Kombinovaný přípravek s naltrexonem/bupropionem je centrálně působícím antiobezitikem, které snižuje chuť k jídlu, zvyšuje pocit sytosti a má vliv na energetickou bilanci a pocit uspokojení/odměny. Pomáhá potlačit nezvladatelné chutě. Indikován je k léčbě obezity (ev. nadváhy s přidruženými komplikacemi) spolu s dietou a zvýšenou pohybovou aktivitou. V České republice je dostupný pod obchodním názvem Mysimba.
Ve studii COR-II vedlo užívání tohoto přípravku po 28 týdnech k úbytku hmotnosti o 6,5 % původní hmotnosti. Ve studii COR-BMOD, kde byl přidáván k programu intenzivní behaviorální modifikace (BMOD), vedlo užívání natrexonu/bupropionu + BMOD po 56 týdnech k redukci hmotnosti o 9,3 %. Podávání je bezpečné i u diabetiků 2. typu užívajících GLP-1 agonisty.
Bupropion je selektivní inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu (který je samostatně v některých zemích užíván též jako antidepresivum nebo při odvykání kouření), naltrexon je antagonista opioidních receptorů (samostatně užívaný také k léčbě závislosti na alkoholu a opiátech). Při souběžném podání mají aditivní účinky na snížení příjmu potravy. Kombinace naltrexon/bupropion snižuje chuť k jídlu a má vliv na energetickou bilanci a odměnu/pocit uspokojení.
Po podání kombinovaného přípravku je vrcholová koncentrace dosahována za 2–3 hodiny po podání. Obě látky jsou dobře absorbovány z gastrointestinálního traktu, v případě naltrexonu se pouze 5–6 % dostane do systémové cirkulace. Při podání s tučným jídlem se hodnoty obou látek zvyšují, což podporuje užívání tablet s jídlem. Eliminační poločas pro naltrexon činil přibližně 5 hodin, pro bupropion 21 hodin. Hlavní metabolit naltrexonu (6-beta-naltrexol) je méně účinný, ale postupně se akumuluje. Koncentrace v ustáleném stavu je dosaženo asi za 3 dny. Bupropion má tři aktivní metabolity a ty mají také delší eliminační poločas než bupropion a akumulují se. Na přeměně se podílejí izoenzymy CYP2B6, CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4, 241. Bupropion a jeho metabolity inhibují CYP2D6. Ustáleného stavu dosáhnou metabolity bupropionu přibližně za týden podávání.
Naltrexon/bupropion v síle 8 mg/90 mg je indikován (spolu s nízkokalorickou dietou a zvýšenou fyzickou aktivitou) k léčbě dospělých obézních pacientů s BMI nad 30 kg/m2 nebo u pacientů s nadváhou (BMI ≥ 28 kg/m2) a přidruženými rizikovými faktory souvisejícími s obezitou (např. diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie, kontrolovaná hypertenze). Léčba má být po 16 týdnech přerušena, pokud se pacientovi nepodařilo snížit tělesnou hmotnost alespoň o 5 %.1
Národní doporučení pro farmakologickou léčbu obezity jsou reprezentována Společným stanoviskem odborných společností k farmakologické léčbě obezity. Toto stanovisko bylo aktualizováno naposledy v roce 2020, vzhledem k vývoji nových antiobezitik (semaglutid, tirzepatid...) tak poněkud zastaralo.3 Obdobně neaktuální jsou např. i zatím poslední kanadská doporučení pro léčbu obezity u dospělých z roku 2020, která ve farmakoterapii zmiňují liraglutid, naltrexon/bupropion a orlistat, ale vzhledem k datu vydání neuvádějí později etablovaná antiobezitika.8 Základní principy terapie obezity však zůstaly zachovány. V léčbě obezity doporučují využití pěti přístupů, které zahrnují úpravu stravy, fyzickou aktivitu, psychoterapii, farmakoterapii a metabolicko-bariatrickou chirurgii.
