Pioglitazon je antidiabetikum řazené do skupiny thiazolidindionů (glitazonů), tedy léků, které ovlivněním PPAR jaderných receptorů ovlivňují aktivitu genů zodpovědných za glukózový a lipidový metabolismus.

Základem účinku je snížení inzulínové rezistence. Pioglitazon má jak hypoglykemický účinek nalačno (inhibice jaterní glukoneogeneze), tak postprandiálně (zvýšené vychytávání glukózy ve svalech), ale i řadu dalších účinků, jako je snížení hladiny volných mastných kyselin, snížení lipotoxicity a pozitivní ovlivnění diabetické dyslipidemie, zlepšení funkce beta buněk, mírné snížení krevního tlaku, zlepšení funkce endotelu a snížení zánětu, pozitivní ovlivnění nealkoholické jaterní steatózy ad. Pioglitazon vede ke zvýšení hmotnosti, nicméně dochází k redistribuci tukové tkáně z viscerální do méně rizikové podkožní tukové tkáně. Pro kardiovaskulární benefit je vhodným lékem do kombinace u diabetiků s rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním. Je třeba důsledně respektovat kontraindikace, mezi kterými je i anamnéza srdečního selhání od třídy I NYHA. Opatrnosti je třeba při kombinaci s inzulínem.

Nástup hypoglykemického účinku je pozvolný, lze jej očekávat za 6–8 týdnů s tím, že maximální efekt může být pozorován až po 3–6 měsících, klinické studie s užitím v monoterapii prokazují redukci HbA_1c o 0,8–1,5 %.^17,20

^{zdroj: Wikimedia Commons}

Princip působení

Pioglitazon je antidiabetikum řazené do skupiny thiazolidindionů (glitazonů). Thiazolidindiony jsou látky, které mají vysokou vazebnou afinitu k jaderným PPAR receptorům, především PPAR gama receptorům (v případě pioglitazonu částečně i k receptoru PPAR alfa). Navázáním na PPAR receptor je umožněna vazba PPAR ke specifickým sekvencím DNA (tzv. thiazolin-responzivním genům) a následně zvýšená aktivita transkripce genů účastnících se metabolismu glukózy, diferenciace adipocytů a tukového metabolismu.

Thiazolidindiony (glitazony) způsobují diferenciaci tukové tkáně a dozrávání adipocytů, které se stávají více inzulinosenzitivními. Do oběhu je uvolňováno méně volných mastných kyselin, více adiponektinu a méně TNF-alfa, resistinu a leptinu (tj. substancí, které mají vliv na inzulínovou rezistenci i na dysfunkci endotelu). Dochází ke zlepšenému vychytávání glukózy v kosterním svalu, potlačení jaterní produkce glukózy a zvýšení ukládání tuků v tukové tkáni. Dochází ke zlepšení činnosti mitochondrií.

Pioglitazon snižuje hladinu volných mastných kyselin, triglyceridů, zvyšuje HDL cholesterol, snižuje zastoupení malých denzních částic LDL. Významně tak ovlivňuje složky diabetické dyslipidemie.

Pioglitazon mírně snižuje krevní tlak a zlepšuje funkci endotelu¹⁹. Prozánětlivé účinky jsou spojeny s poklesem hladin řady ukazatelů zánětu, včetně CRP, MMP-9, inhibitorů aktivátoru plazminogenu a zvýšení produkce adiponektinu.

Pioglitazon snižuje albuminurii, ochraňuje podocyty renáních glomerulů, chrání buňky hypoxického myokardu před reperfuzním poškozením.

Zlepšená funkce beta buněk pankreatu je způsobena jak zlepšením inzulínové rezistence a snížením lipotoxicity, tak stimulací PPAR gama receptorů umístěných v pankreatu. Může tak dojít i k reparaci inzulínové sekrece a odpovědi ostrůvků pankreatu na vnější podněty. Antiapoptotický efekt thiazolidindionů na beta buňky pankreatu se může projevit i snížením progrese prediabetické poruchy do diabetu (viz výsledky studie ACT NOW). Pioglitazon rovněž příznivě ovlivňuje průběh nealkoholické jaterní steatózy.^12–17

Pioglitazon je tedy léčivem, které má jak hypoglykemický účinek nalačno (inhibice jaterní glukoneogeneze), tak postprandiálně (zvýšené vychytávání glukózy ve svalech), ale i řadu dalších účinků, jako je snížení hladiny volných mastných kyselin, snížení lipotoxicity a pozitivní ovlivnění diabetické dyslipidemie, zlepšení funkce beta buněk, mírné snížení krevního tlaku, zlepšení funkce endotelu a snížení zánětu, pozitivní ovlivnění nealkoholické jaterní steatózy ad. Pioglitazon vede ke zvýšení hmotnosti, nicméně dochází k redistribuci tukové tkáně z viscerální do méně rizikové podkožní tukové tkáně. Přehled multifaktoriálního působení pioglitazonu přehledně ilustruje tabulka 1, upravená dle přehledu DeFronza et al. z roku 2019.¹²

Farmakologické poznámky

Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatické koncentrace nezměněného pioglitazonu je dosaženo za 2 hodiny od podání. Rovnovážný stav je dosažen po 4–7 dnech podávání léku. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 80 %. Klinický účinek nastupuje pozvolna v průběhu 6–8 týdnů.

