Kanagliflozin

Kanagliflozin je lékem ze skupiny inhibitorů SGLT2, někdy obecně nazývaných glifloziny. Základem principu působení je inhibice SGLT2 kontransportérů zodpovědných za reabsorpci glukózy a sodíku z primární moči. Důsledkem inhibice je zvýšení diurézy a propouštění glukózy z krve do moči, což vede ke snížení glykemie, snižování hmotnosti a krevního tlaku.

Velké klinické studie potvrdily renoprotektivní a kardioprotektivní efekt kanagliflozinu, proto jej doporučené postupy (spolu s ostatními glifloziny) preferují v terapii diabetu 2. typu u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (či zvýšeným KV rizikem) vč. srdečního selhání a u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Výhodou kanagliflozinu v terapii diabetu 2. typu je schopnost snižovat tělesnou hmotnost a nízké riziko hypoglykemie.

V ČR je kanagliflozin dostupný jako samostatný lék pod obchodním názvem Invokana nebo ve fixní kombinaci s metforminem pod obchodním názvem Vokanamet.

Princip působení, farmakokinetika a farmakodynamika kanagliflozinu

Mechanismus účinku gliflozinů je nezávislý na inzulínu. Základem účinku je inhibice zpětného vychytávání glukózy z primární moči. Děje se tak prostřednictvím SGLT kontransportérů v tubulech ledvin. Většina glukózy (90 %) je reabsorbována pomocí SGLT2, zbylá část pomocí SGLT1. Důsledkem inhibice činnosti SGLT2 je zvýšené vylučování glukózy do moči provázené kalorickou ztrátou a v případě inhibice SGLT1 i omezením absorpce glukózy z tenkého střeva. Vyvolaná glykosurie je závislá na dávce léčiva, maximální ztráty představují asi 40–80 g glukózy za den. Energetická ztráta způsobená únikem glukózy do moči je přibližně 160–320 kcal/den. Tento účinek se proporcionálně snižuje s poklesem glomerulární filtrace.

U pacientů s diabetem dochází ke zmnožení SGLT2 receptorů a zvýšení renální reabsorpce glukózy. Renální práh je u diabetiků zvýšen, inhibitory SGLT2 jej snižují.

SGLT2 je společný kontransportér pro sodík a glukózu. Glifloziny tak dále ovlivňují transport sodíku, inhibicí SGLT2 dochází ke snížení reabsorpce sodíku v proximálním tubulu a ke zvýšení nabídky v distálním tubulu pro macula densa, což vede k vazokonstrikci přívodné arterioly a snížení tvorby reninu. Tento efekt není závislý na glomerulární filtraci ani na kompenzaci (či vůbec přítomnosti) diabetu.

Glifloziny také zvyšují vylučování kyseliny močové. Zvýšená hladina kyseliny močové u diabetiků 2. typu se sníženou glomerulární filtrací dále urychluje pokles glomerulární filtrace.

Kanagliflozin těmito mechanismy nezávislými na inzulínu snižuje glykemii a tělesnou hmotnost, zvyšuje diurézu s důsledkem snížení krevního tlaku, zprostředkovaně vede ke zlepšení funkce beta buněk (HOMA-B index) a sekrece inzulínu.

Po perorálním podání je kanagliflozin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě je dosaženo za 1–2 hodiny po podání. Plazmatická koncentrace se při podání 100–300 mg zvyšuje úměrně dávce. Terminální poločas pro dávku 100 mg je 10,6 ± 2,13 hodiny a pro dávku 300 mg 13,1 ± 3,28 hodiny. Rovnovážného stavu je dosaženo po 4–5 dnech podávání. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 65 %. Současné podání jídla s vysokým obsahem tuku nemělo ve studiích vliv na farmakokinetiku, je tedy možné podávat přípravek s jídlem i nalačno. Na základě potenciálního snížení výchylek postprandiální glukózy vzhledem k opožděné absorpci ve střevě se doporučuje podávat kanagliflozin před prvním denním jídlem. Kanagliflozin se vylučuje především stolicí a močí.⁴

Indikace kanagliflozinu podle souhrnu údajů o přípravku

Kanagliflozin je indikován k terapii diabetes mellitus 2. typu u dospělých pacientů, při nedostatečné kontrole diabetes mellitus 2. typu, a to v monoterapii (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.⁴

Jaká je pozice kanagliflozinu v terapeutických guidelines

Podle národních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu spolu s režimovými opatřeními. U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost, u pacientů s komorbiditami (např. renální nebo kardiovaskulární onemocnění či jejich vysoké riziko) by měla být zvážena léčba antidiabetikem s příznivým vlivem na tuto komorbiditu. Při volbě farmaka by také měly být preferovány léky s nízkým rizikem hypoglykemií (kam patří i glifloziny).

Lékem první volby je metformin, pokud monoterapie nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA_1c53 mmol/mol je obvykle hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují dávky antidiabetik nebo upravuje jejich kombinace), je třeba zvolit kombinační léčbu. Alternativní možností je zahájení léčby rovnou dvojkombinací či trojkombinací antidiabetik.

