Liraglutid je lék ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů. Liraglutid se váže na receptor pro GLP-1 a aktivuje jej, čímž je dosaženo zvýšení sekrece inzulínu a současně snížení nepřiměřené vysoké sekrece glukagonu. Působení je závislé na koncentraci glukózy, je-li koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu a současně inhibována sekrece glukagonu. Při hypoglykemii je naopak sekrece inzulínu snižována a sekrece glukagonu snižována není. Mechanismus působení liraglutidu zahrnuje i mírné zpomalení vyprazdňování žaludku. Ovlivněním GLP-1 receptorů v mozku jsou zřejmě ovlivněny i signály sytosti a hladu.
Narozdíl od nativního GLP-1, jehož poločas v těle je přibližně 2–3 minuty, účinkuje liraglutid 24 hodin a lze jej podávat jednou denně injekčně subkutánně.
Od liraglutidu můžeme očekávat u diabetiků 2. typu výrazný antidiabetický efekt (cca 15 mmol/mol), snížení glykemie nalačno i postprandiálně a zlepšení funkce beta buněk pankreatu. Podání vede u diabetiků 2. typu k žádoucí redukci hmotnosti (např. 2,6–2,8 kg při přidání k metforminu) a mírnému snížení systolického krevního tlaku. U pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku má kardiovaskulární benefit, a to včetně snížení mortality z kardiovaskulárních příčin i všech příčin.
K dispozici je jako injekční roztok o síle 6 mg/ml v předplněném peru (Victoza) a také jako součást kombinovaného přípravku Xultophy (spolu s bazálním inzulínem).
Liraglutid má schválenou indikaci jak pro léčbu diabetes mellitus 2. typu, tak pro terapii obezity. Vzhledem k tomu, že v obou indikacích se používá jiné dávkování a léčivé přípravky mají pro různé indikace různé názvy, je tento článek vyhrazen pro liraglutid v antidiabetické indikaci. Liraglutidu v antiobezitické indikaci (Saxenda) je vyhrazen samostatný článek v sekci Antiobezitika.
Liraglutid je analogem hormonu GLP-1 (glukagon-like peptide 1). Váže se na receptor pro GLP-1 a aktivuje jej, čímž je dosaženo zvýšení sekrece inzulínu a současně snížení nepřiměřeně vysoké sekrece glukagonu. Působení je závislé na koncentraci glukózy, je-li koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu a současně inhibována sekrece glukagonu. Při hypoglykemii je naopak sekrece inzulínu snižována a sekrece glukagonu snižována není.
Oproti nativnímu GLP-1 je účinnost aplikovaného liraglutidu významně prodloužena a umožňuje podání jednou denně s účinkem 24 hodin. Protrahovaný účinek liraglutidu je zajištěn třemi mechanismy – shlukováním, které vede k pomalé absorpci, vazbou na albumin a vyšší enzymatickou stabilitou vůči degradujícím enzymům DPP-4 a NEP.
Mechanismus působení liraglutidu zahrnuje i mírné zpomalení vyprazdňování žaludku. Ovlivněním GLP-1 receptorů v mozku jsou zřejmě ovlivněny i signály sytosti a hladu.
Absorpce liraglutidu po subkutánním podání je pomalá, maximální koncentrace je dosaženo za 8–12 hodin po podání. Expozice liraglutidem se snižuje s rostoucí hmotností a zvyšuje úměrně s dávkou. Liraglutid se značně váže na plazmatické proteiny. Je metabolizován podobným způsobem jako velké bílkoviny, aniž by byl zjištěn určitý orgán jako hlavní cesta eliminace. Poločas eliminace činí přibližně 13 hodin.6
Liraglutid je indikován k léčbě diabetiků 2. typu (od 10 let věku) s nedostatečně kontrolovaným diabetem, a to jako monoterapie (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.6
Fixní kombinace liraglutidu a inzulínu degludek (Xultophy) je indikována k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie jako doplněk k dalším perorálním antidiabetikům.8
Farmakologická léčba diabetu 2. typu se zahajuje, podle současných guidelines, ihned po stanovení diagnózy zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, alternativní možností zahájení léčby je užití dvojkombinace či trojkombinace antidiabetik. Ta je obvykle zvažována, pokud vstupní HbA1c je vyšší než 60 mmol/mol.1
Výběr antidiabetika by měl být již v úvodu terapie nezávisle na HbA1c korigován na základě přidružených onemocnění a komorbidit. Mezinárodní guidelines při výběru preferovaného antidiabetika zohledňují kardiovaskulární riziko, symptomy srdečního selhání, chronické onemocnění ledvin (CKD), potřebu snížit hmotnost a efektivitu při snižování hyperglykemie.3
Agonisté GLP-1 receptorů (nebo SGLT2 inhibitory) s prokázaným kardiovaskulárním benefitem – kam patří i liraglutid – by měly být preferovány u pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku (ev. s již přítomným KV onemocněním). Také v případě pacientů, kde je potřeba dosáhnout snížení tělesné hmotnosti, je liraglutid uveden mezi preferovanými léčivy – spolu s dulaglutidem je uveden v kategorii léků s vysokou efektivitou pro snižování tělesné hmotnosti.
