol/l (95% CI -2,28 až -1,18; p < 0,001).^2,11

Incidence závažných, potvrzených i postprandiálních hypoglykemií byla podobná mezi skupinami. URLi podaný v čase jídla měl nižší četnost hypoglykemií než lispro v období více než čtyři hodiny od jídla (p = 0,013).^18,19

Nežádoucí účinky v místě aplikace byly mírně častější pro Lyumjev než pro lispro. V případě podání Lyumjev v čase jídla se jednalo o 2,9 % pacientů s reakcí v místě vpichu, v případě lispro 0,2 %. Všechny reakce v místě vpichu byly mírné nebo střední závažnosti a nevedly k přerušení léčby. Závažné nežádoucí účinky se mezi skupinami nelišily.¹⁸

Autoři studie uzavírají své výsledky s tím, že URLi (Lyumjev), pokud byl podáván jako prandiální inzulín před jídlem v kombinaci s bazálním inzulínem u diabetiků 1. typu, poskytoval dobrou kontrolu glykemie a lepší postprandiální ovlivnění glykemie ve srovnání s lispro, aniž by při tom zvyšoval riziko hypoglykemie.

PRONTO-T2D

V případě léčby diabetu 2. typu se prandiální inzulín používá často v odlišných režimech než v případě léčby diabetu 1. typu. Srovnat efektivitu a bezpečnost terapie URLi (Lyumjev) vs. lispro právě u diabetiků 2. typu si vzala za cíl studie PRONTO-T2D. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, treat-to-target klinickou studii fáze III klinického zkoušení.^22,23

Podobně jako v předchozí studii byla úvodní 8týdenní fáze určena k optimalizaci inzulínového režimu (glargin nebo degludec spolu s prandiálně podávaným lispro). Vlastní studie trvala 26 týdnů. V úvodní randomizaci byli pacienti rozděleni k zaslepené léčbě URLi (336 osob) nebo lispro (337) osob, aplikovanému 0–2 minuty před jídlem. Nemocní mohli pokračovat v dosavadní terapii metforminem a SGLT2 inhibitory.^22,23

Primárním cílem studie byla změna HbA_1c od počátku studie do 26. týdne (noninferiorita na hranici 0,4 %). Dále byla vyhodnocována postprandiální glykemie pomocí standardizovaného testu se smíšenou stravou (standardized meal test).^22,23

Výsledky studie potvrdily noninferioritu URLi vs. lispro v ovlivnění HbA_1c na konci studie. Průměrná změna HbA_1c činila v případě URLi -0,38 %, v případě lispro -0,43 %.^22,23

Stejně jako ve studii PRONTO-T1D ukázal URLi superioritu v ovlivnění postprandiální glykemie hodinu a dvě hodiny po jídle. Rozdíl mezi léčebnými skupinami činil -0,66 mmol/l (95% CI -1,01 až -0,3) za hodinu po jídle a -0,96 mmol/l (95 %CI -1,41 až -0,52) za dvě hodiny po jídle. Tento rozdíl byl signifikantní pro čas 0,5–4 hodiny po jídle.²²

Nebyly prokázány žádné signifikantní rozdíly v četnosti závažných či dokumentovaných (pod 3,0 mmol/l) hypoglykemií. Výskyt nežádoucích účinků byl mezi oběma skupinami podobný.^22,23

I pro léčbu diabetu 2. typu, pokud je využíván režim bazál-bolus, tak ultra rychlé lispro (URLi, Lyumjev) prokázalo obdobnou účinnost z hlediska ovlivnění HbA_1c a superioritu z hlediska ovlivnění postprandiálních glykemií, aniž by bylo zvýšeno riziko hypoglykemie.

PRONTO-Pump

Lyumjev v inzulínových pumpách

PRONTO-Pump byla dvojitě zaslepená, zkřížená studie fáze III klinického zkoumání nového ultra rychlého inzulínového analoga URLi (Lyumjev).