Glifloziny nezvyšují riziko hypoglykemie, vedou k redukci hmotnosti a snižují krevní tlak. Vzhledem k prokázaným renálním a kardiovaskulárním účinkům by měly být preferovány u pacientů se srdečním selháním nebo s diabetickým onemocněním ledvin, jsou preferovanou skupinou (spolu s GLP-1RA) u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, u pacientů s potřebou redukce hmotnosti nebo potřebou vyloučit hypoglykemii. Podle guidelines tak patří, pro kombinaci antidiabetického a dalšího působení, mezi preferovaná antidiabetika s nejširším spektrem doporučeného užití.¹

Mezinárodní guidelines staví glifloziny do pozice preferovaných léků u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (nebo jeho rizikem), a to na stejnou úroveň jako GLP-1RA. Výlučnou pozici přiřazují gliflozinům u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin. Z hlediska hypoglykemizující účinnosti jej řadí mezi léky s vysokou účinností a potvrzují jejich střední účinnost na snižování hmotnosti.²

Úhrada a dostupnost kanagliflozinu

Kanagliflozin o síle 100 mg je hrazen u diabetiků 2. typu při předepsání lékaři oboru diabetologie, endokrinologie, vnitřní lékařství, nefrologie, ev. dětská nefrologie v následujících případech:

1. u diabetiků 2. typu ve dvojkombinaci s metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c < 60 mmol/mol nebo v kombinaci s metforminem a inzulínem nebo inzulínem samotnýmu pacientů, u nichž tato terapie po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c < 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby, přípravek není dále hrazen.
2. u diabetiků 2. typu s diabetickým onemocněním ledvin (DKD) s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) v rozmezí 30 až méně než 90 ml/min/1,73 m² a s poměrem albumin/kreatinin více než 33,9 až 565 g/mol (odpovídá 300 až 5 000 mg/g) jako přídatná terapie ke standardní léčbě DKD zahrnující inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátor angiotenzinových receptorů (ARB). Léčba kanagliflozinem je hrazena do zahájení léčby dialýzou nebo do transplantace ledviny.³

Kanagliflozin o síle 300 mg je hrazen u diabetiků 2. typu při předepsání lékaři oboru diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství u diabetiků 2. typu ve dvojkombinaci s metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c < 60 mmol/mol nebo v kombinaci s metforminem a inzulínem nebo inzulínem samotným u pacientů, u nichž tato terapie po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedla k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c < 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby, přípravek není dále hrazen.³

Kanagliflozin je v ČR aktuálně dostupný pod obchodním názvem Invokana v síle 100 mg a 300 mg. K dispozici je také ve fixní kombinaci s metforminem pod názvem Vokanamet (této fixní kombinaci je věnován samostatný odstavec na konci článku). Generické přípravky jsou registrovány, ale nejsou na trhu dostupné.³

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce kanaglifloizinu

Absolutní kontraindikací podání kanagliflozinu je hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce.

Mezi časté nežádoucí účinky terapie inhibitory SGLT2 (která vede k exkreci glukózy do moči) patří infekce močových cest a mykotické infekce genitálu, u žen vulvovaginální kandidóza a u mužů balanitida a balanopostitida. Tyto nežádoucí účinky jsou ve většině případů mírné a lze je léčit topickými antimykotiky, ev. standardní léčbou bez přerušení léčby kanagliflozinem. Komplikované infekce močových cest mohou vést k přerušení léčby.⁴

Euglykemická ketoacidóza u diabetiků 2. typu asociovaná s SGLT2 inhibitory je charakteristická metabolickou acidózou s normální nebo jen mírně zvýšenou glykemií. Kromě ketoacidózy se na metabolické acidóze může významně podílet též hyperchloremická acidóza. Relativní hypoglykemie navozená glifloziny a souběžný stresový stav vedou ke snížení hladiny inzulínu a zvýšení hladiny glukagonu, kortizolu a katecholaminů, což stimuluje ketogenezi. U pacientů užívajících glifloziny by při zhoršení stavu měla být včas zkontrolována acidobazická rovnováha a ketonemie. Léčba acidózy spočívá ve vysazení gliflozinu a podávání inzulínu v dávce postačující k potlačení ketogeneze. Vzhledem k riziku acidózy by měly být glifloziny vysazeny nejméně tři dny před plánovanou operací a navráceny až po stabilizaci stavu a spolehlivé obnově perorálního příjmu. Podobně by měly být glifloziny vysazeny u většiny hospitalizovaných nechirurgických pacientů s rizikovými faktory rozvoje acidózy, jakými jsou infekce, akutní srdeční onemocnění, cévní mozkové příhody, lačnění před vyšetřením či abúzus alkoholu.^4,6–8 Riziko diabetické ketoacidózy musí být zváženo v případě nespecifických stavů, jako je nauzea, zvracení, nechutenství, bolest břicha, nadměrná žízeň, ztížené dýchání, zmatenost, neobvyklá únava či ospalost. Při podezření na ketoacidózu je třeba přerušit léčbu kanagliflozinem.⁴

Mechanismus účinku kanagliflozinu může vést ke snížení intravaskulárního objemu a krevního tlaku. V klinických studiích byly pozorovány nežádoucí účinky kanagliflozinu spojené s objemovou deplecí (posturální závrať, ortostatická hypotenze, hypotenze), častěji při dávce 300 mg denně a v prvních třech měsících léčby. Opatrnost vyžaduje podávání kanagliflozinu u pacientů, u kterých by pokles krevního tlaku mohl představovat riziko, např. u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, u pacientů s eGFR pod 60 ml/min/1,73 m², u pacientů léčených antihypertenzivy s hypotenzí v anamnéze, u pacientů léčených diuretiky nebo u starších pacientů (nad 65 let). U pacientů s prokázanou objemovou deplecí se před zahájením léčby kanagliflozinem doporučuje korekce tohoto stavu.⁴

