Diabetes mellitus 1. typu je autoimunitní onemocnění. Nový pohled na diabetes mellitus 1. typu postuluje toto onemocnění jako kontinuum, jež s proměnlivou, ale předvídatelnou rychlostí postupuje několika fázemi. První fáze onemocnění (stadium I) je charakterizována přítomností dvou (nebo více) protilátek, jež jsou projevem započatého autoimunitního procesu, při plné normoglykemii. Jde o preklinické stadium nemoci. V dalším stadiu (II) onemocnění již krom přítomnosti protilátek můžeme zachytit dysglykemii, hovoří se o presymptomatické fázi onemocnění. III. fázi onemocnění již charakterizuje nástup typických symptomů onemocnění spojených s diabetem 1. typu.¹⁷

Tento proces může v individuálních případech trvat od několika měsíců po řadu let a v krajnostech dokonce desetiletí. Diagnóza diabetu byla v minulosti stanovována obvykle na základě hyperglykemie a metabolické nerovnováhy při projevu typických příznaků a symptomů diabetu.

Protilátky specifické pro diabetes mellitus 1. typu zahrnují především anti-GAD (proti dekarboxyláze kyseliny glutamové), anti-IA-2 (proti tyrozinfosfatáze), IAA (inzulínové autoprotilátky) a anti-ZnT8 (proti transportéru zinku 8). Některá z těchto protilátek je identifikována až u 97 % dětí s diabetem 1. typu.

Z prospektivních studií je známo, že výskyt autoprotilátek proti diabetu je spojen s velmi vysokou pravděpodobností rozvoje symptomatické fáze onemocnění. U dětí, které byly vyšetřeny na genetické riziko a měly pozitivní výskyt alespoň dvou protilátek, bylo 10leté riziko rozvoje symptomatického onemocnění 70 % a celoživotní riziko pak téměř 100 %. V případě, že pacienti postoupili již do II. fáze onemocnění (tedy s přítomnou dysglykemií), je jejich 5leté riziko rozvoje symptomatického onemocnění přibližně 75 %.^17,18

Nové paradigma pohledu na diabetes mellitus 1. typu tedy, vzhledem k prakticky 100% celoživotnímu riziku rozvoje symptomatologie diabetu při výskytu nejméně dvou specifických protilátek, pokládá za vznik onemocnění již rozvoj autoimunitního procesu s výskytem protilátek a označuje jej za fázi I diabetes mellitus 1. typu.

Jak vyplývá ze studií (viz např. obr. 1), při výskytu pouze jedné specifické protilátky je riziko rozvoje diabetu (sensu stricto) nezanedbatelné, nicméně nikoliv nevyhnutelné. V případě přítomnosti dvou nebo více protilátek je rozvoj symptomatické fáze diabetu 1. typu vysoce pravděpodobný a otázkou v takovém případě zůstává pouze čas do výskytu symptomů.

V minulosti byla základní terapie diabetu 1. typu zaměřena výlučně na inzulinoterapii ev. na transplantaci inzulín produkující tkáně (pankreatu nebo Langerhansových ostrůvků pankreatu). S rozvojem biologické léčby jsou hledány i možnosti imunomodulační léčby s cílem předcházet rozvoji autoimunitní poruchy nebo zpomalit progresi této poruchy a ochránit zbylou kapacitu sekrece inzulínu. V rámci klinických studií je celá řada biologik. Testovaná imunoterapie zahrnuje léčbu ovlivňující T lymfocyty, zmírňující zánět a snižující počet autoagresivních buněk. Efektivita imunomodulační léčby je v rámci klinických studií obvykle prokazována hladinou zachovaného C-peptidu (v čase), hodnotou HbA_1c ev. potřebnou dávkou inzulínu.

Zatím jedinou látkou, která se dostala do klinické praxe je monoklonální protilátka teplizumab, která je indikována pro oddálení nástupu III. stadia diabetes mellitus 1. typu u dětí od 8 let a dospělých ve stadiu II tohoto onemocnění (samostatně viz příslušná kapitola).

