Metformin je antidiabetikum, které je lékařům k dispozici už mnoho desítek let, do praxe byl uveden v roce 1957. Má pleiotropní účinky a mnohé aspekty jeho působení jsou dodnes předmětem výzkumu a naděje v různých oblastech medicíny, včetně onkologie, kardiologie a mnoha dalších.17–20,22 Pro antidiabetické působení mají největší význam jeho účinky na: snížení produkce glukózy v játrech (u diabetiků 2. typu bývá tato produkce významně zvýšena), zvýšení utilizace glukózy v kosterních svalech a adipocytech a snížení inzulinorezistence (ta je u diabetiků naopak většinou významně zvýšena) a zpomalení resorpce glukózy ve střevu. Jedná se o komplexní působení, které v konečném důsledku vede k poklesu glykemie jak nalačno (především), tak postprandiálně, a to při nízkém riziku hypoglykemie.21,22Metformin s prodlouženým uvolňováním (XR) je galenická forma, která zpomaluje vstřebávání účinné látky a prodlužuje účinek. Podává se obvykle pouze jednou denně a oproti metforminu s okamžitým uvolňováním je prokazována zlepšená tolerance léčby pacienty a zvýšení compliance. To v reálné praxi může vést k lepšímu efektu terapie.29
Metformin se podává jako hydrochloridová sůl (metformin hydrochlorid). Absorpce metforminu s okamžitým uvolňováním probíhá především v tenkém střevu (a jen minimálně v žaludku a tlustém střevu). Biologická dostupnost perorálně podaného léku činí asi 40–60 %. V trávicím traktu je kompletně vstřebán přibližně po šesti hodinách od podání, následně je transportován do jater, kam vstupuje z portálního oběhu prostřednictvím transportérů pro příjem organických iontů (OCT1). V játrech je jeho koncentrace asi desetinásobná oproti plazmě. Neabsorbovaný (z GIT) metformin je vyloučen střevem, z krve je eliminován ledvinami (renální clearance metforminu je vyšší než 400 ml/min a při poruše ledvin se clearance snižuje). Plazmatický poločas metformin hydrochloridu je 1,5–4,9 hodiny. Vzhledem k této farmakokinetice je relevantní efektivní podávání pro metformin s okamžitým uvolňováním alespoň 2× denně.22 V případě metforminu s prodlouženým uvolňováním můžeme očekávat Tmax za přibližně 5 (4–10) hodin a bioekvivalentní dávky metforminu XR jsou nižší než dávky metforminu s okamžitým uvolňováním. Studie bioekvivalence ukazují v případě metforminu XR vyrovnanější plazmatické hladiny, viz obr. 2. Dávkování metforminu XR postačí jednou denně.Výsledky klinických studií srovnávajících metformin IR a XR jsou uvedeny na konci článku.