Ve studii se jednalo o kompatibilitu a bezpečnost ultra rychlého lispro (URLi) podávaného diabetikům 1. typu v inzulínových pumpách.

Primárním cílovým parametrem byla četnost selhání aplikace kvůli ucpání kanyly (occlusion alarm) nebo neočekávaná hyperglykemie nad 13,9 mmol/l, kterou se nepodaří do hodiny snížit podáním korekčního bolusu.¹⁶

Celkem 49 pacientů bylo randomizováno ke dvěma šestitýdenním obdobím léčby, v nichž byly v inzulínové pumpě podávány lispro a URLi. První skupina užívala po dobu šesti týdnů URLi, následně šest týdnů lispro, druhá skupina měla pořadí užívání obráceně. Studijní léčbě předcházela dvoutýdenní perioda léčby inzulínem lispro. Pacienti užívali CSII nejméně šest měsíců před studií, využívali současně CGMS nebo CGM nejméně po dobu 60 dnů v předchozích 12 měsících. Pumpy užité ve studii zahrnovaly MiniMed 530 G, 630 G nebo 640 G.¹⁶

V rámci sledování nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v parametru okluze pumpy. Jednalo se o 0,03 případů/30 dní pro URLi a 0,05 případů/30 dní pro lispro (p = 0,375). V případě užití URLi byla pozorována četnější předčasná výměna infuzní sady (1,13 vs. 0,78 případů/30 dní, p = 0,028).¹⁶

V případě léčby URLi byl pozorován trend k lepší kontrole glykemie. Čas v cílovém rozmezí (time in range) 3,9–10 mmol/l činil 65,7 ± 1,3 % pro URLi a 63 ± 1,3 % pro lispro.

Výskyt hypoglykemií byl v obou skupinách podobný, v případě URLi byly častější reakce v místě infuze.¹⁶

Studie doložila, že URLi je kompatibilní s užitím v inzulínových pumpách při podobném bezpečnostním profilu jako v případě inzulínu lispro a s trendem k lepším výsledkům v parametru času stráveného v cílovém rozmezí.

PRONTO-Pump-2

Lyumjev (ultrarychlé lispro) v inzulínových pumpách

Cílem studie PRONTO-Pump-2 bylo dále zhodnotit účinnost a bezpečnost užití URLi v inzulínových pumpách u diabetiků 1. typu.

Studie PRONTO-Pump-2 byla dvojitě zaslepenou studií fáze III klinického zkoušení, která srovnávala inzulín URLi a lispro v kontinuálním podávání pomocí inzulínové pumpy v režimu treat to target u diabetiků 1. typu. Terapeutická část studie trvala 16 týdnů, následoval čtyřtýdenní bezpečnostní follow-up. Studie byla provedena v 83 centrech 10 zemí.^24,25

Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 1. typu (alespoň šest měsíců léčení pumpami MiniMed 530G, Paradigm Revel, MiniMed 630G, MiniMed 640G nebo Paradigm Veo) s HbA_1c v rozmezí 47,5–74,9 mmol/mol (průměrně 60,6 mmol/mol), s BMI do 35 kg/m² (průměrně 27,1 kg/m²) a dávkou rychle působícího analoga do 100 jednotek denně (průměrná celková dávka inzulínu 47 U/den, resp. 0,59 U/kg denně). Randomizováno bylo celkem 432 pacientů a 94,7 % z nich dokončilo studii.²⁴