Ve II. a III. fázi klinického zkoušení je celá řada účinných látek. Zatím není jisté, které z nich se dostanou až ke schválení do terapie. Níže uvedený přehled je ukázkou slibných cest a zřejmě i slepých uliček vývoje léčby diabetu 1. typu.

Slibné i slepé uličky biologické léčby diabetes mellitus 1. typu

Rituximab

Rituximab je anti-CD monoklonální protilátka. Navázáním na povrch B lymfocytu vede k zahájení imunitní reakce, jejímž konečným důsledkem je apoptóza a zánik B lymfocytu. Rituximab se využívá v terapii nehodgkinských lymfomů, chronické lymfatické leukemie, revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou či pemfigus vulgaris.

V roce 2009 byly publikovány výsledky studie II. fáze klinického zkoušení (studie NCT00279305) u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. V rámci ní 87 pacientů ve věku 8–40 let s nově diagnostikovaným diabetem 1. typu dostalo několik infuzí rituximabu (ev. placeba) a po roce byla u nich sledována hladina C-peptidu v tolerančním testu. Ve skupině s rituximabem došlo k depleci CD19+ B lymfocytů (po roce byla jejich hodnota na 69 % výchozích hodnot) a oproti placebu byla prokázána o něco vyšší hodnota C-peptidu, nižší hodnota HbA_1c i menší potřeba inzulínu. Zatím ale neběží žádná studie fáze III ani rituximab nepostoupil ve schvalovacím procesu v indikaci diabetes mellitus. V běhu je studie II. fáze klinického zkoušení kombinující podání rituximabu s abataceptem u nově diagnostikovaného diabetes mellitus 1. typu (NCT03929601).^1,2,3

Otelixizumab

Monoklonální protilátka proti CD3 na T lymfocytech. Měl by zvyšovat imunitní toleranci a potlačovat autoimunitní reaktivitu, např. i vůči Langerhansovým ostrůvkům pankreatu, snižovat aktivitu aktivovaných T lymfocytů a imunitní odpověď u diabetu 1. typu.

Ve III. fázi klinického zkoušení byl otelixizumab podáván v multicentrické, placebem kontrolované studii (DEFEND-1, NCT00678886) 281 pacientům s nově diagnostikovaným diabetem 1. typu. Pacienti obdrželi osm infuzí s celkovou dávkou 3,1 mg otelixizumabu. Přestože byl lék dobře snášen, nebyl po roce od aplikace shledán účinným ani v obnově beta buněk, ovlivnění hladiny C-peptidu ani ostatních glykemických parametrech.⁴

Výrazně vyšší dávky otelixizumabu (48 mg celkem v šesti infuzích) byly použity v jiné studii III. fáze klinického zkoušení – také u nově diagnostikovaných diabetiků 1. typu. Ta po 18 měsících vyhodnotila efekt otelixizumabu na funkce beta buněk reprezentované potřebnou dávkou inzulínu a hodnotou C-peptidu po stimulaci. Ve srovnání s placebem potřebovali pacienti léčení otelixizumabem po 18 měsících od aplikace nižší dávky inzulínu ke kompenzaci diabetu a měli vyšší hladinu C-peptidu. Výraznější byl tento účinek u pacientů s vyšší reziduální funkcí beta buněk na počátku studie. Podstatná část pacientů léčených otelixizumabem však byla zatížena řadou nežádoucích účinků – bolestí hlavy, horečkou, nevolností, vyrážkou a příznaky podobnými chřipce. 75 % pacientů mělo příznaky odpovídající akutní mononukleóze, prokázáno bylo s velkou četností zvýšení specifických protilátek proti EBV.⁵ Reaktivace EBV byla dočasná. V prodlouženém sledování (DEFEND-2, NCT01123083) této skupiny pacientů nebyly během následného 48měsíčního období pozorovány žádné biologické ani klinické známky reaktivace EBV nebo onemocnění souvisejícího s EBV, nebyla zaznamenána vyšší incidence infekcí, nevyskytl se lymfom ani jiné typy rakoviny. Efekt na protekci beta buněk (u pacientů s dostatečnou kapacitou na počátku studie) zůstal zachován.⁶

Daklizumab

Daklizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti CD25. Navázáním na podjednotku CD25 receptoru pro interleukin 2 na povrchu T lymfocytů brání aktivaci, proliferaci a přežití T lymfocytů.