zdroj: Wikimedia Commons
Vysvětlivky: IR – metformin s okamžitým uvolňováním, XR – metformin s prodlouženým uvolňováním
Metformin s prodlouženým uvolňováním je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu (zvláště u obézních pacientů) v situaci, kdy dieta a cvičení nepostačuje k udržení přiměřené glykemie. Indikován je u dospělých. Lze jej užívat v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo inzulínem.10–15
Metformin je nezastupitelným lékem především v terapii diabetes mellitus 2. typu. Všechna zásadní guidelines, včetně domácího Doporučeného postupu péče o diabetes mellitus 2. typu1, jej staví do role léku první volby. Pokud monoterapie metforminem nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace, zvažuje se léčba kombinovaná. Metformin však i nadále zůstává součástí kombinace farmak. S výhodou může být užit dokonce i v kombinované terapii s inzulínem. Alternativní způsoby započetí farmakoterapie u diabetu 2. typu umožňují začít v odůvodněných případech terapii dvoj či trojkombinací farmak ev. léčbou inzulínem, i v takovém případě je metformin součástí kombinace. Výjimku z pravidla pochopitelně přináší, pokud pacient metformin nesnáší nebo netoleruje.1
Podávání metforminu není provázeno rizikem hypoglykemií a přírůstku hmotnosti. V klinických studiích bylo užívání metforminu spojeno se stabilní tělesnou hmotností nebo s mírným váhovým úbytkem. U lidí, nezávisle na jeho působení na glykemii, má metformin příznivý vliv na látkovou přeměnu lipidů, snižuje hladinu celkového i LDL cholesterolu a triglyceridů. Epidemiologická data ze studie UKPDS svědčí pro kardiovaskulární bezpečnost metforminu.1,16
Pro použití v České republice je Státním ústavem pro kontrolu léčiv nebo EMA registrováno mnoho přípravků s obsahem metforminu. Ve skutečnosti je jich na českém trhu dostupných jen malá část z těch, které jsou registrovány. K dispozici je jak metformin s okamžitým uvolňováním, tak metformin s prodlouženým uvolňováním. Metformin s prodlouženým uvolňováním je k dispozici od šesti výrobců, většinou v síle tablety 500, 750 a 1 000 mg (ne všichni výrobci poskytují celou dávkovací škálu). Pro úhradu nejsou stanoveny dodatečné podmínky ani oborové omezení preskribujícího lékaře.9
Mezi kontraindikace patří krom přecitlivělosti na metformin také jakýkoliv typ akutní metabolické acidózy, diabetické prekóma, renální selhání s GFR pod 30 ml/min, akutní stavy, které mohu narušit funkci ledvin (např. dehydratace, závažná infekce či šok), onemocnění, která mohou způsobit tkáňovou hypoxii (např. dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, nedávný infarkt myokardu či šok) a nedostatečnost jater vč. akutní intoxikace alkoholem a alkoholismu.10–15
V případě dehydratace (např. při závažném průjmu, zvracení, horečce nebo sníženém příjmu tekutin) má být metformin dočasně vysazen. Důvodem je riziko laktátové acidózy. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renálních funkcí, kardiorespiračním onemocnění nebo sepsi. Akumulace metforminu vlivem akutně zhoršené funkce ledvin by jeho rozvoj mohla urychlit, proto jsou tyto stavy uvedeny v kontraindikacích a ošetřeny úpravou dávkování při snížené funkci ledvin.10–15
Intravaskulární podání jodových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu (a tím zvýšeným rizikem laktátové acidózy). Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření s podáním kontrastní látky a může být znovu nasazen nejméně 48 hodin po provedení vyšetření, a to za předpokladu, že byly vyšetřeny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní.
Podávání metforminu musí být podle SPC také ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léčba metforminem může být zahájena nejdříve 48 po operaci nebo obnovení perorální výživy, a to za předpokladu, že jsou renální funkce stabilní. Názory na podávání metforminu v perioperačním období nejsou zcela jednotné. Dříve bylo doporučováno vysazovat metformin 1–2 dny před operačním výkonem, nyní se spíše doporučuje vysazení v den výkonu. Podrobněji se této problematice věnuje odborné stanovisko České diabetologické společnosti vydané v roce 2020.8
Samotný metformin hypoglykemii nevyvolává, je však třeba opatrnost v tomto ohledu, pokud je používán v kombinaci s inzulínem nebo dalšími antidiabetiky (např. sulfonylureou). Nedoporučuje se současné užívání alkoholu, protože (zejména při malnutrici nebo poruše funkce jater) může intoxikace alkoholem vést k laktátové acidóze. Některé léky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkce a tím při užívání metforminu zvýšit riziko laktátové acidózy, jedná se např. o NSAID, ACE inhibitory, sartany, kličková diuretika. Při společném užití s metforminem se doporučuje pečlivá kontrola funkce ledvin.10–15
Vzhledem k tomu, že metformin je substrátem pro proteiny OCT1 a OCT2, může být ovlivněna jeho hladina při souběžném užití s léky, které ovlivňují tyto proteiny. Inhibitory OCT1 (např. verapamil) mohou snížit účinek metforminu. Induktory OCT1 (např. rifampicin) mohou zvýšit GIT absorpci metforminu a jeho účinnost. Inhibitory OCT2 (např. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukazol) mohou snížit renální vylučování metforminu a tím zvýšit jeho koncentraci v plazmě. Inhibitory OCT1 a OCT2 (např. krizotinib, olaparib) mohou ovlivňovat účinnost a renální eliminaci metforminu.