Pacienti, kteří před studií byli léčeni jinými inzulíny než lispro (aspart, glulisin), byli v rámci předrandomizační fáze studie převedeni na inzulín lispro. Poté byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii URLi nebo lispro v CSII (bolus 0–2 minuty před jídlem). Pacienti prováděli selfmonitoring glykemií, zahrnující desetibodové glykemické profily ve třech po sobě jdoucích dnech ve 4. a 16. týdnu studie. Upravování dávek inzulínu probíhalo v režimu treat to target k hodnotám glykemie 4,4–6,1 mmol/l nalačno, 5–7,2 mmol/l před spaním a do 10 mmol/l postprandiálně s přihlédnutím k měření glykemie i k údajům o hypoglykemiích. Kontinuální měření glykemie (CGMS) mohli pacienti používat, pokud jej užívali již před vstupem do studie (ale nebylo povoleno jej nově zahájit). Všichni pacienti byli v zaslepeném režimu monitorováni pomocí CGMS (systém Dexcom G5 Mobile) před randomizací a v 8. a 16. týdnu studie.²⁴

Primárním endpointem studie byla stanovena noninferiorita URLi vůči lispro pro ovlivnění HbA_1c v 16. týdnu studie (s hranicí noninferiority 4,4 mmol/mol). Za sekundární cíle byla zvolena superiorita URLi v ovlivnění postprandiální (za 1 i 2 hodiny) glykemie během standardizovaného testu jídlem (MMTT) a rozdíl v TIR během zaslepeného monitorování CGMS.

Průměrný HbA_1c se v titrační fázi studie zlepšil v obou skupinách, a to v průměru z 60,6 mmol/mol na 59 mmol/mol. Po osmi týdnech došlo k dalšímu mírnému zlepšení a v 16. týdnu ke stabilizaci na hodnoty 58,3 mmol/mol (URLi), resp. 58,0 mmol/mol (lispro). Byla tak potvrzena noninferiorita URLi vs. lispro v ovlivnění HbA_1c (rozdíl 0,3 mmol/mol).²⁴

V ovlivnění postprandiální glykemie (PPG) (za 1 i 2 hodiny) vykázal URLi lepší výsledky než lispro. Rozdíl v ovlivnění PPG činil 1,34 mmol/l za 1 hodinu po jídle a 1,54 mmol/l dvě hodiny po jídle (p < 0,001 pro obě srovnání) ve prospěch URLi.²⁴

Při zaslepeném užití CGMS v 16. týdnu studie byl srovnáván time in range (TIR) a nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi skupinami. Pacienti léčení URLi dosáhli TIR 640 minut (během dne), resp. 834 minut (během 24 hodin) a pacienti léčení lispro pak 633 minut resp. 828 minut.²⁴

Celková denní dávka inzulínu se ve skupině s URLi snížila z počátečních 0,62 U/kg na 0,59 U/kg v 16. týdnu studie a v případě lispro stoupla z 0,60 U/kg na 0,61 U/kg, rozdíl mezi skupinami nebyl významný. Bazální dávka inzulínu (U/kg) byla mezi skupinami obdobná, bolusová dávka byla na konci studie nižší ve skupině s URLi (0,28 vs. 0,31 U/kg).²⁴

Incidence závažných (pod 3 mmol/l) a nočních hypoglykemií byla ve studii nízká a obdobná v obou skupinách. Nicméně incidence dokumentovaných a denních (nenočních) hypoglykemií byla nižší ve skupině URLi, stejně jako v případě hypoglykemií zaznamenaných v čase do 4 hodin po jídle. Analýza CGMS záznamů ukázala významně kratší čas strávený v hypoglykemii (ať již pod 3,0 nebo pod 3,9 mmol/l).²⁴

Incidence nežádoucích účinků byla vyšší ve skupině URLi (60,5 % vs. 44,7 %), především díky vyšší četnosti reakce v místě vpichu. Četnost závažných nežádoucích účinků se mezi skupinami nelišila.²⁴

Studie PRONTO-Pump-2 potvrdila výsledky inzulínu URLi (ultrarychlé lispro, Lyumjev) dosažené ve studii PRONTO-T1D u pacientů s diabetes mellitus 1. typu léčených MDI. URLi i ve studii PRONTO-Pump-2 doložil u diabetiků 1. typu léčených inzulínovými pumpami noninferioritu v ovlivnění HbA_1c oproti inzulínu lispro. Současně ale bylo prokázáno snížení hladin postprandiálních glykemií a to při omezení četnosti výskytu hypoglykemií (a snížení času v hypoglykemii při zaslepeném CGMS) a lehce nižší průměrné dávce bolusového inzulínu.