U obézních pacientů je třeba zaléčit časté komplikace (arteriální hypertenzi, dyslipidemii, diabetes mellitus 2. typu, prokoagulační stav, ev. depresi a syndrom spánkové apnoe) a při této (a další přidružené farmakoterapii) upřednostňovat léky, které dále nezvyšují tělesnou hmotnost pacienta.
Specifická farmakoterapie antiobezitiky může být předepsána u pacientů s BMI nad 30 kg/m2 nebo nad 27 kg/m2, pokud mají přítomny přidružené závažné komplikace obezity, jako je např. dysglykemie (prediabetes a diabetes mellitus 2. typu), hypertenze, dyslipidemie nebo spánková apnoe.
Rozhodnutí o zahájení farmakoterapie by mělo být individualizováno na základě vyhodnocení přínosů a rizik u konkrétního pacienta a po 12 týdnech terapie by mělo být přehodnoceno z hlediska účinnosti.3
Ve stratifikaci léčby obezity u dospělých odkazují národní doporučení na evropská guidelines z roku 2015. Blíže viz tabulka 1.
| BMI (kg/m2) | Obvod pasu (cm) | Komplikace obezity | |
| muži <94, ženy <80 | muži ≥94, ženy ≥80 | ||
| 25,0–29,9 | RO | RO | RO ± F |
| 30,0–34,9 | RO | RO ± F | RO ± F ± CH |
| 35,0–39,9 | RO ± F | RO ± F | RO ± F ± CH |
| 40 | RO ± F ± CH | RO ± F ± CH | RO ± F ± CH |
RO – režimová opatření, F – farmakoterapie, CH – metabolicko-bariatrická chirurgie
Národní guidelines řadí naltrexon/bupropion mezi farmakologické možnosti dlouhodobé léčby obezity a připomínají výsledky studií COR s poklesem hmotnosti při plném dávkování až o více než 6 % vstupní, zlepšení obvodu pasu, triglyceridemie, HDL cholesterolu a u pacientů s diabetem 2. typu také zlepšení metabolických parametrů a kompenzace (pokles HbA1c, snížení inzulínu nalačno a zlepšení indexu HOMA-IR).1
Britská guidelines NICE z roku 2025 doporučují po zahájení a vyhodnocení intervence obezity pomocí diety, cvičení a behaviorální terapie přihlédnout k možnostem farmakoterapie obezity. Farmakoterapie má být součástí dietních a režimových opatření. Mezi doporučenými farmaky uvádějí tirzepatid, semaglutid, liraglutid a orlistat. Kombinace naltrexon/bupropion již mezi doporučenými léky pro dlouhodobou terapii uvedena není.7
Na českém trhu je kombinace naltrexon/bupropion určená pro léčbu obezity dostupná v podobě léčivého přípravku Mysimba 8 mg/90 mg v tabletách s prodlouženým uvolňováním. Stejně jako ostatní antiobezitika není tento lék hrazen z veřejného zdravotního pojištění.1,2
Podávání kombinace naltrexon/bupropion je kontraindikováno u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí, s aktuálním záchvatovitým onemocněním nebo epileptickými záchvaty v anamnéze, s nádorem CNS, s anamnézou bipolární poruchy, u pacientů podstupujících akutní vysazení alkoholu nebo benzodiazepinů, s předchozí diagnózou bulimie nebo anorexia nervosa. Podávání je také kontraindikováno u pacientů závislých na opioidech, léčených opioidními agonisty (např. methadon, buprenorfin) nebo s akutním vysazením opioidů. Mezi kontraindikace patří také současné užívání inhibitorů MAO, těžká porucha funkce jater (nedoporučuje se ani při středně těžké poruše), terminální selhání ledvin nebo přecitlivělost na složku přípravku. Kombinace naltrexon/bupropion se nesmí podávat, pokud je již užíván samostatně podávaný naltrexon nebo bupropion.