V případě pacientů s chronickým onemocněním ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo albuminurie) by měly být preferovány SGLT2 inhibitory, nicméně GLP-1 agonisté jsou následnou volbou v situaci, kdy SGLT2 inhibitory nelze použít pro intoleranci nebo kontraindikace.
Liraglutid má prokázán kardiovaskulární benefit, je vysoce efektivní při snižování tělesné hmotnosti, má vysokou glykemickou účinnost a současně nízké riziko hypoglykemie.1,3
Samotný liraglutid je hrazen ve dvou režimech úhrady s různým indikačním omezením úhrady. V základní úhradě je v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu HbA1c při kontrole po šesti měsících léčby, liraglutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem není liraglutid hrazen.5
Ve zvýšené úhradě je liraglutid hrazen při preskripci diabetology:
Hrazena je fixní kombinace inzulín degludek/liraglutid (IDegLira) – u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (inzulín detemir nebo inzulín glargin) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, fixní kombinace inzulín degludek/liraglutid není dále hrazena. Preskripce fixní kombinace IDegLira je vyhrazena lékařům oboru diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství.5
Absolutní kontraindikací podání liraglutidu je pouze hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce.
Vzhledem k nedostatku zkušeností by neměl být liraglutid podáván u pacientů s městnavým srdečním selháním třídy IV NYHA.
Vzhledem k přechodným nežádoucím gastrointestinálním účinkům liraglutidu, které mohou zahrnout i nauzeu, zvracení a průjem, není podávání doporučeno u pacientů se zánětlivým onemocněním střev a diabetickou gastroparézou.
Při použití agonistů GLP-1 receptorů byla popsána akutní pankreatitida. Je-li u pacienta podezření na pankreatitidu, musí být liraglutid vysazen. Léčba nesmí být obnovena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena. Velká kardiovaskulární studie s liraglutidem, která zahrnula více než 9 000 pacientů, neukázala zvýšené riziko výskytu pankreatitidy při podávání liraglutidu. S opatrností je třeba liraglutid podávat u pacientů s onemocněním štítné žlázy.
Liraglutid má poměrně nízký potenciál pro farmakokinetické interakce. Malé zpoždění vyprazdňování žaludku může mírně ovlivnit absorpci současně podávaných perorálních léků, nicméně studie neprokázaly žádné relevantní ovlivnění současně podávaných léků, které by vedlo k nutnosti úpravy dávkování.
Četnosti nežádoucích účinků dominují gastrointestinální poruchy, zvláště na počátku léčby. Zvýšení tolerance napomáhá postupná titrace dávky na počátku léčby. S velmi častou frekvencí jsou zastoupeny nauzea a průjem, často pak zvracení, zácpa, bolest břicha, nadýmání, dyspepsie a další gastrointestinální potíže. Tyto reakce obvykle zeslabují nebo odeznívají v řádu dnů či týdnů.
Mezi časté nežádoucí účinky patří také bolesti hlavy, nazofaryngitida, bronchitida, snížená chuť k jídlu, ev. anorexie, závratě, zvýšení srdeční frekvence, únava, vyrážka a reakce v místě vpichu. Hypoglykemie se mohou objevit při společném podávání se sulfonylureou nebo inzulínem, při společném podávání by mělo být zvažováno snížení dávky SU nebo inzulínu.