Ve studii CANVAS bylo u diabetiků 2. typu s kardiovaskulární chorobou a nejméně dvěma kardiovaskulárními rizikovými faktory zjištěno zvýšené riziko nízkých amputací při léčbě kanagliflozinem.⁹ Toto zvýšení rizika nebylo potvrzeno v dlouhodobé studii CREDENCE¹² s pacienty s onemocněním ledvin ani např. v observačních studiích z reálné klinické praxe.^10,11 Ve studii CREDENCE byla aplikována preventivní opatření, která vyřazovala z terapie pacienty se stavy predisponujícími k amputacím. Proto je aktuálně doporučeno před nasazením kanagliflozinu zvážit faktory, které mohou zvyšovat riziko amputace, sledovat tyto pacienty a poučit je o rutinní preventivní péči o nohy a o zajištění dostatečné hydratace. U pacientů, u kterých dojde k příhodám, které mohou předcházet amputacím (např. kožní vředy, infekce, osteomyelitida, gangréna dolních končetin) je nutno zvážit ukončení léčby kanagliflozinem.⁴

V případě terapie SGLT2 inhibitory byla vzácně pozorována také nekrotizující fasciitida perinea (Fourniérova gangréna). Existuje-li podezření na Fourniérovou gangrénu, je třeba přerušit léčbu kanagliflozinem a zahájit okamžitou léčbu (ATB, chirurgický zákrok).⁴

Vzácně se vyskytuje při léčbě kanagliflozinem anafylaktická reakce, angioedém, méně často fotosenzitivita, vyrážka a kopřivka. Mezi časté nežádoucí účinky patří zácpa, žízeň, nauzea, polyurie nebo polakisurie.⁴

Očekávaným projevem je přítomnost glukózy v moči. Možným nežádoucím účinkem je zvýšení hematokritu, dyslipidemie, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšené hladiny urey, draslíku nebo fosfátů v krvi.⁴

Hypoglykemie formálně patří mezi časté nežádoucí účinky, pokud se kanagliflozin přidává k léčbě inzulínem nebo inzulínovým sekretagogem (např. sulfonlyurea) – pro snížení rizika hypoglykemie lze zvážit nižší dávku inzulínu nebo inzulínového sekretagoga. Obecně je riziko hypoglykemie při léčbě kanagliflozinem považováno za nízké.

Kanagliflozin může zvýšit účinek diuretik a riziko dehydratace a hypotenze. Induktory enzymů UGT, jako je třezalka tečkovaná, rifampicin, barbituráty, fenytoin, karbamazepin, ritonavir a efavirenz mohou snížit expozici kanagliflozinu. V závislosti na toleranci pacienta a na jeho ledvinných funkcích je možné zvážit zvýšení dávky kanagliflozinu nebo změnu antidiabetické léčby. Cholestyramin může snižovat expozici kanagliflozinu (kanagliflozin se má podávat nejméně 1 hodinu před, nebo 4–6 hodin po podání sekvestrantu žlučových kyselin).

Při souběžném podávání kanagliflozin může mírně zvýšit AUC digoxinu (pacienty je nutno monitorovat), může snížit sérové koncentrace lithia (je třeba sledovat koncentrace lithia v séru), může zvyšovat koncentrace dabigatranu (potřebné monitorování s pátráním po známkách krvácení nebo anemie).⁴

Dávkování kangliflozinu a omezení u vybraných skupin pacientů

Doporučená počáteční dávka kanagliflozinu je 100 mg jednou denně. U pacientů, u kterých je třeba dosáhnout přísnější kontroly glykemie, je možné zvýšit dávku na 300 mg jednou denně – pokud tolerují dávku 100 mg denně a pokud jejich odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) je ≥60 ml/min/1,73 m² (nebo Cl_CR ≥ 60 ml/min).

Opatrnosti je třeba při zvyšování dávky u pacientů, u kterých počáteční diuréza indukovaná kanagliflozinem představuje riziko (pacienti ≥ 75 let, známé kardiovaskulární onemocnění apod.). Pokud se kanagliflozin přidává k léčbě inzulínem nebo inzulínovým sekretagogem (např. sulfonylurea), lze zvážit nižší dávku inzulínu nebo inzulínového sekretagoga pro snížení rizika hypoglykemie.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání nedoporučuje.

Kanagliflozin se podává jednou denně, nejlépe před prvním ranním jídlem.

Dávkování při poruše funkce ledvin

Při léčbě diabetické nefropatie se má jako přídatná léčba ke standardní léčbě (např. ACE inhibitory nebo sartany) použít dávka 100 mg kanagliflozinu denně. Účinnost na snižování glykemie je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin snížena a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin zřejmě zcela chybí. U pacientů s eGFR 30–60 ml/min/1,73 m² se užívá nejvýše dávka 100 mg denně, u pacientů s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² je možné pokračovat v dříve započaté léčbě kanagliflozinem v dávce 100 mg denně, ale již se nově léčba kanagliflozinem nezahajuje.

Renální funkce by měly být monitorovány před nasazením kanagliflozinu a poté nejméně jednou ročně a také před nasazením souběžně podávaných přípravků, které mohou ovlivnit funkci ledvin.

Existují zkušenosti s kanagliflozinem užitým k léčbě diabetického onemocnění ledvin s albuminurií i bez ní. Léčba je prospěšná pro obě skupiny pacientů, pacienti s albuminurií mají z terapie větší prospěch.

Fixní kombinace kanagliflozinu a metforminu

V České republice je dostupná také fixní kombinace kanagliflozinu s metforminem. Pod obchodním názvem Vokanamet je k dispozici v kombinaci 50 mg kanagliflozinu a 1 000 mg metforminu. Společné podání obou léčivých látek ve fixní kombinaci může zvýšit compliance pacientů snížením počtu užívaných tablet a zjednodušit léčbu.

Úhrada

Fixní kombinace kanagliflozinu s metforminem je hrazena při předepisování lékaři oboru diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství za těchto podmínek: 1) samostatně u diabetiků 2. typu, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. 2) v kombinaci s inzulínem u diabetiků 2. typu, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek metforminu a inzulínu po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. 3) u diabetiků 2. typu jako náhrada terapie souběžně podávanými monokomponentními léčivými přípravky s obsahem metforminu a kanagliflozinu. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c a současnému poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 2 % při kontrole po šesti měsících léčby kombinací kanagliflozin/metformin (bez ohledu na skutečnost, zda se jedná o volnou nebo fixní kombinaci), není kombinace kanagliflozin/metformin dále hrazena.