PRONTO-Peds

Lyumjev (ultrarychlé lispro) v terapii dětských diabetiků 1. typu

Jaká je efektivita a bezpečnost užití URLi ve srovnání s inzulínem lispro u dětí s diabetem 1. typu léčenými bazál-bolus injekční terapií si vzala za cíl randomizovaná, mezinárodní a multicentrická studie fáze III.^26,27

Ve studii byly zařazeny děti ve věku 1–18 let s diabetes mellitus 1. typu (trvajícím nejméně šest měsíců) léčené bazál-bolus injekční terapií (IIT). Vstupní kritéria pacientů zahrnula celkovou denní dávku inzulínu 0,3–1,9 U/kg, HbA_1c ≤84,7 mmol/mol (9,9 %), tělesnou hmotnost 7,3 kg a více. Úvodní čtyřtýdenní fáze studie byla určena k optimalizaci dávky stávajícího bazálního inzulínu (degludek, glargin, detemir), následně byli pacienti v rámci IIT randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 k zaslepenému užívání lispro nebo URLi těsně před jídlem (0–2 minuty) a otevřenému podávání URLi 20 minut po jídle (298, resp. 280, resp. 138 pacientů). Studie trvala 26 týdnů, následoval dvoutýdenní follow-up. Léčba byla vedena treat-to-target k dosažení glykemických cílů dle ISPAD doporučení. Pacientům bylo umožněno používat jejich vlastní CGM či FGM (kontinuální či flash glucose monitoring), k dispozici byly studijní glukometry a pacienti měli zajistit měření nejméně čtyřikrát denně, před vybranými návštěvami pak sedmibodové glykemické profily.^26,27

Za primární endpoint studie byla určena noninferiorita URLi a lispro podávaných v čase jídla v ovlivnění HbA_1c za 26 týdnů studie s hranicí noninferiority 4,4 mmol/mol (tj. 0,4 % DCCT). Další vyhodnocení zahrnula také srovnání efektivity v ovlivnění HbA_1c mezi URLi podávaným 20 minut po jídle a inzulínem lispro podávaným v čase jídla.^26,27

Oba způsoby podávání URLi (těsně před jídlem a 20 minut po jídle) prokázaly noninferioritu vůči lispro v ovlivnění HbA_1c. URLi podávaný v čase jídla vedl k poklesu HbA_1c o 0,71 mmol/mol, URLi podávaný 20 minut po jídle k poklesu o 0,77 mmol/mol a lispro podávané v čase jídla o 0,94 mmol/mol. Rozdíl činil 0,23 mmol/mol (95% CI -1,83 až 1,39) mezi URLi v čase jídla a lispro a -0,17 mmol/mol (95% CI -2,15 až 1,81) mezi URLi 20 minut po jídle a lispro. Ve 26. týdnu studie nebyl signifikantní rozdíl v podílu pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA_1c pod 53 mmol/mol (URLi v čase jídla 21,9 %, lispro 20 %, URLi po jídle 19,1 %).^26,27

Měření glykemie ukázalo, že URLi v čase jídla redukoval ve srovnání s lispro průměrnou postprandiální glykemii hodinu po jídle (9,13 vs. 9,71 mmol/l, p = 0,001) a výkyvy glykemie.^26,27

Četnost závažných, nočních a dokumentovaných hypoglykemií (pod 3 mmol/l) byla obdobná. Více pacientů ve skupině URLi v čase jídla (oproti lispro i URLi po jídle) referovalo reakci v místě vpichu (7,9 %, 2,7 %, 2,9 %).^26,27