Při zahajování terapie liraglutidem je doporučena postupná titrace dávky. Cílem postupného zvyšování dávky je zlepšení gastrointestinální snášenlivosti. Jako počáteční dávka by mělo být užito 0,6 mg denně. Po (minimálně) týdnu má být dávka zvýšena na 1,2 mg denně a na základě klinické odpovědi může být po dalším týdnu zvýšena až na 1,8 mg denně. Vyšší denní dávky nejsou doporučeny. Podává se kdykoliv v průběhu dne, nezávisle na jídle. Místo i doba aplikace mohou být měněny bez úpravy dávkování, ale pokládá se za výhodné podávat liraglutid přibližně ve stejnou denní dobu.
Liraglutid je podáván injekčně, a to subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže. Nesmí být podáván intravenózně nebo intramuskulárně.
Nejsou zkušenosti s podáváním pacientům v konečném stadiu selhání ledvin, proto se u nich použití nedoporučuje. Doporučeno není ani užití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Pokud je liraglutid přidáván k terapii deriváty sulfonylurey nebo k inzulínu, je vhodné zvážit snížení dávek SU nebo inzulínu pro snížení rizika hypoglykemie.
Srovnání liraglutidu a rosiglitazonu přidaných k terapii sulfonylureou
Cílem mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované studie LEAD-1 bylo srovnat u diabetiků 2. typu účinnost a bezpečnost liraglutidu a rosiglitazonu, pokud jsou přidány k terapii derivátem sulfonylurey glimepiridem.
Ve studii bylo zařazeno 1 041 dospělých diabetiků 2. typu ve věku 56 ± 10 let se vstupním HbA1c 8,4 ± 1 %.
Liraglutid v dávce 1,2 nebo 1,8 mg denně vykázal za 26 týdnů studie vyšší redukci HbA1c než srovnávaná terapie (rosiglitazon). U pacientů, kterým byl do terapie SU přidán liraglutid, klesl HbA1c o 1,1 %, u pacientů s přidáním rosiglitazonu klesl o 0,4 % a u pacientů, kterým bylo přidáno placebo, vzrostl o 0,2 %. Při léčbě liraglutidem byl prokázán vyšší pokles glykemie nalačno (-1,6 mmol/l) i postprandiálně (-2,5 až -2,7 mmol/l).9
Liraglutid vs. sulfonylurea přidané k metforminu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie LEAD-2 (NCT00318461) sledovala účinnost a bezpečnost přidání liraglutidu k léčbě metforminem u diabetiků 2. typu a srovnala jej s přidáním glimepiridu nebo placeba.
Ve studii byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu s BMI ≤ 40 kg/m2. Jednalo se o pacienty, kteří byli již před vstupem do studie léčeni perorálními antidiabetiky v monoterapii nebo v kombinační antidiabetické léčbě. Zařazeno bylo 1 091 osob se vstupním HbA1c 7–11 % (předchozí nejméně tříměsíční monoterapie PAD) nebo HbA1c 7–10 % (předchozí nejméně tříměsíční kombinační léčba PAD). Sledovaná studijní medikace byla ve všech případech kombinována s terapií metforminem v dávce 1 000 mg 2× denně. Pacienti byli randomizováni k podání glimepiridu v dávce 4 mg denně, liraglutidu v dávce 0,6 mg, resp. 1,2 mg, resp. 1,8 mg denně nebo placeba.
Liraglutid v dávce 1,2 mg i 1,8 mg byl obdobně účinný ve snížení HbA1c (-1 %) jako glimepirid, současně však vedl k významnému poklesu tělesné hmotnosti. Ta se snížila o 2,6–2,8 kg u pacientů léčených liraglutidem v dávce 1,2 mg, resp. 1,8 mg a zvýšila o 1 kg u pacientů na glimepiridu. Výskyt hypoglykemie byl významně častější u pacientů léčených derivátem sulfonylurey glimepiridem (17 % vs. 3 %), v případě liraglutidu byl výskyt srovnatelný s placebem.10
Liraglutid v monoterapii vs. glimepirid – snížení HbA1c i snížení hmotnosti
Dvojitě zaslepená klinická studie LEAD-3 (NCT00294723) sledovala 746 pacientů s recentním diabetem 2. typu. V rámci studie, která trvala 52 týdnů, byli pacienti randomizováni k podávání liraglutidu v dávce 1,2 mg, resp. 1,8 mg denně nebo glimepiridu v dávce 8 mg denně.