Dávkování

U pacientů, u kterých samotný metformin nezajišťuje dostatečnou kontrolu glykemie, je počáteční doporučená dávka fixní kombinace kanagliflozin/metformin 50 mg kanagliflozinu dvakrát denně s metforminem v dávce, kterou pacient již užívá (nebo nejbližší terapeuticky vhodné). U pacientů, kteří tolerují tuto dávku a u kterých je třeba přísnější kontrola glykemie, je možné zvýšit dávku přípravku na 150 mg kanagliflozinu + metformin dvakrát denně (lze pouze u pacientů s eGFR nad 60 ml/min/1,73 m²). Při přechodu ze samostatných tablet kanagliflozinu a metforminu ve volné kombinaci se používá stejná celková denní dávka obou léčiv (nebo nejbližší terapeuticky vhodná), jen je rozdělena na podávání dvakrát denně.⁵

Omezení u pacientů s poruchou funkce ledvin je dáno také obsahem metforminu ve fixní kombinaci. U pacientů s eGFR 60–89 ml/min/1,73 m² je maximální denní dávka metforminu 3 000 mg (v souvislosti se zhoršením funkce ledvin může být zváženo snížení dávky), u pacientů s eGFR 45–59 ml/min/1,73 m² je maximální denní dávka metforminu 2 000 mg a úvodní dávkou nejvýše polovina maximální dávky, u pacientů s eGFR 30–44 ml/min/1,73 m² je maximální denní dávka metforminu 1 000 mg a úvodní dávkou nejvýše polovina maximální dávky. U pacientů s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² je metformin kontraindikován.⁵

Kontraindikace a omezení spojená s metforminem ve fixní kombinaci

Užití fixní kombinace kanagliflozinu a metforminu je limitováno kontraindikacemi, omezeními a možnými nežádoucími účinky kanagliflozinu i metforminu. Informace o kanagliflozinu jsou podrobně probrány v předchozí částech, zde zmíníme především hlavní limity, které přináší složka metforminu ve fixní kombinaci. Podrobnější informace o metforminu (nežádoucí účinky, interakce) přináší samostatný článek.

Kontraindikace fixní kombinace kanagliflozinu a metforminu zahrnují hypersenzitivitu na složku přípravku, jakýkoliv typ metabolické acidózy (laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetické prekóma, závažné renální selhání, akutní stavy, které mohou ovlivnit funkce ledvin (např. dehydratace, závažná infekce, šok), akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit hypoxii tkání (srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok), poruchu funkce jater, akutní intoxikaci alkoholem, alkoholismus.⁵

Intravaskulární podávání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Proto se musí metformin (vč. metforminu ve fixní kombinaci) vysadit před zobrazovacím vyšetřením nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a podávání se nesmí zahájit dříve než 48 hodin po vyšetření a při stabilitě renálních funkcí. Metformin je třeba také vysadit před operací v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Znovuzahájení léčby je možné až po 48 hodinách, pokud je obnovena perorální výživa a za předpokladu, že jsou renální funkce po vyhodnocení stabilní.⁵

CANTATA-M

Monoterapie kanagliflozinem u dosud neléčených diabetiků 2. typu

Studie CANTATA-M (NCT01081834) sledovala dlouhodobou účinnost a bezpečnost kanagliflozinu v monoterapii u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky.^15,16

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III klinického zkoušení měla za cíl sledovat změnu HbA_1c, glykemie nalačno, systolického krevního tlaku, tělesné hmotnosti a plazmatických lipidů za 52 týdnů podávání kanagliflozinu a srovnat je s placebem.

Kanagliflozin byl podáván v dávce 100 mg nebo 300 mg denně a analýza účinnosti byla k dispozici od 451 pacientů.¹⁵

Za 52 týdnů studie dosáhli pacienti léčení kanagliflozinem snížení HbA_1c o 0,81 % (100 mg dávka), resp. 1,11 % (300 mg). Terapie kanagliflozinem vedla ke snížení glykemie nalačno o 1,5 mmol/l, resp. 2,2 mmol/l. Tělesná hmotnost poklesla o 3,3 % vstupní hmotnosti (100 mg), resp. o 4,4 % hmotnosti (300 mg) a systolický krevní tlak poklesl o 1,4 mmHg, resp. 3,9 mmHg. Při léčbě kanagliflozinem byl pozorován vzestup HDL cholesterolu i mírný vzestup LDL cholesterolu (poměr HDL/LDL se nezměnil).¹⁵

Podle očekávání byl u pacientů léčených kanagliflozinem pozorován vyšší výskyt genitálních mykotických infekcí a nežádoucích účinků spojených s osmotickou diurézou.¹⁵

Kanagliflozin podávaný v monoterapii u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky prokázal účinnost ve snižování glykovaného hemoglobinu, glykemie nalačno, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku.

Zahájení léčby kombinací kanagliflozin + metformin u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky

26týdenní randomizovaná klinická studie (NCT01809327) sledovala diabetiky 2. typu dosud neléčené antidiabetiky. V rámci této studie bylo studováno zahájení antidiabetické léčby kombinací kanagliflozin + metformin XR a srovnáno se zahájením léčby pouze některou ze složek této léčby (monoterapií).^13,14

Ve studii byli zařazeni diabetici 2. typu s nedostatečnou kontrolou pomocí diety a cvičení. Vstupní HbA_1c byl v průměru 73 mmol/mol. V rámci studie byli randomizováni k podávání kombinace kanagliflozin 100 mg + metformin XR nebo kanagliflozin 300 mg + metformin XR nebo k podání jednotlivých složek této léčby samostatně (tedy pět ramen studie). Metformin XR byl postupně titrován až na dávku 2 000 mg/denně (na konci studie průměrná dávka přibližně 1 900 mg/den). Jako primární cíl byla sledována změna HbA_1c po 26 týdnech studie pro kombinační léčbu versus monoterapie.