Používal se v léčbě imunitních onemocnění jako je uveitida a roztroušená skleróza nebo v profylaxi akutní orgánové rejekce po renální transplantaci. V roce 2018 byl stažen z trhu pro bezpečnostní obavy z nežádoucích účinků v podobě infekční encefalitidy a meningoencefalitidy.

Zvažované užití v diabetologii je spíše v souvislosti s transplantací ledvin a Langerhansových ostrůvků pankreatu (což není předmětem tohoto přehledu).

Ve II. fázi klinického zkoušení byl zkoušen k ochraně funkce beta buněk u nově diagnostikovaných diabetiků 1. typu. V této mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované a dvojitě zaslepené studii (NCT00100178) byl podáván spolu s mykofenolát mofetilem s cílem ochrany přežívání a funkce beta buněk pankreatu.

Ve studii bylo zařazeno 126 diabetiků 1. typu do tří měsíců po diagnostikování diabetu za podmínky dostatečné reziduální funkce beta buněk. Pacienti dostávali mykofenolát mofetil (MMF) v dávce až 2 000 mg/den a na počátku studie dvě dávky daklizumabu (1 mg/kg). Testováno bylo jak podávání samotného MMF, tak podávání MMF spolu s daklizumabem.

Po dvou letech sledování nebyl doložen přínos ani jedné z uvedených strategií na ochranu funkce beta buněk. C-peptid, HbA_1c ani dávka inzulínu nebyly podáním signifikantně ovlivněny.^8,9

Ladarixin

Ladarixin je perorální inhibitor receptorů CXCR1/CXCR2, jež je zkoumán v terapii autoimunitních onemocnění (jako je diabetes mellitus 1. typu) a v onkologii pro své protizánětlivé a protinádorové účinky.

Inhibuje aktivaci CXCR1/2 jejich ligandem interleukinem 8, což brání rekrutaci a migraci neutrofilů během rozvoje zánětu u diabetu 1. typu. Také bylo prokázáno, že exprese CXCR1/2 je zvýšena u diabetiků 1. typu. Zdá se však, že tato inhibice je spíše krátkodobá.

Ve studii II. fáze klinického zkoušení (NCT02814838) u nově diagnostikovaných diabetiků 1. typu naznačil ladarixin možné protektivní účinky, byť studie nedosáhla deklarovaných cílů.

V této randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii bylo zařazeno 76 pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 1. typu (do 100 dnů od první aplikace inzulínu). V rámci studie pacienti dostali tři 14denní cykly ladarixinu v dávce 400 mg dvakrát denně ev. placebo. Po třinácti týdnech byla stanovena hodnota C-peptidu. Sledovány byly také další parametry, např. HbA_1c, denní dávky inzulínu, hypoglykemie a další. V kontrolní skupině s placebem došlo za 13 týdnů k poklesu stimulovaného C-peptidu o 0,144 ± 0,449 nmol/l, zatímco ve skupině s ladarixinem se prakticky nezměnil (+0,003 ± 0,322 nmol/l). Rozdíl mezi skupinami ale nedosáhl signifikance. Ve 26. týdnu byl podíl pacientů, kteří měli HbA_1c pod 7 % přechodně vyšší u pacientů léčených ladarixinem (81 % vs. 54 %, p = 0,024), nicméně jinak nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly v ostatních hodnocených parametrech.¹¹ Nadějnější výsledky ukázali pacienti, jejichž vstupní hodnota C-peptidu nalačno byla nad mediánem studované populace.

Výsledky avizované studie III. fáze klinického zkoušení GLADIATOR (NCT04628481) s podáváním ladarixinu (400 mg 2× denně) ve 13 cyklech (každý cyklus 14 dní léčby a 14 dní bez léčby), v níž byli pacienti sledováni 24 měsíců, zatím nebyly publikovány.^10–13

Antithymocytární globulin (ATG)

ATG je imunosupresivum, která se používá v transplantologii a v léčbě aplastické anemie a některých autoimunitních onemocnění.