Po 52 týdnech studie se průměrný HbA1c u pacientů léčených glimepiridem snížil o 0,51 ± 1,2 %, u pacientů léčených liraglutidem 1,2 mg o 0,82 ± 1,23 % a u pacientů léčených liraglutidem 1,8 mg denně pak o 1,14 ± 1,24 %. Současně poklesla tělesná hmotnost pacientů na liraglutidu o 2–2,45 kg, zatímco u pacientů na glimepiridu vzrostla o průměrně 1,12 kg.11
Liraglutid v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie LEAD-4 (NCT00333151) sledovala bezpečnost a účinnost liraglutidu přidaného k dosavadní terapii metforminem a rosiglitazonem.
Ve 26týdenní studii bylo randomizováno celkem 533 diabetiků 2. typu k přidání liraglutidu v dávce 1,2 mg nebo 1,8 mg denně nebo placeba ke stávající léčbě metforminem v dávce 1 000 mg 2× denně a současně rosiglitazonem v dávce 4 mg 2× denně.
Přidání liraglutidu (v dávce 1,2 mg i 1,8 mg denně) vedlo k dalšímu poklesu HbA1c o 1,5 ± 0,1 %, zatímco ve skupině s placebem byl HbA1c snížen o 0,5 ± 0,1 %. Bylo dosaženo snížení jak glykemie nalačno, tak glykemie postprandiální. Hmotnost pacientů na placebu narostla za dobu studie v průměru o 0,6 kg, zatímco u pacientů léčených liraglutidem poklesla o 2 ± 0,3 kg (1,8 mg), resp. o 1 ± 0,3 kg (1,2 mg). Při užití liraglutidu byl prokázán také pokles systolického krevního tlaku (o 6,7 mmHg, resp. o 5,6 mmHg).
U pacientů na liraglutidu došlo k významnému zvýšení C-peptidu, zlepšení poměru proinzulínu k inzulínu a HOMA-B, což indikuje zlepšení funkce beta buněk pankreatu.12
Srovnání liraglutidu s inzulínem glargin
Randomizovaná klinická studie LEAD-5 (NCT00331851) měla za cíl srovnat účinnost a bezpečnost liraglutidu nebo inzulínu glargin, resp. placeba přidaného do kombinace k metforminu a glimepiridu.
Ve studii bylo zařazeno celkem 581 diabetiků 2. typu léčených metforminem v dávce 1 000 mg 2× denně a současně glimepiridem v dávce 4 mg denně. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 : 2 k přidání liraglutidu 1,8 mg denně (232 pacientů), resp. placeba (115 pacientů), resp. inzulínu glargin (234 pacientů) k výše uvedené farmakoterapii. Liraglutid a placebo byly vzájemně zaslepeny, inzulín glargin byl podáván v otevřeném režimu.
Liraglutid ve srovnání s inzulínem glargin vedl k signifikantně vyššímu poklesu HbA1c. Liraglutid v dávce 1,8 mg denně vedl za 26 týdnů studie k poklesu HbA1c o 1,33 %, zatímco inzulín glargin k poklesu o 1,09 % (rozdíl 0,24 %, p = 0,0015). Rozdíl tak naplnil předem definovaná kritéria noninferiority z hlediska účinnosti.
Velký rozdíl byl zaznamenán v poklesu hmotnosti – terapie liraglutidem vedla ke snížení hmotnosti vůči placebu o 1,39 kg a vůči inzulínu glargin o 3,43 kg (průměrná hmotnost při terapii inzulínem glargin narostla).13
Srovnání liraglutidu s exenatidem
V otevřené mezinárodní klinické studii LEAD-6 (NCT00518882) byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu s nedostatečně kontrolovaným diabetem při léčbě maximálně tolerovanou dávkou metforminu, sulfonylurey nebo obou léčiv. Pacienti byli stratifikováni podle předchozí diabetické léčby a randomizováni k přidání 1,8 mg liraglutidu denně (233 pacientů) nebo 10 mikrogramů exenatidu 2× denně (231 pacientů) ke stávající léčbě. Studie trvala 26 týdnů. Primárním endpointem byla změna HbA1c.