S opatrností by se měl tento léčivý přípravek podávat u pacientů s hypertenzí, v případě relevantního a trvalého zvýšení krevního tlaku nebo tepu v důsledku léčby tímto přípravkem by měla být léčba přerušena. Není dostatek údajů pro podávání pacientům s nedávným infarktem myokardu, srdečním selháním NYHA III–IV nebo nestabilním onemocněním srdce, s opatrností má být užíván u pacientů s aktivním onemocněním koronárních tepen a anamnézou cerebrovaskulárního onemocnění. Kombinace naltrexon/bupropion nemá být užívána v těhotenství a při kojení.
Bupropion je metabolizován především prostřednictvím cytochromu P450 CYPB6, proto existuje potenciál lékových interakcí s léky, které indukují nebo inhibují CYP2B6 a zčásti i CYP2D6. Opatrnosti je třeba při podání s induktory CYP2B6 (karbamazepin, fenytoin, ritonavir, efavirenz), protože ovlivňují klinickou účinnost kombinace naltrexon/bupropion. Souběžné podání s cyklofosfamidem, ifosfamidem, orfenadrinem, ticlopidinem, klopidogrelem může potenciálně snížit účinnost naltrexonu/bupropionu. Opatrnosti je třeba při podávání s některými antidepresivy (SSRI, desipramin, imipramin, paroxetin), antipsychotiky (haloperidol, risperidon, thioridazin), beta blokátory (metoprolol), antiarytmiky typu 1 C (propafenon, flekainid), obvykle se doporučuje léčbu zahájit na spodní hranici dávky souběžně podávaného přípravku (jsou substráty CYP2D6).
Nejčastější nežádoucí účinky jsou především gastrointestinální a zahrnují nauzeu, zácpu, zvracení, závrať a sucho v ústech. Mezi nežádoucí účinky patří i přechodný mírný vzestup krevního tlaku (o cca 1 mmHg), který se obvykle upravuje po 2–3 měsících léčby.
Riziko podávání u pacientů se záchvaty nebo užívajících opiáty či serotonergní přípravky je vyjádřeno v kontraindikacích přípravku. I když nebyl pozorován zvýšený výskyt depresí nebo sebevražedných myšlenek, doporučuje se důkladné sledování pacientů s vysokým rizikem těchto stavů.
Maximální doporučená dávka přípravku jsou dvě tablety (o síle 8 mg/90 mg) dvakrát denně, tedy celková denní dávka 32 mg naltrexonu a 360 mg bupropionu. Podává se jako dvě tablety ráno a dvě večer. Titrace dávky by měla probíhat postupně – první týden jedna tableta ráno, druhý týden jedna tableta ráno a jedna večer, třetí týden dvě tablety ráno a jedna večer a od 4. týdne pak plné dávkování. Vhodné je užívat je s jídlem.
V případě pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou poruchou funkce jater je maximální doporučená dávka dvě tablety denně.1
Program klinických studií COR zahrnul čtyři randomizované klinické studie fáze III klinického zkoušení, které hodnotily účinnost a bezpečnost kombinace naltrexon/bupropion pro snižování hmotnosti u pacientů s obezitou či nadváhou.