Studie tak u dětských diabetiků prokázala podobné výsledky jako studie PRONTO-T1D u dospělých diabetiků léčených intenzifikovaným inzulínovým režimem.²⁶

Studie PRONTO-Peds demonstrovala u dětí s diabetes mellitus 1. typu léčených bazál-bolus injekční terapií dobrý účinek inzulínu URLi na glykemickou kontrolu a noninferioritu v ovlivnění HbA_1c vůči inzulínu lispro – a to nejen v případě, že byly oba inzulíny užívány těsně před jídlem, ale i v případě, že podání inzulínu URLi bylo posunuto na dobu 20 minut po jídle. Pokud byly oba inzulíny podány před jídlem, prokazoval URLi vyšší redukci postprandiální glykemie a snížení výkyvů glykemie.

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: http://www.diab.cz/standardy) [cit. 12. 9. 2024]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Šumník, Z., Prázný, M., Pelikánová, T., Škrha, J. Doporučený postup péče o diabetes 1. typu České diabetologické společnosti ČLS JEP. (schváleno Výborem ČDS 22. 2. 2022). (online: www.diab.cz/standardy) [cit. 12. 9. 2024]
4. Holt, R. I. G., DeVries, J. H., Hess-Fischl, A. et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus reprot by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 64, 12: 2609–2652, 2021.
5. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 13. 9. 2024]
6. Humalog 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce. Humalog 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce. Humalog 100 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru. Humalog 100 jednotek/ml Junior KwikPen injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 13. 9. 2024]
7. Humalog 200 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 13. 9. 2024]
8. Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce. Lyumjev 200 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 13. 9. 2024]
9. Insulin lispro Sanofi 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 13. 9. 2024]
10. Švihovec, J., Bultas, J., Anzenbacher, P. et al. Farmakologie. Praha: Grada Publishing, 2018.
11. Knopp, J. L., Holder-Pearson, L., Chace, J. G. Insulin units and conversion factors: a story of truth, boots, and faster half-truths. J Diabetes Sci Technol 13, 3: 597–600, 2019.
12. Švejnoha, J. Vítězové nad cukrovkou. Běstvina: GEUM, 1998.
13. Perušičová, J. (ed.) Diabetes mellitus 1. typu. Semily: GEUM, 2008.
14. Guideline on potency labelling for insulin analogue containing products with particular reference to the use of international units or units. EMA, 2006. (online: https://www.ema.europa.eu/en/potency-labelling-insulin-analogue-containing-products-particular-reference-use-international-units-or-units-scientific-guideline#current-effective-version-7967) [cit. 4. 9. 2024]
15. Perušičová, J. Inzulínová léčba u nemocných cukrovkou: historie, minulost a současnost. II. část: humánní inzulíny. Sestra v diabetologii 2, 2: 4–6, 2006.
16. Bode, B., Garg, S., Norwood, P. et al. Compatibility and safety of ultra rapid lispro with continuous insulin infusion in patients with type 1 diabetes: PRONTO-Pump study. Diabetes Technol Ther, 23, 1: 41–50, 2021.
17. A study of LY900014 and linsulin lispro with an external continuous insulin infusion system in adult participants with type 1 diabetes (PRONTO-Pump). NCT03433677. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 4. 11. 2020]
18. Klaff, L., Cao, D., Dellva, M. A. et al. Ultra rapid lispro improves postprandial glucose control compared with lispro in patients with type 1 diabetes: results from the 26-week PRONTO-T1D study. Diabetes Obes Metab 22, 10: 1799–1807, 2020.
19. Klaff, L. J., Cao, D., Dellva, M. A. et al. Ultra rapid lispro (URLi) improves postprandial glucose (PPG) control vs. Humalog (lispro) in T1D: PRONTO-T1D study. Abstrakt 144-OR. Diabetes 68, supl. 1, 2019.
20. A study of LY900014 in participants with type 1 diabetes (PRONTO-T1D). NCT03214367. ClinicalTrials.gov [cit. 30. 9. 2020]
21. Malecki, M. T., Cao, D., Liu, R. et al. Ultra-rapid lispro improves postprandial glucose control and time in range in type 1 diabetes compared to lispro: PRONTO-T1D continuous glucose monitoring substudy. Diabetes Technol Ther22, 11: 853–860, 2020.
22. Blevins, T., Zhang, Q., Frias, J. P. et al.; PRONTO-T2D Investigators. Randomized double-blind clinical trial comparing ultra rapid lispro with lispro in basal-bolus regimen in patients with type 2 diabetes: PRONTO-T2D. Diabetes Care 43, 12: 2991–2998, 2020.
23. Blevins, T., Zhang, Q., Frias, J. P. et al. Ultra rapid lispro (URLi) improves postprandial glucose (PPG) control vs. Humalog (lispro) in patients with type 2 diabetes (T2D): PRONTO-T2D. 145-OR. Diabetes 68, Supl. 1, 2019.
24. Warren, M., Bode, B., Cho, J. I. et al. Improved postprandial glucose control with ultra rapid lispro versus lispro with continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes: PRONTO-Pump-2. Diabetes Obes Metab 23, 7: 1552–1561, 2021.
25. A Study Comparing LY900014 to Insulin Lispro (Humalog) in Adults With Type 1 Diabetes Using Insulin Pump Therapy (PRONTO-Pump-2). NCT03830281. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03830281?term=Pronto-pump-2&draw=2&rank=1) [ 5. 9. 2022]
26. Wadwa, R. P., Laffel, L. M., Franco, D. R. et al. Efficacy and safety of ultra-rapid lispro versus lispro in children and adolescents with type 1 diabetes: The PRONTO-Peds trial. Diabetes Obes Metab 25, 1: 89–97, 2023.
27. A study comparing LY900014 to insulin lispro (Humalog) in children and adolescents with type 1 diabetes (PRONTO-Peds). NCT03740919. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740919?term=pronto-peds&draw=2&rank=1) [ 16. 11. 2022]

