Linagliptin je antidibetikum ze skupiny inhibitorů DPP-4 (gliptinů), jeho potence pro snižování HbA1c odpovídá ostatním lékům z této skupiny. Jde o velmi bezpečný lék vhodný do kombinační léčby diabetes mellitus 2. typu. Linagliptin je hmotnostně neutrální, nezvyšuje riziko hypoglykemie. Má vynikající toleranci a nízké riziko interakcí s dalšími léky. Je možné jej bez úpravy dávkování užít i u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin. Studie CARMELINA a CAROLINA prokázaly jeho kardiovaskulární bezpečnost.
V ČR je dostupný originální přípravek Trajenta5 a také fixní kombinace linagliptinu s metforminem, Jentadueto11.
Linagliptin je po perorálním podání rychle vstřebán, vrcholová plazmatická koncentrace (medián tmax) je dosažena za 1,5 hodiny. Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (ten je delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP-4, a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně 12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného stavu dosaženo třetí dávkou.
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Neočekává se, že by podání s jídlem mělo klinicky významný vliv na účinky linagliptinu. Metabolismus hraje v eliminaci linagliptinu podřadnou roli. Jediný významnější metabolit je farmakologicky neúčinný. Vylučování probíhá především stolicí (renálně pouze 5 %).5
zdroj obrázku: Wikimedia Commons
Linagliptin je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu u dospělých osob, a to jako monoterapie (pokud není vhodná léčba metforminem pro nesnášenlivost či kontraindikaci) nebo v kombinaci s dalšími antidibetiky včetně inzulínu, pokud není dosaženo adekvátní kontroly glykemie.5
K dispozici máme aktuální doporučení České diabetologické společnosti pro diagnostiku a léčbu diabetes mellitus 2. typu z roku 20201 a pravidelně aktualizovaná mezinárodní společná guidelines EASD a ADA.2–4
Podle těchto doporučení se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, jiné antidiabetikum se použije buď při jeho nesnášenlivosti, nebo po zvážení indikace příslušné skupiny, ev. klinického stavu pacienta. Pokud terapie metforminem nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA1c do 45 mmol/mol, resp. do 60 mmol/mol u fragilních diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem), je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie. U vybraných skupin pacientů by mělo být v kombinační léčbě zváženo antidiabetikum s příznivým efektem na danou komorbiditu (kardiovaskulární onemocnění, srdeční selhání, postižení ledvin). Hodnota HbA1c 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují nebo upravují dávky antidiabetik.1
Místo linagliptinu je v tomto schématu v druhé linii terapie po metforminu u pacientů s diabetem bez současně přítomného kardiovaskulárního onemocnění, srdečního selhání nebo chronického onemocnění ledvin.1
Doporučená dávka je 5 mg jednou denně.
Pokud je linagliptin podáván spolu s inzulínem nebo deriváty sulfonylurey, lze zvážit snížení dávky inzulínu nebo sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není třeba upravovat dávku.5
Linagliptin je hrazen v kombinaci s metforminem a v kombinaci se sulfonylureou a metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po šesti měsících léčby, linagliptin není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem linagliptinu hrazeny.10
Linagliptin je kontraindikován při hypersenzitivě na účinnou či pomocnou látku.
U pacientů užívajících linagliptin byla vzácně pozorována akutní pankreatitida. Při podezření na pankreatitidu je třeba linagliptin vysadit, a pokud je pankreatitida potvrzena, nesmí být znovu nasazen. U pacientů užívajících linagliptin byly vzácně pozorovány případy bulózního pemfigoidu. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba linagliptin vysadit.
Riziko klinicky významných interakcí je nízké.
Nežádoucí účinky linagliptinu nejsou časté. V kategorii časté (1/100–1/10) najdeme pouze zvýšení lipázy, méně často byla zaznamenána např. nazofaryngitida, hypersenzitivita, hypoglykemie (při kombinaci s deriváty SU), kašel, zácpa, vyrážka a zvýšení amylázy. Ostatní nežádoucí účinky jsou vzácné.5
U pacientů nevhodných k léčbě metforminem je zahájení farmakoterapie diabetu 2. typu linagliptinem jednou z možných indikací. Efektivitu a bezpečnost monoterapie linagliptinem u diabetiků 2. typu hodnotila multicentrická randomizovaná studie s délkou trvání 24 týdnů. Ve studii byli zastoupeni jak pacienti dosud antidiabetiky neléčení, tak nemocní s dosavadní léčbou jedním antidiabetikem (které ovšem bylo šest týdnů před zahájením studie vysazeno).
Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k terapii 5 mg linagliptinu denně nebo placebem. Primárním hodnoceným cílem byla změna HbA1c po 24 týdnech léčby. Výsledky ukázaly schopnost linagliptinu snížit HbA1c o 0,69 % (p < 0,0001), v případě pacientů se vstupním HbA1c nad 9 % dokonce o 1,01 % (p < 0,0001). Glykemie nalačno byla za 24 týdnů studie snížena o průměrně 1,3 mmol/l a postprandiálně o 3,2 mmol/l. Výskyt hypoglykemie byl podobný u linagliptinu i u placeba.12
Obdobné informace o efektivitě a bezpečnosti přinesly také studie využívající linagliptin přidaný k metforminu. Např. 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie provedená v 82 centrech 10 zemí (NCT00601250). Pacienti s průměrným vstupním HbA1c 8,1 % a glykemií nalačno 9,4 mmol/l, na dosavadní terapii alespoň 1 500 mg metforminu denně, byli randomizováni k podávání 5 mg linagliptinu denně (525 pacientů) nebo placeba (177 pacientů) přidanými do kombinace k metforminu. Terapie linagliptinem vedla k signifikantní redukci HbA1c (-0,49 % vs. +0,15 %), glykemie nalačno (-0,59 mmol/l vs. +0,58 mmol/l) i postprandiálně (-2,7 mmol/l vs. +1,0 mmol/l) vůči placebu. Hypoglykemie se vyskytovaly vzácně a nelišily se statisticky mezi skupinami. Tělesná hmotnost se signifikantně nezměnila.13 Poolovaná analýza tří klinických studií s kombinační léčbou linagliptinem a metforminem ukázala jeho potenci pro snižování glykovaného hemoglobinu (oproti výchozí hodnotě) v rozmezí -0,42 % až -0,79 % v různých podskupinách pacientů.14
Přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti linagliptinu vůči derivátu sulfonylurey glimepiridu přinesla dvouletá studie (NCT00622284), ve které byly linagliptin, resp. glimepirid přidány ke stávající léčbě metforminem. Studie byla noninferioritní a dvojitě zaslepená.
Do studie bylo zařazeno 1 551 diabetiků 2. typu s průměrným vstupním HbA1c 7,7 %. Průměrný věk pacientů byl 59,8 roku. Více než 90 % pacientů užívalo dávku metforminu 1 500 mg denně nebo vyšší. Účastníci studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání 5 mg linagliptinu nebo glimepiridu 1–4 mg denně (postupně titrováno, průměrná dávka 3 mg denně) k terapii metforminem.
Snížení HbA1c za 104 týdnů studie bylo obdobné v obou sledovaných skupinách a nedosáhlo předem definovaného rozdílu (0,35 %), takže byla potvrzena noninferiorita z hlediska účinnosti na snižování HbA1c (na linagliptinu -0,16 %, na glimepiridu -0,36 %, rozdíl 0,20 %). Významný rozdíl byl zjištěn ve výskytu hypoglykemie (7 % pacientů vs. 36 % pacientů) i závažné hypoglykemie (1 % vs. 12 %) – v neprospěch glimepiridu. Terapie linagliptinem byla také spojena s nižším výskytem kardiovaskulárních příhod (12 vs. 26 pacientů, relativní riziko 0,46, 95% CI 0,23–0,91, p = 0,0213). Pacienti léčení glimepiridem zvýšili svou tělesnou hmotnost, na rozdíl od pacientů na linagliptinu (+1,3 kg vs. -1,4 kg).16
Linagliptin byl jako třetí lék do kombinace přidán ve studii, která sledovala nedostatečně léčené diabetiky 2. typu dosud léčené metforminem spolu se sulfonylureou (NCT00602472). Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii s délkou trvání 24 týdnů. Ve studii bylo zařazeno 1 058 pacientů s nedostatečnou kontrolou diabetu (vstupní HbA1c 7–10 % (tj. 53–86 mmol/mol). Přidání linagliptinu v dávce 5 mg denně do léčby vedlo po 24 týdnech studie k poklesu HbA1c vůči placebu o 0,62 % (tj. o 7 mmol/mol) (p < 0,0001). Významně více pacientů také dosáhlo cílové hodnoty HbA1c pod 7 % (tj. pod 53 mmol/mol) – 29,2 % pacientů na linagliptinu vs. 8,1 % na placebu.15
Efektivitu a bezpečnost přidání linagliptinu ke stávající léčbě empagliflozinem (10 mg nebo 25 mg) a metforminem u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu sledovala 24týdenní studie (NCT01778049).