Studie COR-I12 (NCT00532779) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie realizovaná ve 34 centrech v USA. Pacientům ve věku 18–65 let s BMI 30–45 kg/m2 nebo BMI 27–30 kg/m2 a s dyslipidemií nebo hypertenzí byla předepsána mírná nízkokalorická dieta a cvičení a byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podání naltrexon/bupropion (s prodlouženým uvolňováním) 2× denně v celkové denní dávce 32/360 mg denně (NB 32/360), resp. 16/360 mg denně (s postupnou eskalací dávky) nebo placeba po dobu 56 týdnů. 1 742 účastníků bylo randomizováno, 50 % dokončilo 56 týdnů léčby a 1 453 (83 %) bylo zahrnuto do primární analýzy. Průměrná změna tělesné hmotnosti byla -1,3 % (SE 0,3) u placeba a -6,1 % (SE 0,3) ve skupině naltrexon/bupropion 32/360 mg (p < 0,0001 vs. placebo). Snížení hmotnosti o ≥5 % dosáhlo 16 % pacientů na placebu a 48 % na naltrexonu/bupropionu 32/360 mg (resp. 39 % 16/360). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea, bolesti hlavy, zácpa, závratě, zvracení a sucho v ústech. Přechodné zvýšení krevního tlaku o cca 1,5 mmHg bylo následováno snížením o přibližně 1 mmHg pod výchozí hodnotu (v případě aktivně léčené skupiny). Léčba nebyla spojena se zvýšeným výskytem deprese nebo sebevražedných příhod oproti placebu.12
Studie COR-II13 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie 1 496 osob s obezitou (BMI 30–45 kg/m2) nebo s nadváhou (27–30 kg/m2) s dyslipidemií a/nebo hypertenzí. Účastníci byli randomizováni v poměru 2 : 1 k léčbě naltrexonem SR/bupropionem SR 32/360 mg denně (NB) nebo placebem po dobu 56 týdnů.
Primárním cílem byla procentní změna hmotnosti a dosažení ≥5% změny tělesné hmotnosti ve 28. týdnu studie. Ve 28. týdnu studie byl významný (p < 0,001) úbytek hmotnosti u NB oproti placebu (-6,5 % vs. -1,9 %) a při prodloužení v 56. týdnu pak -6,4 % vs. -1,2 %. Více pacientů na NB dosáhlo ≥5% změny tělesné hmotnosti v týdnu 28 (55,6 % vs. 17,5 %) i v týdnu 56 (50,5 % vs. 17,1 %). NB přinesl větší zlepšení ukazatelů kardiovaskulárního rizika, kvality života a kontrolu příjmu potravy. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla mírná až střední přechodná nauzea. NB užívání nebylo spojeno se zvýšeným výskytem deprese nebo sebevražednosti oproti placebu.
COR-BMOD14 byla 56týdenní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která sledovala účinnost přidání kombinace naltrexon/bupropion k programu intenzivní behaviorální modifikace (BMOD). Celkem 793 účastníků (BMI 36,5 ± 4,2 kg/m2) bylo randomizováno v poměru 1 : 3 k přidání placeba nebo naltrexonu SR/bupropionu SR 32/360 mg denně (NB). Obě skupiny měly předepsánu nízkoenergetickou dietu a 28 skupinových sezení BMOD. Primárním cílem byla procentní změna tělesné hmotnosti a podíl účastníků, kteří dosáhnou ≥5% změny tělesné hmotnosti v 56. týdnu studie. Analýza účinnosti byla provedena na modifikované populaci intent-to-treat (ITT), tedy těch, kdo měli alespoň jedno měření hmotnosti a obdrželi studijní medikaci. V 56. týdnu byl úbytek hmotnosti 5,1 ± 0,6 % u placeba + BMOD vs. 9,3 ± 0,4 % u NB + BMOD (p < 0,001). U těch, kteří dokončili studii, bylo snížení hmotnosti 7,3 ± 0,9 % vs. 11,5 ± 0,6 % (p < 0,001). Signifikantně více účastníků léčených NB dosáhlo snížení hmotnosti o ≥5 % i o ≥10 % a také snížení kardiovaskulárního rizika. NB byl obecně dobře tolerován, u NB byla častěji než u placeba hlášena nevolnost.14
Studie COR-DIABETES15 si vzala za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost naltrexonu/bupropionu SR 32/360 mg (NB) denně u pacientů s nadváhou/obezitou a diabetem 2. typu (na léčbě PAD i bez ní). Ve studii byli zařazeni pacienti léčení pro diabetes dietou nebo perorálními antidiabetiky, nikoli však inzulínem nebo GLP-1 analogy.