Ve studii bylo randomizováno 1 186 pacientů, 90,1 % dokončilo studii. Průměrný věk pacientů byl 54,9 let, trvání diabetu 3,3 roky. Průměrná hodnota eGFR byla 88 ml/min/1,73 m² (vstupně muselo být eGFR nad 60 ml/min/1,73 m²).¹³

Po 26 týdnech studie bylo ve skupinách léčených kombinací kanagliflozin + metformin XR prokázáno statisticky signifikantně větší snížení HbA_1c oproti užitým monoterapiím. Ve skupinách léčených kanagliflozinem 100 mg + metforminem a kanagliflozinem 300 mg + metforminem byla na konci studie průměrná hodnota HbA_1c 53 mmol/mol, při léčbě monoterapií kanagliflozinem 100 mg, resp. 300 mg, resp. metforminem bylo dosaženo HbA_1c 57 mmol/mol, resp. 56 mmol/mol, resp. 57 mmol/mol.¹³

Ve všech sledovaných skupinách bylo po 26 týdnech dosaženo snížení vstupní hmotnosti pacientů. V obou skupinách užívajících kombinaci kanagliflozinu a metforminu bylo dosaženo signifikantně vyššího poklesu hmotnosti oproti skupině léčené samotným metforminem (rozdíl v terapii -1,2 kg (100 mg dávka), resp. -2 kg (300 mg dávka kanagliflozinu)).¹³

Pacienti ve všech skupinách, které užívaly kanagliflozin, dosáhli snížení systolického krevního tlaku ve srovnání s pacienty na metforminu (rozdíl 1,3–1,9 mmHg).

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem, incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků, které jsou obvykle spojovány s metforminem (průjem, nauzea, zvracení) byla 1,7–4,6 %. U pacientů léčených kanagliflozinem se častěji (než při terapii metforminem) vyskytovaly mykotické genitální infekce (do 4 % u mužů a do 4,4 % u žen), byly mírné nebo střední závažnosti a nevedly k přerušení léčby. Urinární infekce se vyskytovaly u 1,3–3 % pacientů a pouze jediná vedla k přerušení léčby. Incidence dokumentovaných hypoglykemií nebyla vysoká a pohybovala se v rozmezí 3–5,5 % pacientů.¹³

Autoři hodnotili zahájení antidiabetické terapie kombinační léčbou kanagliflozinem a metforminem jako účinnější z hlediska kontroly glykemie i redukce tělesné hmotnosti než v případě monoterapie, a to při dobré toleranci této léčby.

CANTATA-SU

Kanagliflozin versus glimepirid v kombinační léčbě s metforminem u diabetiků 2. typu

Studie CANTATA-SU (NCT00968812) srovnala účinnost a bezpečnost kanagliflozinu s derivátem sulfonylurey glimepiridem přidanými ke stávající léčbě metforminem u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu.^17,18

Dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie s délkou trvání 52 týdnů byla realizována ve 157 klinických centrech 19 zemí.^17,18

Zařazení pacienti (1 452 osob randomizováno) byli dospělí diabetici 2. typu se vstupním HbA_1c 7–9,5 %, před studií byli léčeni stabilní dávkou metforminu. Při randomizaci byli v poměru 1 : 1 : 1 rozděleni k přidání 100 mg kanagliflozinu, resp. 300 mg kanagliflozinu, resp. glimepiridu ke stávající léčbě metforminem. Glimepirid byl titrován až do dávky 6 nebo 8 mg denně (průměrná dávka 5,6 mg/den).¹⁸

Primárním cílem bylo prokázání noninferiority z hlediska ovlivnění HbA_1c po 52 týdnech studie (hranice noninferiority 0,3 %).

HbA_1c klesl při léčbě glimepiridem o 0,81 %, při léčbě kanagliflozinem v dávce 100 mg denně o 0,82 % a při léčbě kanagliflozinem 300 mg denně o 0,93 %. Pro srovnání glimepiridu a kanagliflozinu v dávce 100 mg byla prokázána noninferiorita z hlediska účinnosti, kanagliflozin v dávce 300 mg byl signifikantně účinnější na snižování HbA_1c(rozdíl 0,12 % ve prospěch kanagliflozinu).¹⁸

Při léčbě kanagliflozinem se vyskytlo významně méně hypoglykemických příhod (s glykemií ≤3,9 mmol/l), jednalo se o 6 % (100 mg), resp. 5 % (300 mg) u pacientů na kanagliflozinu versus 34 % u pacientů na glimepiridu (p < 0,0001).¹⁸

Ve skupině léčené derivátem sulfonylurey glimepiridem došlo k nárůstu tělesné hmotnosti pacientů v průměru o 0,7 kg, při léčbě kanagliflozinem došlo naopak ke snížení tělesné hmotnosti (o 3,7 kg, resp. 4 kg).Ve skupinách pacientů léčených kanagliflozinem byl zaznamenán pokles systolického krevního tlaku o 3,3 mmHg, resp. o 4,6 mmHg.¹⁸

CANTATA-D

Srovnání kanagliflozinu se sitagliptinem

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III s akronymem CANTATA-D (NCT01106677) byla realizována v 169 klinických centrech 22 zemí a zahrnula celkem 1 284 pacientů.^19,20