Studie II. fáze klinického zkoušení MELD-ATG (NCT04509791) sledovala podávání antithymocytárního globulinu (ATG) u mladých osob s čerstvě diagnostikovaných diabetem 1. typu. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s adaptivním designem umožňujícím měnit dávku studijního léku.

Ve studii byli zařazeni mladí diabetici (5–25 let) nejpozději 3–9 týdnů po diagnostikování 3. stadia diabetu 1. typu. Museli mít minimální koncentraci C-peptidu 0,2 nmol/l a pozitivitu nejméně jedné protilátky (GADA, IA2A, ZnT8). Ve studii bylo sledováno podávání ATG v dávkách 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg a 2,5 mg/kg. Dávky 0,1 mg a 1,5 mg/kg byly postupně vyřazeny ze studie.

Účinnost ATG na ochranu funkce beta buněk byla sledována pomocí hodnoty AUC koncentrace C-peptidu po stimulaci (nmol/l za minutu) po 12 měsících studie.

Průměrná hodnota C-peptidu u pacientů léčených dávkou 2,5 mg/kg byla 0,535 ± 0,032 nmol/l/min a v případě placeba 0,411 ± 0,032 nmol/l/min. Rozdíl tak činil 0,124 nmol/l/min. Při srovnání dávky 0,5 mg/kg a placeba byl rozdíl 0,102 nmol/l/min (95% CI 0,021–0,183, p = 0,014).

Syndrom uvolňování cytokinů se vyskytl u 33 % účastníků ve skupině s 2,5 mg/kg ATG, u 24 % ve skupině s 0,5 mg/kg ATG a u žádného pacienta v placebové skupině. Sérová nemoc se projevila u 82 % pacientů s dávkou 2,5 mg/kg, u 32 % pacientů na dávce 0,5 mg/kg a žádného pacienta na placebu.

U mladých diabetiků 1. typu doložila ATG v této studii schopnost snížit ztrátu funkce beta buněk pankreatu a ukázala minimální účinnou dávku 0,5 mg/kg. Terapie je zatížena nežádoucími účinky, které se zvyšovaly s dávkou.¹⁴

Dříve publikovaná studie, ve kterých byl ATG podáván za podpory pegylovaného GCSF (faktor stimulující kolonie granulocytů), prokázala po roce pozitivní výsledky v podobě vyšší hladiny C-peptidu, nicméně tyto výsledky nebyly potvrzeny při pětiletém sledování.^15,16

ATG je také intenzivně zkoumán při transplantaci Langerhansových ostrůvků pankreatu a u pacientů s transplantací ledviny.

Ostatní imunomodulační látky

Mezi účinnými látkami, které jsou v některých indikacích užívány v imunologii, a které byly testovány také pro imunomodulační léčbu diabetes mellitus 1. typu, je možné dále zmínit tocilizumab, golimumab, abatacept či alefacept. Žádná z těchto látek se zatím nedostala do III. fáze klinického zkoušení.^19,20,21,22