V této 56týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii dostalo 505 pacientů standardizovanou intervenci životního stylu a bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k léčbě NB nebo placebem. Primárním cílem byla procentní změna tělesné hmotnosti a podíl účastníků, kteří dosáhnou ≥5% změny tělesné hmotnosti. Sekundárním cílem bylo dosažení HbA1c pod 7 % (53 mmol/mol), dosažení redukce hmotnosti o ≥10 %, změna HbA1c, změna obvodu pasu, glykemie nalačno a hladiny lipidů.
V modifikované populaci intent-to-treat (54 % žen, 80 % bělochů, průměrný věk 54 let, hmotnost 106 kg, BMI 37 kg/m2a HbA1c 64 mmol/mol) vedlo užívání NB k významně většímu snížení hmotnosti (-5 % vs. -1,8 %, p < 0,001) a podílu pacientů, kteří dosáhli snížení hmotnosti o ≥5 % (44,5 % vs. 18,9 %, p < 0,001) ve srovnání s placebem. NB vedl k významně většímu snížení HbA1c (-6,6 vs. -1,1 mmol/mol), četnějšímu dosažení kompenzace HbA1c pod 53 mmol/mol (44,1 % vs. 26,3 %, p < 0,001) a zlepšení hladiny triglyceridů a HDL cholesterolu. Ve skupině léčené NB byl četněji než u placeba pozorován výskyt nauzey (42,3 vs. 7,1 %), zácpy (17,7 vs. 7,1 %) a zvracení (18,3 vs. 3,6 %). Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu deprese, sebevražedných myšlenek nebo hypoglykemie.15
Souhrnně bylo ve studijním programu COR prokázáno, že naltrexon/bupropion účinně snižuje tělesnou hmotnost pacientů s nadváhou a obezitou, vede ke snížení obvodu pasu (a to i u pacientů s diabetem 2. typu), u pacientů s dyslipidemií napomáhá ke zlepšení triglyceridemie, zvýšení HDL cholesterolu a poměru LDL cholesterol/HDL cholesterol. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu došlo ke zlepšení kontroly glykemie (HbA1c, HOMA-IR). Naltrexon/bupropion přinesl obézním pacientům zlepšení ukazatelů kardiovaskulárního rizika, kvality života a kontrolu příjmu potravy. Léčba nebyla spojena se zvýšením výskytu deprese, sebevražednosti a v případě diabetiků také ani s výskytem hypoglykemie.
Mezi obezitou a depresí existuje významná souvislost. Epidemiologická data ukazují, že lidé s depresí mají častěji také obezitu (v USA 43 % obézních osob s depresí vs. 33 % obézních bez deprese) a obézní osoby jsou častěji vystaveny vyššímu riziku vzniku deprese. Přestože v programu klinických studií COR byla prokázána účinnost kombinace naltrexon/bupropion (NB) pro snižování tělesné hmotnosti, nebyly k dispozici výsledky u pacientů užívajících antidepresiva, protože z klinických studií byli vyloučeni jedinci, kteří užívali léky k terapii psychických onemocnění. Naltrexon/bupropion však může být výhodnou možností pro redukci hmotnosti u osob s depresí, složka přípravku bupropion je látka, která je užívána v antidepresivní medikaci již řadu let. Některé výsledky předchozích studií již naznačily nižší výskyt rozvoje deprese u pacientů (dosud bez deprese) na naltrexonu/bupropionu oproti placebu.16
Nová post hoc analýza studie LIGHT17 zkoumala bezpečnost a účinnost kombinace naltrexon/bupropion (NB) u jedinců s nadváhou či obezitou, kteří současně užívali také antidepresivní léčbu.16
LIGHT byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, navržená k hodnocení výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod pacientů léčených kombinací naltrexon/bupropion. Studie byla ukončena předčasně pro prozrazení interních dat, čímž bylo ohroženo plánované vyhodnocení dat o kardiovaskulární bezpečnosti. Dostupných je ale několik post hoc analýz věnovaných změně hmotnosti.