Jednalo se o diabetiky 2. typu s neuspokojivou kompenzací (HbA_1c 53–91 mmol/mol), dosud léčené metforminem. V rámci studie byli randomizováni do 4 skupin, do terapie jim byl k metforminu přidán kanagliflozin v dávce 100 mg denně nebo 300 mg denně, sitagliptin v dávce 100 mg denně nebo placebo. Po 26 týdnech pacienti na sitagliptinu byli převedeni na placebo a pacienti z placeba na sitagliptin, pacienti léčení kanagliflozinem pokračovali ve stávající terapii až do 52. týdne studie. Primárním sledovaným cílem studie byla změna HbA_1c za 26 týdnů studie, sekundárními pak změna HbA_1cza 52 týdnů a změna glykemie nalačno, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku.¹⁹

Po 26 týdnech studie se (oproti placebu) průměrný HbA_1c pacientů léčených kanagliflozinem v dávce 100 mg denně snížil o 0,62 %, u pacientů na kanagliflozinu 300 mg o 0,77 % a u pacientů na sitagliptinu o 0,66 % (p < 0,001). Po 52 týdnech vykázal kanagliflozin v dávce 300 mg superioritu v ovlivnění HbA_1c ve srovnání se sitagliptinem (rozdíl -0,15 %, 95% CI -0,27 až - 0,03), kanagliflozin v dávce 100 mg byl vůči sitagliptinu z hlediska účinnosti noninferioritní.¹⁹

Kanagliflozin v obou dávkách významně více než placebo i než sitagliptin snižoval tělesnou hmotnost pacientů (v 52. týdnu byl pokles hmotnosti na léčbě kanagliflozinem vůči sitagliptinu o 2,1 kg, resp. 2,5 kg, p < 0,001). Stejně tak krevní tlak byl při léčbě kanagliflozinem snížen oproti placebu i oproti léčbě sitagliptinem.¹⁹

CANTATA-MP

Přidání kanagliflozinu k terapii metforminem a pioglitazonem u diabetiků 2. typu

Cílem studie CANTATA-MP (NCT01106690) bylo studovat přidání kanagliflozinu ke dvojkombinační léčbě metforminem + pioglitazonem u diabetiků 2. typu.^21,22

Do studie bylo zařazeno celkem 344 pacientů na léčbě kombinací metforminu a pioglitazonu. V rámci úvodní fáze studie byli pacienti znovu poučeni o dietě a pohybu a byla stabilizována (nebo zavedena) jejich dávka výše uvedené farmakoterapie. Poté byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k přidání kanagliflozinu v dávce 100 mg denně, resp. 300 mg denně, resp. placeba ke stávající léčbě. Po 26 týdnech byli pacienti v placebové skupině převedeni v zaslepeném režimu na podávání 100 mg sitagliptinu denně namísto placeba.^21,22

Jednalo se o pacienty ve věku 18–80 let, s diabetem 2. typu, glykemií nalačno pod 15 mmol/l a HbA_1c 7–10,5 %. Průměrná užívaná dávka metforminu byla 2 065 mg/den, 68 % pacientů užívalo pioglitazon v dávce 30 mg/den a 32 % v dávce 45 mg/den. 71 % pacientů užívalo současně hypolipidemika (nejčastěji statiny). Ve studii nebyli zařazeni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním nebo s eGFR pod 55 ml/min/1,73 m².²²

Po 26 týdnech studie vedlo přidání kanagliflozinu v dávce 100 mg, resp. 300 mg denně do stávající terapie metforminem + pioglitazonem oproti placebu k signifikantnímu snížení HbA_1c (-0,62 %, resp. -0,76 % vs. placebo, p < 0,001). Pokles HbA_1c se udržel i po 52 týdnech studie. Potvrzeno bylo také snížení glykemie nalačno vůči placebu. Za 52 týdnů terapie dokázal kanagliflozin vůči placebu snížit tělesnou hmotnost pacientů průměrně o 2,5 kg (100 mg kanagliflozinu), resp. o 3,6 kg (300 mg).²²

Kanagliflozin dokázal zlepšit glykemickou kontrolu, redukovat tělesnou hmotnost a krevní tlak u pacientů nedostatečně kompenzovaných terapií metforminem a pioglitazonem.

CANVAS

Studie kardiovaskulární bezpečnosti kanagliflozinu

Program CANVAS zahrnul dvě velké klinické studie zaměřené na hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti kanagliflozinu. V programu CANVAS bylo zařazeno celkem 10 142 diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Pacienti byli přiřazeni k léčbě kanagliflozinem nebo k placebu a sledováni v průměru 188,2 týdne s tím, že primárním sledovaným endpointem byl výskyt kompozitního kardiovaskulárního cíle složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody.^23–25

Vstupní kritéria zahrnovala dospělé diabetiky 2. typu s HbA_1c v rozmezí 7–10,5 %. Jednalo se o pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku – pacienty nad 30 let věku s přítomným symptomatickým aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo nad 50 let věku s nejméně dvěma kardiovaskulárními rizikovým faktory (trvání diabetu nad 10 let, TK nad 140 mmHg při léčbě antihypertenzivy, kouření, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie, HDL cholesterol pod 1 mmol/l). Pacienti museli mít eGFR nejméně 30 ml/min/1,73 m². Průměrný věk pacientů ve studii byl 63,3 roku, trvání diabetu v průměru 13,5 roku a průměrná vstupní hodnota HbA_1c 8,2 %. Průměrný eGFR byl 76,5 ml/min/1,73 m², 90 % pacientů mělo hypertenzi, 66 % kardiovaskulární chorobu v anamnéze (56 % ICHS, 19 % cerebrovaskulární chorobu, 21 % periferní cévní chorobu, 14,4 % srdeční selhání).²⁵