Vstupní HbA1c poklesl z výchozí průměrné hodnoty 7,82–8,4 % (tj. 62–64 mmol/mol) významně více u pacientů, kterým byl do léčby přidán linagliptin v dávce 5 mg denně. Dosažený rozdíl oproti placebu činil ve skupině s empagliflozinem v dávce 10 mg -0,32 % (tj. -3,59 mmol/mol) a ve skupině s empagliflozinem v dávce 25 mg -0,47 % (tj. -5,15 mmol/mol).17
Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg denně ke stávající léčbě bazálním inzulínem byla sledována ve dvojitě zaslepené studii (NCT00954447). Pacienti byli před vstupem do studie léčeni bazálním inzulínem, případně také metforminem a/nebo pioglitazonem. Jejich HbA1c se pohyboval v rozmezí 7–10 % (tj. 53–86 mmol/mol). V rámci studie byli randomizováni k přidání 5 mg linagliptinu nebo placeba k této léčbě a sledováni nejméně 52 týdnů (primárním cílem byla změna HbA1c po 24 týdnech).
Po 24 týdnech sledování poklesl HbA1c z výchozí průměrné hodnoty 8,3 % (67 mmol/mol) o 0,6 % (-6,6 mmol/mol) na linagliptinu a o 0,1 % (-1,1 mmol/mol) na placebu. Statisticky významný rozdíl činil 7,1 mmol/mol (p < 0,0001). Dávka inzulínu se změnila jen velmi mírně (v 52. týdnu +2,6 IU/den u linagliptinu a +4,2 IU/den u placeba). Frekvence hypoglykemie byla podobná v obou skupinách (22,0 % linagliptin, 23,2 % placebo ve 24. týdnu), tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila a zůstala nezměněna.18
V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem linagliptinu hrazeny.10
CARMELINA byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, probíhající na více než 600 pracovištích ve 27 zemích. Zahrnula 6 979 dospělých diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem, většinou současně s onemocněním ledvin. Při průměrné délce sledování 2,2 roku hodnotila vliv linagliptinu (5 mg jednou denně) na kardiovaskulární a renální bezpečnost léčby, pokud byl linagliptin přidán ke standardní antidiabetické terapii.
Primárním endpointem byl čas do výskytu první kardiovaskulární příhody – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Sekundárním pak složený cíl zahrnující výskyt konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD), trvající snížení eGFR o nejméně 40 % nebo úmrtí z renálních příčin.
Na počátku studie měli pacienti průměrný HbA1c 7,9 ± 1,0 %, BMI 31,3 ± 5,3 kg/m2 a věk 65,8 ± 9,1 let. 5 148 (73,8 %) pacientů mělo postižení ledvin (eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 nebo makroalbuminurii nad 300 mg/g) a 3 990 (57,2 %) kardiovaskulární onemocnění a zvýšenou albuminurii.
Primárního endpointu studie dosáhlo 12,4 % na linagliptinu a 12,1 % na placebu. Hazard ratio 1,02 (95% CI 0,89–1,17, p=0,0002 pro noninferioritu) ukazuje, že linagliptin u studované populace nezvýšil kardiovaskulární riziko. Stejně tak linagliptin nezvýšil riziko úmrtí z jakýchkoliv příčin (HR 0,98; 95% CI 0,84–1,13) ani nezvyšoval riziko hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,90; 95% CI 0,74–1,08).
Stejně tak léčba linagliptinem nezvyšovala riziko dosažení složeného renálního cíle (9,4 % na linagliptinu a 8,8 % na placebu, HR 1,04; 95% CI 0,89–1,22) a ukázala se tedy jako renovaskulárně bezpečná.19–22
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