Nejčastějšími nežádoucími účinky během zahájení léčby jsou nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Četnost těchto nežádoucích gastrointestinálních (GIT) účinků může podle některých studií dosahovat až 25–30 %.22Ve výskytu nežádoucích účinků jsou velké interindividuální rozdíly, které naznačují vliv genetické variability. Mechanismus vzniku gastrointestinálních potíží není zcela jasný a existuje hned několik hypotéz, které je vysvětlují (serotonin, alterace inkretinů, změny žlučových kyselin, mikrobiom, osmotický efekt...). Většinou spontánně vymizí, nicméně u některých pacientů (5–10 %)25 vedou až k přerušení léčby. Metformin může také snižovat sérové hladiny vitaminu B12.
Zcela recentně byly publikovány výsledky kohortové studie realizované z dat finského zdravotnického registru v letech 2004–2016. Cílem studie bylo zjistit, zda užívání metforminu v těhotenství je spojeno s rizikem dlouhodobých nebo krátkodobých nepříznivých dopadů na dítě.26
Studie zahrnula 3 967 matek léčených samotným metforminem, 5 273 matek léčených samotným inzulínem a 889 žen léčených kombinací metforminu a inzulínu. Nebyly zařazeny ženy s diabetem 1. typu.26
Primárním sledovaným cílem studie byl rozvoj (z dlouhodobého pohledu) obezity, hypoglykemie nebo hyperglykemie, diabetu, hypertenze, syndromu polycystických ovarií a změn v psychomotorickém vývoji u dětí těchto matek. V analýze citlivosti byly primární cíle sledovány pouze u dětí matek s gestačním diabetem.26
Při srovnání léčby metforminem nebo kombinací metforminu s inzulínem proti terapii samotným inzulínem nebylo zaznamenáno zvýšení rizika dlouhodobých nežádoucích dopadů na dítě (v hlavní ani v citlivostní analýze).26
Častěji byl u dětí léčených samotným metforminem zjištěna nižší tělesná délka/hmotnost vzhledem ke gestačnímu věku (SGA, small for gestational age), žádné zvýšení rizika nebylo pozorováno pro novorozeneckou úmrtnost, hyperglykemie nebo anomálie plodu.26
Studie prokázala, že užívání metforminu nebo jeho kombinace s inzulínem v těhotenství nevede oproti inzulínu samotnému ke zvýšení dlouhodobých nežádoucích účinků na dítě.26
Metaanalýza randomizovaných klinických studií zahrnujících 7 703 pacientek s gestačním diabetem ukázala při srovnání terapie metforminem a inzulínem nižší riziko preeklampsie, novorozenecké hypoglykemie a makrosomie plodu u pacientek léčených metforminem.27
Prospektivní multicentrická mezinárodní studie sledující 502 žen s gestačním diabetem léčených inzulínem testovala přidání metforminu (nebo placeba) k této léčbě. Výsledky ukázaly, že u žen na kombinační léčbě bylo dosaženo lepší kompenzace glykemie, a to při využití nižší dávky inzulínu. Současně bylo prokázáno menší přibývání na váze u těchto žen a méně častý porod císařským řezem.28
Nekontrolovaná hyperglykemie v perikoncepční fázi a během těhotenství je spojena se zvýšeným rizikem vrozených vad, potratu, hypertenze vyvolané těhotenstvím, preeklampsie a perinatální úmrtnosti. Na dostatečnou kompenzaci diabetu v těhotenství je kladen vysoký důraz v doporučených postupech diagnostiky a léčby diabetu u těhotných.