Literatura

1. Pescovitz, M. D., Greenbaum, C. J., Krause-Steinrauf, H. et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Anti-CD Study Group. Rituximab, B-lymphocyte depletion, and preservation of beta-cell function. N Engl J Med 361: 2143–2152, 2009.
2. Rituximab-pvvr and abatacept vs. rituximab-pvvr alone in new onset type 1 diabetes (TN25). NCT03929601. ClinicalTrials.gov (online: ClinicalTrials.gov) [cit. 27. 5. 2026]
3. Ajmal, N., Bogart, M. C., Khan, P. et al. Identifying promising immunomodulators for type 1 diabetes (T1D) and islet transplantation. J Diabetes Res 5151171, 2024.
4. Aronso, R., Gottlieb, P. A., Christiansen, J. S. et al.; DEFEND Investigators Group. Low-dose otelixizumab anti-CD3 monoclonal antibody DEFEND-1 study: results of the randomized phase III study in recent onset human type 1 diabetes. Diabetes Care 37, 10: 2746–2754, 2014.
5. Keymeulen, B., Vandemeulebroucke, E., Ziegler, A. G. et al. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 352, 25: 2598–2608, 2005.
6. Keymeulen, B., Walter, M., Mathieu, C. et al. Four-year metabolic outcome of a randomised controlled CD3-antibody trial in recent-onset type 1 diabetic patients depends on their age and baseline residual beta cell mass. Diabetologia 53, 4: 614–623, 2010.
7. FDA working with manufacturers to withdraw Znbryta from the market in the United States. FDA 14. 3. 2018. (online: FDA) [cit. 27. 5. 2026]
8. Gottlieb, P. A., Quinlan, S., Krause-Steinrauf, H. et al.; Type 1 Diabetes TrialNet MMF/DZB Study Group. Failure to preserve beta-cell function with mycophenolate mofetil and daclizumab combined therapy in patients with new- onset type 1 diabetes. Diabetes Care 33, 4: 826–832, 2010.
9. Loechelt, B. J., Boulware, D., Green, M. et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Daclizumab/Mycophenolic Acid Study Group. Epstein-Barr and other herpesvirus infections in patients with early onset type 1 diabetes treated with daclizumab and mycophenolate mofetil. Clin Infect Dis 56, 2: 248–254, 2013.
10. Budke, A. M. The Effects of ladarixin in leukocyte recruitment. Disertační práce, Univerzita Ludwiga Maximillina v Mnichově, 2024. (online: https://edoc.ub.uni-muenchen.de/33324/1/Budke_Agnes.pdf)
11. Piemonti, L., Keymeulen, B., Gillard, P. et al. Ladarixin, an inhibitor of the interleukin-8 receptors CXCR1 and CXCR2, in new-onset type 1 diabetes: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 24, 9: 1840–1849, 2022.
12. Dompé announces first patient enrolled in phase 3 trial of ladarixin, an oral investigational CXCR1/2 inhibitor, in new-onset type 1 diabetes. Tisková zpráva 14. 1. 2021. (online: Dompe.com)
13. Bosi, E., Pozzilli, P., Giorgino, F. et al. A randomized, double-blind phase 2 trial of the CXCR1/2 inhibitor ladarixin in adult patients with new-onset type 1 diabetes. 249-OR. Diabetes 69, Supl. 1, 2020. (online: Diabetes)
14. Mathieu, Ch., Wych, J., Hendriks, A. E. J. et al. Minimum effective low dose of antithymocyte globulin in people aged 5–25 years with recent-onset stage 3 type 1 diabetes (MELD-ATG): a phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, adaptive dose-ranging trial. Lancet 406, 10510: P1375–1388, 2025.
15. Lin, A., Mack, J. A., Bruggeman, B. et al. Low-dose ATG/GCSF in established type 1 diabetes: a five-year follow-up report. Diabetes 70, 5: 1123–1129, 2021.
16. Heller, M. J., Schatz, D. A., Skyler, J. S. et al. Type 1 Diabetes TrialNet ATG-GCSF Study Group. Low-dose anti-thymocyte globulin (ATG) preserves B-cell function and improves HbA_1c in new-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 41, 9: 1917–1925, 2018.
17. Insel, R. A., Dunne, J. L., Atkinson, M. A. et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care 38, 10: 1964–1974, 2015.
18. Ziegler, A. G., Rewers, M., Simell, O. et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA 309, 23: 2473–2479, 2013.
19. Orban, T., Bundy, B., Becker, D. J. et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Abatacept Study Group. Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 378, 9789: 412–419, 2011.
20. Rigby, M. R., Harris, K. M., Pinckney, A. et al. Alefacept provides sustained clinical and immunological effects in new-onset type 1 diabetes patients. J Clin Invest 125, 8: 3285–3296, 2015.
21. Quattrin, T., Haller, M. J., Steck, A. K. et al.; T1GER Study Investigators. Golimumab and beta-cell function in youth with new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 383, 21: 2007–2017, 2020.
22. Greenbaum, C. J., Serti, E., Lambert, K. et al.; ITN058AI EXTEND Study Team. IL-6 receptor blockade does not slow B cell loss in new-onset type 1 diabetes. JCI Insight 6, 21: e150074, 2021.