V rámci studie byli pacienti přiřazeni buď k terapii kanagliflozinem nebo k přidání placeba ke stávající léčbě diabetu. Stávající léčba představovala nejčastěji metformin, inzulín a deriváty sulfonylurey a byla vedena podle místně platných guidelines. Ve studii CANVAS byli pacienti randomizováni 1 : 1 : 1 k užívání 100 mg kanagliflozinu denně, resp. 300 mg denně, resp. placeba, ve studii CANVAS-R design studie určoval randomizaci 1 : 1 (kanagliflozin/placebo) s tím, že úvodní dávka 100 mg denně mohla být v rámci studie zvýšena na 300 mg denně.²⁵

Ve skupinách pacientů léčených kanagliflozinem signifikantně méně pacientů dosáhlo primárního endpointu, kterým byl kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální CMP. Při léčbě kanagliflozinem bylo toto kardiovaskulární riziko sníženo relativně o 14 % (HR 0,86; 95% CI 0,75–0,97; p < 0,001 pro noninferioritu; p = 0,02 pro superioritu) (26,9 vs. 31,5 pacientů s příhodou na 1 000 pacientů/rok).²⁵

Progrese albuminurie byla pozorována méně často u pacientů léčených kanagliflozinem než u placeba. V číselném vyjádření se jednalo o 89,4 vs. 128,7 účastníků na 1 000 pacientů/rok, což odpovídá 27% snížení tohoto rizika (HR 0,73;95% CI 0,67–0,79). Častěji při léčbě kanagliflozinem byla také pozorována regrese již přítomné albuminurie. Nižší (relativně o 40 %) byl také výskyt kompozitního renálního cíle složeného z trvalého poklesu eGFR o 40 %, nezbytnosti náhrady funkce ledvin nebo úmrtí z renálních příčin (RR 0,60).

Nežádoucí účinky byly konzistentní se zjištěními z dříve provedených studií s výjimkou rizika nízkých amputací, které bylo zvýšeno při léčbě kanagliflozinem (6,3 vs. 3,4 účastníků na 1 000 pacientů/rok; HR 1,97; 95% CI 1,41–2,75).²⁵ Toto riziko nebylo později potvrzeno v následné studii CREDENCE, která aplikovala preventivní opatření vyřazující z terapie pacienty s predispozicí k amputacím.

Součástí SPC kanagliflozinu (týká se i dalších gliflozinů) je dnes již doporučení před nasazením kanagliflozinu zvážit faktory, které mohou zvyšovat riziko amputace, sledovat tyto pacienty a poučit je o rutinní preventivní péči o nohy a o zajištění dostatečné hydratace. U pacientů, u kterých dojde k příhodám, které mohou předcházet amputacím (např. kožní vředy, infekce, osteomyelitida, gangréna dolních končetin) je nutno zvážit ukončení léčby kanagliflozinem.⁴

CREDENCE

Kanagliflozin zlepšuje renální prognózu u diabetiků 2. typu s onemocněním ledvin

Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie CREDENCE sledovala diabetiky 2. typu s chronickým onemocněním ledvin s GFR 30–90 ml/min/1,73 m² a albuminurií (poměr albumin/kreatinin 300–5 000 mg/g) na léčbě antihypertenzivy ovlivňujícími renin-angiotenzinový systém (ACE inhibitory nebo sartany). Pacienti byli randomizováni k léčbě 100 mg kanagliflozinu denně nebo placebem.

Primárním cílem studie byl kompozit z terminálního stadia selhání ledvin (dialýza, transplantace ledvin, GFR pod 15 ml/min/1,73 m²), zdvojení hladiny sérového kreatininu nebo úmrtí z renálních či kardiovaskulárních příčin.Sekundárními cíli byly jednotlivé složky kompozitu samostatně.¹²

Studie probíhala v letech 2014–2017, randomizací prošlo 4 401 pacientů. Struktura pacientů v obou skupinách byla podobná, průměrný věk 63 let, 33,9 % žen, průměrný HbA_1c 8,3 %, GFR 56,2 ml/min/1,73 m², průměrný poměr albumin/kreatinin v moči 927 mg/g. Množství příhod pro vyhodnocení primárního cíle bylo dosaženo v červenci 2018 a po plánovaném průběžném vyhodnocení byla studie zastavena.¹²

Relativní riziko dosažení primárního cíle bylo o 30 % nižší ve skupině s kanagliflozinem s relativním rizikem výskytu 43,2, resp. 61,2 na 1 000 pacientů/rok (HR 0,7; 95% CI 0,59–0,82; p = 0,00001). Relativní riziko terminálního selhání ledvin bylo o 32 % nižší (HR 0,68; 95% CI 0,54–0,86; p = 0,002). Ve skupině s kanagliflozinem bylo také nižší riziko kompozitního kardiovaskulárního ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a mrtvice (HR 0,8; 95% CI 0,67–0,95; p = 0,01) a také nižší riziko hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,61; 95% CI 0,47–0,8; p < 0,001). Frekvence a tíže nežádoucích účinků byla srovnatelná pro obě intervenované skupiny. Nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly v riziku amputací nebo fraktur.¹²

U diabetiků 2. typu s onemocněním ledvin v pokročilém stadiu choroby a vysokém riziku léčba kanagliflozinem významně zlepšuje prognózu pacientů vzhledem k selhání ledvin a progresi onemocnění ledvin (kompozit terminální selhání ledvin, zdvojení sérového kreatininu, úmrtí z renálních a kardiovaskulárních příčin). U kardiovaskulárně vysoce rizikové populace snižuje také riziko kompozitního kardiovaskulárního cíle, kterým byla kombinace kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a mrtvice. Tyto výsledky byly dosaženy za plné současné medikace léky ovlivňujícími RAAS.