V případě těhotných žen s diabetem 2. typu byl v terapii doporučován především inzulín, ev. jako možnost po 24. týdnu těhotenství i metformin nebo glibenklamid. V případě gestačního diabetu česká guidelines doporučovala metformin nebo inzulín jako vhodné farmakoterapeutické postupy.5,6 Donedávna tato doporučení neměla oporu v oficiálně schválených SPC (souhrnech údajů o přípravku). To se v posledních letech změnilo a souhrny údajů o přípravku jsou postupně aktualizovány tak, že lze užití metforminu v těhotenství i v prekoncepční fázi zvážit jako doplněk nebo alternativu k inzulínu, pokud je to z klinického hlediska nezbytné.10–15
Obvyklá úvodní dávka metforminu s prodlouženým uvolňováním (u pacientů s normální funkcí ledvin, kteří nově začínají užívat metformin) je 500 mg nebo 750 mg jednou denně, podávaná s večerním jídlem. Po 10–15 dnech by měla být dávka upravena podle glykemie. Pomalé zvyšování dávky může zvýšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální denní dávka je 2 000 mg denně (jednou denně při večerním jídle). Zvyšování dávky by mělo být realizováno v dávkovacích intervalech 500 mg týdně. Pokud není dosaženo kontroly glykemie maximální dávkou 2 000 mg denně, je možné pacienta převést na metformin s okamžitým uvolňováním v maximální dávce 3 000 mg denně. Pokud se přechází z terapie metforminem s okamžitým uvolňováním (IR) na metformin s prodlouženým uvolňováním je výše úvodní dávky shodná.
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být dávkování upraveno. Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před nasazením metforminu a následně každý rok. U pacientů s rizikem progrese renální poruchy pak častěji. U pacientů s GFR 60–89 ml/min je celková maximální denní dávka 2 000 mg, ale v souvislosti se zhoršením funkce ledvin může být zváženo snížení dávky. U pacientů s GFR 45–59 ml/min je maximální denní dávka 2 000 mg a úvodní dávkou je nejvýše polovina maximální dávky. U pacientů s GFR 30–44 ml/min je maximální denní dávka 1 000 mg a úvodní dávkou nejvýše polovina maximální dávky. U pacientů s GFR 30–59 ml/min mají být před zahájením léčby metforminem znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy. U pacientů s GFR pod 30 ml/min je metformin kontraindikován.10–15
K dispozici je jen několik studií přímo srovnávajících podávání metforminu v IR a XR formě u diabetiků 2. typu. Některé z nich ukazují na srovnatelnou účinnost obou forem metforminu a současně lepší compliance podávání.
Takové výsledky přinesla například studie publikovaná Aggarwalem et al. (NCT601864174), která hodnotila podávání metforminu IR (2× denně 1 000 mg) a XR (1× denně 2 000 mg) u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky. Primárním cílem této 24týdenní randomizované head-to-head studie byla změna HbA1c za 24 týdnů. Dosaženo bylo poklesu HbA1c o 0,93 %, resp. 0,96 % a glykemie nalačno o 1,2 mmol/l, resp. o 1,1 mmol/l (při vstupním HbA1c 7–9 %). Četnost nežádoucích účinků byla vyhodnocena jako obdobná s tím, že v případě XR metforminu bylo méně často potřeba deeskalovat dávku pro nežádoucí účinky.33
Retrospektivní observační studie Donelly et al. naznačila, že zvýšená compliance pacientů by měla vést k lepší kompenzaci. Vyhodnotili glykemickou kontrolu a adherenci u pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčených IR nebo XR formou metforminu v monoterapii. 137 pacientů na XR metforminu vykázalo adherenci k léčbě ve výši 80 %, skupina 10 772 pacientů na metforminu IR pak jen 72 % (p = 0,0026). U 40 pacientů měli možnost sledovat výsledky po převodu pacientů z IR na XR formu. V této skupině došlo ke zvýšení adherence ze 62 % na 81 % (p < 0,0001) a zvýšení adherence bylo následováno redukcí HbA1c u této skupiny z 9,1 % na 8,4 %.31
Zásadní výsledky v tomto srovnání přinesla randomizovaná klinická studie srovnávající IR a XR vliv na GIT toleranci a glykemickou kontrolu, publikovaná týmem Derosa et al.32
Zařazeno bylo 253 diabetiků 2. typu (kavkazská populace) nedostatečně kompenzovaných (vstupní HbA1c 7–8,5 %) na dietě. Randomizováni byli k užívání IR nebo XR po dobu šesti měsíců, a to v maximální tolerované dávce. Průměrná dávka tak činila 2 000 ± 1 000 mg/den pro IR a 1 000 ± 500 mg/den XR. Sledována byla hmotnost, HbA1c, FPG a PPG, HOMA-IR index, lipidový profil, hladina adipocytokinů ad.