Průměrný vstupní HbA1c byl 8,2 %. Liraglutid snížil HbA1c více než exanatid (-1,12 ± 0,08 % vs. -0,79 ± 0,08 %; rozdíl 0,33 % (95% CI -0,47 až -0,18; p < 0,0001). Více pacientů na liraglutidu dosáhlo cílové hodnoty HbA1c pod 7 % (54 % vs. 43 %).
Liraglutid snižoval glykemii nalačno více než exenatid (rozdíl v terapii 1,61 mmol/l). Oba léky vedly k redukci hmotnosti, liraglutid o 3,24 kg, exenatid o 2,87 kg. Oba léky byly dobře snášeny, ale nevolnost byla méně úporná a drobné hypoglykemie byly méně časté u liraglutidu.
Liraglutid tedy vedl k vyšší kontrole diabetu a současně byl lépe tolerován než exenatid.14
Přidání liraglutidu k SGLT2 inhibitoru dále sníží HbA1c
Jaké bude mít přínosy přidání liraglutidu ke stávající léčbě metforminem a SGLT2 inhibitorem testovala mezinárodní klinická studie s akronymem LIRA-ADD2SGLT2i (NCT02964247).
Ve studii bylo zařazeno celkem 303 pacientů s nedostatečně kontrolovaným (HbA1c 7–9,5 %, průměrně 8 %) diabetem 2. typu navzdory léčbě stabilní dávkou SGLT2 inhibitoru a metforminu (≥1 500 mg metforminu denně nebo maximální tolerovaná dávka). Pacienti byli randomizováni k přidání liraglutidu v dávce 1,8 mg denně nebo placeba ke stávající léčbě. SGLT2 inhibitor byl v 47,3 % případů reprezentován dapagliflozinem, v 27,1 % empagliflozinem a v 25,6 % kanagliflozinem. Průměrná doba trvání diabetu činila 10 let, průměrné vstupní BMI 32 kg/m2.
Studie trvala 26 týdnů a 280 pacientů dokončilo celou studii. Ve skupině léčené liraglutidem bylo dosaženo průměrné změny HbA1c -0,98 %, zatímco v případě placeba -0,3 % (rozdíl 0,68 % ve prospěch liraglutidu, 95% CI -0,89 až -0,48; p < 0,001). Přidání liraglutidu ke stávající léčbě SGLT2 inhibitorem vedlo k redukci hmotnosti, rozdíl oproti placebu činil v průměru 0,82 kg (pokles na liraglutidu o průměrně 2,81 kg). Ve skupině s liraglutidem 51,8 % pacientů dosáhlo cílové hodnoty HbA1c pod 7 %, ve skupině s placebem se jednalo o 23,2 % pacientů. Prokázána byla také redukce celkového cholesterolu, VLDL cholesterolu, triglyceridů a volných mastných kyselin při léčbě liraglutidem. Nežádoucí účinky byly častější ve skupině s liraglutidem (66,3 % vs. 47 %) než u placeba, podle očekávání nejčastější byla nauzea (obvykle v prvních čtyřech týdnech terapie a přechodného charakteru).15,16
Ve studii BEGIN ONCE-LONG a její extenzi (celková délka sledování 104 týdnů) byli diabetici 2. typu léčeni kombinací inzulínu degludek a metforminu. Pacientům, kterým se po 104 týdnech trvání této studie nepodařilo dosáhnout HbA1c pod 53 mmol/mol (7 %), byla terapie intenzifikována buď přidáním liraglutidu, nebo inzulínu aspart (jedna dávka k hlavnímu jídlu). Následné sledování v otevřené studii (NCT01388361) trvalo 26 týdnů.
Přidání liraglutidu do terapie se ukázalo být účinnější než přidání jedné dávky prandiálního inzulínu. HbA1c ve skupině pacientů léčených kombinací inzulín degludek + liraglutid poklesl o 0,74 %, zatímco ve skupině léčené kombinací inzulínu degludek a inzulínu aspart poklesl pouze o 0,39 % (rozdíl 0,32 % ve prospěch liraglutidu; p = 0,0024).