Publikovali jsme...

Studie

Lyumjev – ultra rychlé lispro. Kazuistiky v diabetologii 18, 3: 33–34, 2020.

Lyumjev v inzulínových pumpách. Stručně o studii PRONTO-Pump. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 31, 2020.

Lyumjev (ultrarychlé lispro) v inzulínových pumpách. Výsledky studie PRONTO-Pump-2. Kazuistiky v diabetologii 20, 3: 11–12, 2022.

Inzulín Lyumjev v dlouhodobém sledování u diabetiků 1. typu. Kazuistiky v diabetologii 20, 4: 55–56, 2022.

Lyumjev (ultrarychlé lispro) v terapii dětských diabetiků 1. typu. Výsledky studie PRONTO-Peds. Kazuistiky v diabetologii 21, 1: 35–36, 2023.

Kazuistiky

Honka, M. Léčba pumpou jako jediné úspěšné řešení u nemocné s diabetem 1. typu a současnou alergií na některá inzulínová analoga. Kazuistiky v diabetologii 11, 4: 9–11, 2013.

Maule, P. Využití prandiálního inzulínového analoga v koncentrované formě (Humalog 200 U/ml) ke zlepšení výsledku antidiabetické léčby. Kazuistiky v diabetologii 13, 4: 4–6, 2015.

Žák, P. Léčba koncentrovaným prandiálním inzulínem lispro 200 U/ml u pacientky s diabetes mellitus 2. typu po transplantaci jater. Kazuistiky v diabetologii 16, 2: 32–34, 2018.

Janíčková Žďárská, D. Navýšení time in range s inzulínem Lyumjev u diabetes mellitus 1. typu. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 35–36, 2020.

Krčma, M. Lyumjev – potřebujeme ještě rychlejší inzulín? Kazuistiky v diabetologii 19, 3: 31–33, 2021.