Po šesti měsících byly mezi skupinami obdobné výsledky v ovlivnění BMI, avšak metformin XR dosáhl signifikantně lepších výsledků v glykemické kontrole (redukce HbA1c, glykemie nalačno i postprandiálně, vůči počátku studie p < 0,01, vůči metforminu IR p < 0,05) a také ovlivnění HOMA-IR indexu i celkového a LDL cholesterolu (výsledky viz tabulka 1).32
Po třech měsících nebyly rozdíly mezi oběma rameny studie dostatečné, signifikantní rozdíly přineslo až konečné vyhodnocení po šesti měsících studie. To (a užití maximální tolerované dávky v obou ramenech) může uvést do kontextu výsledky některých předchozích studií s kratší dobou podávání a numericky adekvátním dávkováním.
Autoři studie v diskusi přikládají významný podíl na dosažených výsledcích ovlivnění compliance pacientů, která souvisí jak s frekvencí dávkování (1× denně vs. 2× denně), tak s nežádoucími účinky léčby. Nežádoucí gastrointestinální účinky obou formulací metforminu se v této studii významně lišily ve prospěch metforminu XR. Celkové množství nežádoucích příhod v této studii bylo čtyřikrát nižší u metforminu XR a rozdíl ve výskytu nejčastějších GIT obtíží, jako je nadýmaní a průjem, byl velmi výrazný (obr. 3–6). Tomu odpovídá i dotazníkové hodnocení samotnými pacienty pomocí Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) (obr. 7).32
Tato zjištění se tak zdají potvrzovat praktickou zkušenost mnoha diabetologů, která nabádá před vysazením metforminu pro nežádoucí účinky vyzkoušet jeho retardovanou formu. Výsledky studie Derosy et al. naznačují, že by možná bylo užitečné volit XR formu metforminu v některých případech jako volbu první, nikoli až druhou v pořadí.
Metformin je základní antidiabetikum 1. volby u diabetiků 2. typu. V České republice jej užívá téměř 80 % diabetiků, kteří jsou léčeni nějakým druhem antidiabetické léčby (664 700 pacientů v roce 2022).29 Je možné jej užít v monoterapii i v kombinaci s ostatními antidiabetiky. Metformin vede ke snížení produkce glukózy v játrech, zvýšení utilizace glukózy v kosterních svalech a adipocytech a snížení inzulinorezistence i ke zpomalení resorpce glukózy ve střevu.21,23 Nejúčinnější je u osob s vyšší glykemií nalačno, která je důsledkem inzulínové rezistence, a výhodný je tak u obézních diabetiků (kde inzulínová rezistence je významný problém). Má jen minimální riziko hypoglykemie, neutrální vliv na tělesnou hmotnost a dle analýz různých klinických studií vč. UKPDS pravděpodobně snižuje kardiovaskulární riziko.29
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