Současně bylo prokázáno, že kombinace degludek + liraglutid vedla k poklesu tělesné hmotnosti pacientů (-2,8 kg vs. +0,9 kg komparátor) a signifikantně nižší četnosti výskytu potvrzených a nočních hypoglykemií.
Přidání liraglutidu k terapii bazálním inzulínem vedlo k lepším výsledkům z hlediska účinnosti, bezpečnosti (hypoglykemie) i ovlivnění tělesné hmotnosti než intenzifikace pomocí přidání jedné dávky prandiálního inzulínu.17,18
Studie fáze IIIb klinického zkoušení DUAL VII (NCT02420262) byla mezinárodní, otevřená klinická studie, která zahrnula pacienty s diabetes mellitus 2. typu léčené bazálním inzulínem, kteří na této léčbě nebyli dostatečně kompenzováni. Mezi vstupními podmínkami pro zařazení do studie byl věk nad 18 let, HbA1c 53–86 mmol/mol (7–10 %), BMI ≤ 40 kg/m2, užívání stabilní dávky 20–40 U inzulínu glargin 100 U/ml a metforminu v dávce ≥1 500 mg (nebo maximálně tolerované). Nebyli zařazeni pacienti s eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii IDegLira (tedy fixní kombinace inzulínu degludek 100 U/ml a liraglutidu 3,6 mg/ml v předplněném peru FlexTouch) nebo k intenzifikované inzulínové terapii pomocí jedné dávky inzulínu glargin 100 U/ml a maximálně čtyř denních dávek prandiálně podávaného inzulínu aspart. Podávání inzulínu aspart bylo započato dávkou 4 jednotky ke každému hlavnímu jídlu a titrováno dvakrát týdně podle výsledků měření glykemie k cílové glykemii nalačno 4–6 mmol/l. IDegLira byl podáván jednou denně, nezávisle na jídle (podáván pokud možno ve stejnou denní dobu), s počáteční dávkou 16 jednotek (16 U inzulínu degludek/0,58 mg liraglutidu) a titrován také dvakrát týdně k cílové ranní glykemii nalačno 4–5 mmol/l. Maximální povolená dávka IDegLira byla 50 jednotek. Primárním endpointem byla změna HbA1c za 26 týdnů léčby.
Ve studii bylo randomizováno 506 pacientů. Průměrný věk pacientů byl 58 let, BMI 31,7 kg/m2, trvání diabetu 13 let a vstupní HbA1c 66 mmol/mol (8,2 %). Na počátku studie byly průměrné dávky užívaného metforminu 2 000 mg a bazálního inzulínu 33–34 U/den.
Po 26 týdnech studie klesl HbA1c v obou skupinách obdobně – o 16 mmol/mol na hodnotu 50 mmol/mol (6,7 % DCCT). Z hlediska účinnosti byla potvrzena noninferiorita obou postupů intenzifikace terapie. Celková denní dávka bazálníhoinzulínu vzrostla v případě IIT na 52 jednotek (denní dávka celkového inzulínu 84 jednotek), v případě IDegLira na 40 jednotek denně.
Významné rozdíly byly zaznamenány ve výskytu hypoglykemií. Během 26 týdnů studie byla hlášena závažná nebo potvrzená symptomatická hypoglykemie u 19,8 % pacientů léčených IDegLira oproti 52,6 % pacientů na intenzifikovaném inzulínovém režimu. Riziko závažných a potvrzených symptomatických hypoglykemií tak bylo o 89 % nižší při léčbě IDegLira. Nižší byl v případě IDegLira také výskyt obávaných nočních hypoglykemií (o 75 %) a žádný pacient na IDegLira neměl závažnou noční hypoglykemii.
Tělesná hmotnost pacientů léčených IDegLira poklesla, zatímco u pacientů na IIT vzrostla, rozdíl činil za 26 týdnů studie 3,6 kg ve prospěch IDegLira.