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: www.diab.cz) [cit. 23. 10. 2024]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 23. 10. 2024]
4. Invokana 100 mg potahované tablety. Invokana 300 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/invokana-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 23. 10. 2024]
5. Vokanamet 50 mg/1000 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/vokanamet-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 23. 10. 2024]
6. Šitina, M., Šrámek, V. Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitory. Anest intenziv Med 35, 2: 98–103, 2024.
7. Long, B., Lentz, S., Koyfman, A., Gottlieb, M. Euglycemic diabetic ketoacidosis: etiologies, evaluation, and management. Am J Emerg Med 44: 157–160, 2021.
8. Liu, J., Li, L., Li, S. et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and the risk of diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 22, 9: 1619–1627, 2020.
9. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K. W. et al.; for the CANVAS Program Colaborative. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 377: 644–657, 2017.
10. Ryan, P., Buse, J. B., Schuemie, M. et al. Canagliflozin versus other antihyperglycaemic agents on the risk of below-knee amputation for patients with type 2 diabetes: a real world analysis of v 700 000 US patients. Přednáška 111 na 54^th Annual Meeting of EASD, Berlín, 3. 10. 2018.
11. Ryan, P. B., Buse, J. B., Schuemie, M. J. et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab 20, 11: 2585–2597, 2018.
12. Perkovic, V., Jardine, M. J., Neal, B. et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 380, 24: 2295–2306, 2019.
13. Rosenstock, J., Chuck, l., González-Ortiz, M. et al. Initial combination therapy with canaglflozin plus metformin versus each component as monotherapy for drug-naïve type 2 diabetes. Diabetes Care 39, 3: 353–362, 2016.
14. A study to evaluate the effectiveness, safety, and tolerability of canagliflozin in combination with metformin in the treatment o patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control with diet and exercise. NCT01809327. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01809327?intr=Canagliflozin&aggFilters=phase:3%204,results:with,status:com&rank=14) [ 24. 10. 2024]
15. Stenlöf, K., Cefalu, W. T., Kim, K.-A. et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise: findings from the 52-week CANTATA-M study. Curr Med Res Opin 30, 2: 163–175, 2014.
16. The CANTATA-M (CANagliflozin Treatment and Trial Analysis – monotherapy) trial. NCT01081834. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01081834?intr=NCT01081834&rank=1) [ 24. 10. 2024]
17. CANagliflozin Treatment And Trial Analysis-Sulfonylurea (CANTATA-SU) SGLT2 add-on to metformin versus glimepiride. NCT00968812. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT00968812?intr=CANTATA-SU&rank=1) [ 24. 10. 2024]
18. Cefalu, W. T., Leiter, L. A., Yoon, K.-H. et al Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 382: 9896: 941–950, 2013.
19. The CANTATA-D trial (CANagliflozin Treatment And Trial Analysis – DPP-4 inhibitor comparator trial). NCT01106677. ClinicalTrials.ogv (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01106677) [ 24. 10. 2024]
20. Lavalle-González, F. J., Januszewicz, A., Davidson, J. et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia 56, 12: 2582–2592, 2013.
21. The CANTATA-MP trial (CANagliflozin Treatment And Trial Analysis – Metformin and Pioglitazone. NCT01106690. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01106690) [ 24. 10. 2024]
22. Forst, T., Guthrie, R., Goldenberg, R. et al. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone. Diabetes Obes Metab 16, 5: 467–477, 2014.
23. CANVAS – CANagliflozin cardioVascular Assesment Study. NCT01032629. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01032629?intr=Canagliflozin&aggFilters=phase:3%204,results:with,status:com&rank=19) [ 24. 10. 2024]
24. A study of the effects of canagliflozin (JNJ-28431754) on renal endopoints in adults participants with type 2 diabetes mellitus (CANVAR-R). NCT01989754. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01989754?intr=NCT01989754&rank=1) [ 24. 10. 2024]
25. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K. W. et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 377, 7: 644–657, 2017.
26. Bakris, G., Oshima, M., Mahaffey, K. W. et al. Effects of canagliflozin in patients with baseline eGFR <30 ml/min per 1.73 m2. Subroup analysis of the randomized CREDENCE trial. Clin J Am Soc Nephrol 15, 12: 1705–1714, 2020.

Další odkazy

Studie

Účinnost a bezpečnost kanagliflozinu v závislosti na funkci ledvin. Nové analýzy studie CANVAS. Kazuistiky v diabetologii 16, 4: 44, 2018.

Kanagliflozin zlepšuje renální prognózu u diabetiků 2. typu s onemocněním ledvin. Studie CREDENCE. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 19–20, 2019.

Kanagliflozin po transplantaci ledvin. Kazuistiky v diabetologii 18, 2: 13, 2020.

Vízner, K. Kanagliflozin nově i u pacientů s výraznějším postižením funkce ledvin. In: 57. diabetologický dny v Luhačovicích, odborná zpráva z virtuální konference. Kazuistiky v diabetologii 19, 2: 58–59, 2021.

Haluzík, M. Kanagliflozin v léčbě diabetu 2. typu: jaká je jeho účinnost a výhody v reálné klinické praxi? Kazuistiky v diabetologii 22, 3: 24–27, 2024.

Kazuistiky

Král, S. Kanagliflozin a léčba diabetu 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 22, 3: 21–22, 2024.

Flanderová, I. Kanagliflozin – ta správná léčba pro bubeníka rockové kapely s diabetem 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 22, 2: 10–11, 2024.

Psottová, J., Schvalb, T. Pozitivní terapeutický účinek kanagliflozinu na zlepšení dlouhodobé kompenzace a chronického renálního selhání u pacientky s diagnózou diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 27–29, 2019.