Pacienti zařazení ve studii LIGHT byli muži ve věku od 45 let a ženy od 50 let s nadváhou nebo obezitou (BMI 27–50 kg/m2 a obvod pasu ≥ 88 cm pro ženy a ≥ 102 cm pro muže) a se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (již přítomné KV onemocnění, diabetes mellitus 2. typu + nejméně dva rizikové faktory, jako je hypertenze, dyslipidemie, HDL cholesterol pod 1,3 mmol/l u žen nebo 1,04 u mužů, kuřáctví). Vylučovacími kritérii byla anamnéza mánie, bulimie, mentální anorexie, akutní depresivní nemoci nebo sebevraždy a užívání IMAO. Ve studii LIGHT užívali jako studijní medikaci dávku 32/360 mg naltrexonu/bupropionu denně nebo placebo a podstoupili intervenci životního stylu.16,17
Pro účely post hoc analýzy studie byli pacienti rozděleni na čtyři podskupiny: NB + antidepresiva (1 150 osob), NB bez antidepresiv (3 300), placebo + antidepresiva (1 127), placebo bez antidepresiv (3 317). Analýza účinnosti byla provedena primárně na osobách, které zůstaly na studijní terapii po dobu 104 týdnů.16
Studii dokončilo 1 811 účastníků, vč. 1 096 ve skupině užívající NB (60,5 %) a 715 na placebu (39,5 %). V této skupině bylo 47 % žen, průměrný věk činil 61,6 ± 7,5 roku, vstupní BMI 37,4 ± 5,3 kg/m2, tělesná hmotnost 107,6 ± 19,4 kg. 17,6 % osob z této skupiny mělo anamnézu deprese. Užívanými antidepresivy byly léky ze skupin SSRI, SNRI, tricyklická antidepresiva i další. Bezpečnostní analýza byla provedena jak na populaci intent-to-treat, která obdržela alespoň jednu dávku studijní medikace, tak na populaci osob, které dokončily 104 týdnů studie.16
V 52. týdnu studie měly obě skupiny užívající NB (bez i s antidepresivy) statisticky významnější pokles hmotnosti oproti skupinám na placebu. Ve 104. týdnu studie účastníci užívající NB dosáhli vyšší změny hmotnosti oproti placebu, v případě pacientů neužívajících antidepresiva byl dosažen pokles hmotnosti o 6,8 % na NB vs. 3,6 % na placebu a byl statisticky signifikantní, v případě pacientů na antidepresivech bylo dosaženo numericky (nikoli však signifikantně) vyššího poklesu hmotnosti v případě NB (-6,3 %) oproti placebu (-4,3 %). Výsledky studie ilustruje obrázek 4.16
Autoři analýzy také identifikovali skupinu „respondérů“, tedy osob, které dosáhly nejméně 5% úbytku hmotnosti v 16. týdnu studie a přitom dokončili 104 týdnů studie na studijní medikaci.
Autoři studie uzavřeli výsledky studie tak, že naltrexon/bupropion byl u pacientů s nadváhou či obezitou, kteří užívají antidepresiva, dobře snášen a prokázal účinnost na snižování hmotnosti bez ohledu na současné užívání antidepresiv.16
Jiná metaanalýza této studie se věnovala samostatně pacientům (diabetikům 2. typu), kteří kromě kombinace naltrexon/bupropion užívali také stabilní dávku agonistů GLP-1 receptorů z diabetologické indikace. I u pacientů užívajících GLP-1 RA z diabetologické indikace vedlo přidání NB do léčby k poklesu tělesné hmotnosti oproti placebu o 5,2 % (p < 0,0001).18
Radka Volovárová, Štefan Volovár. Bupropion/naltrexon – víc než jen antiobezitikum: kazuistika. Kazuistiky v diabetologii 19, 3: 23–25, 2021.
Obezitologie a bariatrie 2021. Několik odborných postřehů z virtuální konference českých obezitologů. Kazuistiky v diabetologii 20, 1: 39–49, 2022.
Naltrexon/bupropion a perspektivy dlouhodobého udržení snížení hmotnosti. Kazuistiky v diabetologii 21, 2: 27–28, 2023.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