Fixní kombinace IDegLira ukázala v intenzifikaci diabetiků 2. typu nedostatečně kompenzovaných samotným bazálním inzulínem stejnou efektivitu jako IIT při velmi významně nižším riziku závažných, potvrzených i nočních hypoglykemických příhod. Současně vedla, na rozdíl od IIT, ke snížení tělesné hmotnosti pacientů.19,20
Fixní kombinaci IDegLira je v Pomocníku diabetologa věnován samostatný článek.
Kardiovaskulární benefit liraglutidu u diabetiků 2. typu
Studie LEADER (NCT01179048) byla velká mezinárodní, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie kardiovaskulární bezpečnosti liraglutidu.22,25
Ve studii bylo zařazeno 9 340 diabetiků 2. typu s minimální délkou sledování 3,5 let. Jednalo se o pacienty léčené perorálními antidiabetiky, bazálním inzulínem nebo jejich kombinací (ovšem nikoliv GLP-1 agonisty) s glykovaným hemoglobinem nejméně 7 % (průměrný vstupní HbA1c byl 8,7 %). Zařazeni byli pacienti s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo ve vysokém kardiovaskulárním riziku. 81,3 % pacientů mělo při vstupu do studie diagnostikováno kardiovaskulární onemocnění, chronické onemocnění ledvin (CKD) nebo obojí. Průměrná doba trvání diabetu byla 12,8 roku, průměrný věk 64,3 ± 7,2 roku, BMI 32,5 ± 6,3 kg/m2. Pacientům byl k stávající terapii přidán liraglutid (4 668 pacientů) nebo placebo (4 672 pacientů).22,25
Primárním cílem byl složený endpoint sestávající z času do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody. Sekundární cíl byl rozšířený primární cíl o koronární revaskularizaci a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris nebo srdeční selhání. Sledováno bylo pochopitelně i úmrtí z jakýchkoliv příčin a řada dalších parametrů.22,25
Výsledky studie ukázaly významný kardiovaskulární benefit při terapii liraglutidem. Ve skupině léčené liraglutidem došlo k 13% poklesu rizika dosažení primárního složeného kardiovaskulárního cíle. Primárního cíle bylo dosaženo u 13 % pacientů léčených liraglutidem a u 14,9 % pacientů na placebu (HR 0,87, 95% CI 0,78–0,97; p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,01 pro superioritu).22
Při rozdělení tohoto cíle na jednotlivé složky bylo významné dosažení 22% poklesu rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin (p = 0,007). Nižší bylo v případě liraglutidu i riziko úmrtí z jakýchkoliv příčin, konkrétně o 15 % (HR 0,85, 95% CI 0,74–0,97; p = 0,02).22
Četnost výskytu nefatálního infarktu myokardu a nefatální CMP byla také nižší ve skupině s liraglutidem, navzdory jasnému trendu však rozdíl nebyl statisticky signifikantní.22
Důležitým zjištěním bylo i to, že liraglutid je možno bezpečně podávat i u pacientů se srdečním selháním třídy I–III NYHA.23,24
Incidence mikrovaskulárních komplikací byla také nižší ve skupině léčené liraglutidem. Celkově (renální a retinální společně) byly sníženy relativně o 16 % (HR 0,84, p = 0,02). Výsledek byl tažen především snížením renálních komplikací (rozdíl 1,5 vs. 1,9 příhod na 100 pacient-roků mezi skupinami; p = 0,003).22
Nebyly nalezeny signifikantní rozdíly ve výskytu malignit nebo pankreatitidy, nejčastějším nežádoucím účinkem liraglutidu vedoucím k přerušení léčby byly gastrointestinální potíže.
Liraglutid je potentní antidiabetikum ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů určený pro terapii diabetu 2. typu. Má výrazný efekt na snížení HbA1c a glykemie nalačno i postprandiálně. Terapie liraglutidem vede ke zlepšení funkce beta buněk.
Výrazný efekt liraglutidu je také na žádoucí snížení tělesné hmotnosti u diabetiků 2. typu (ve vyšším dávkování je liraglutid indikován také jako antiobezitikum). Studie kardiovaskulární bezpečnosti prokázala kardiovaskulární benefit liraglutidu vč. snížení mortality z kardiovaskulárních i všech příčin u pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Dle domácích i mezinárodních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu liraglutid patří mezi preferovaná antidiabetika u této skupiny pacientů.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