Pioglitazon je metabolizován v játrech, převážně za pomoci cytochromu P450 2C8. Tři ze šesti metabolitů jsou aktivní. Průměrný poločas eliminace nezměněného pioglitazonu je 5–6 hodin, v případě aktivních metabolitů 16–23 hodin.^5–9,18

Indikace pioglitazonu podle souhrnu údajů o přípravku

Pioglitazon je indikován u dospělých jako léčivý přípravek druhé nebo třetí volby k léčbě diabetes mellitus 2. typu, a to: 1. v monoterapii (pokud nelze metformin podávat pro intoleranci nebo kontraindikaci), 2. v dvojkombinaci s metforminem, u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou přes maximální tolerovanou dávku metforminu, 3. v dvojkombinaci se sulfonylureou u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie navzdory maximální tolerované dávce sulfonylurey (a nemožnosti užít metformin), 4. v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů s nedostatečně kontrolovanou glykemií při užívání této dvojkombinace, 5. v kombinaci s inzulínem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie inzulínem, u kterých není možné použít metformin. Indikován je především u pacientů s nadváhou.^5–9

Jaká je pozice pioglitazonu v terapeutických guidelines

Mezinárodní guidelines terapie diabetu 2. typu EASD/ADA z roku 2022 uvádějí thiazolidindiony jako účinná antidiabetika s dostatečným a trvajícím účinkem na snižování glykemie. Zmiňují ochranný efekt pioglitazonu pro funkci beta buněk i prokázaný kardiovaskulární benefit u pacientů s diabetem 2. typu a současně kardiovaskulárním onemocněním (dle studie PROactive) i snížení rizika cévní mozkové příhody a infarktu myokardu u pacientů s anamnézou CMP nebo tranzientní ischemické ataky (TIA) bez diabetu, ale s inzulínovou rezistencí (dle studie IRIS). Doporučují zvážit pioglitazon u pacientů s NAFLD/NASH a vysokým rizikem fibrózy. Schéma doporučené farmakoterapie těchto guidelines je uvádí jako následnou volbu k přidání do terapie GLP-1RA či SGLT2 (pokud nepostačuje) u pacientů s rozvinutým aterosklerotickým onemocněním nebo ve vysokém riziku.²

Udávají, že je třeba zohlednit nežádoucí účinky, kterými jsou retence tekutin, srdeční selhání, nárůst hmotnosti a fraktury kostí. Nežádoucí účinky mohou být balancovány užitím nižších dávek a kombinací s antidiabetiky ze skupin SGLT2 inhibitorů nebo agonistů GLP-1RA, které vedou ke snižování hmotnosti a exkreci sodíku.²

Česká guidelines diagnostiky a léčby diabetes mellitus 2. typu zmiňují pioglitazon především v souvislosti s léčbou diabetiků 2. typu s vyjádřenou inzulínovou rezistencí, kdy uvádějí indikaci jak v kombinaci s metforminem, tak v trojkombinaci s metforminem a GLP-1RA nebo glifloziny nebo sulfonylureou (ev. příslušné dvojkombinace, pokud nelze metformin použít). V případě kombinace s inzulínem doporučují zvýšenou pozornost vzhledem k zvýšenému riziku srdečního selhání. Nabádají k respektování kontraindikací léčby – srdeční selhání, edémové stavy, těhotenství – a ke kontrole klinického stavu pacienta s ohledem na retenci tekutin a známek oběhového selhávání.¹

Úhrada pioglitazonu

Pioglitazon je v ČR aktuálně dostupný jako samostatné léčivo od několika výrobců a také jako součást fixní kombinace buď s metforminem, nebo s alogliptinem.⁴

Pioglitazon je hrazen pro léčbu diabetes mellitus 2. typu u pacientů s klinicky zřetelně manifestovanou inzulínovou rezistencí. Léčba je ukončena, pokud nedojde do šesti měsíců k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu léčbou pioglitazonem (pokles hodnoty HbA_1c nejméně o 10 %). V kombinaci s inzulínem nebo inzulínem a metforminem je pioglitazon hrazen při preskripci lékařem s odborností v oboru diabetologie. Obdobné podmínky úhrady má také fixní kombinace pioglitazon/metformin.⁴

Fixní kombinace léčivých látek alogliptin/pioglitazon je hrazena samostatně u dospělých pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek pioglitazonu samotného po dobu alespoň šesti měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 53 mmol/mol, avšak vedlo k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole do šesti měsíců od zahájení léčby pioglitazonem. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, přípravek není dále hrazen.⁴

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce pioglitazonu

Kontraindikace pioglitazonu zahrnují přecitlivělost na složku přípravku, srdeční selhání (i v anamnéze) třídy I–IV NYHA, poruchu funkce jater, diabetickou ketoacidózu, rakovinu močového měchýře (i v anamnéze), nevyšetřenou makroskopickou hematurii. Nesmí se podávat v těhotenství a při kojení.

Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Pokud má pacient rizikový faktor pro rozvoj srdečního selhání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatickou ischemickou chorobu srdeční nebo je ve vyšším věku) měla by být léčba zahájena nejnižší možnou dávkou a dávkování zvyšováno postupně. Možné symptomy srdečního selhání, přírůstek tělesné hmotnosti nebo edémy by měly být pečlivě sledovány, a to zvláště pečlivě pokud je pioglitazon kombinován s inzulínem (inzulín také může způsobovat retenci tekutin).

Některé klinické nebo epidemiologické studie naznačily zvýšené riziko karcinomu močového měchýře. Před zahájením léčby pioglitazonem by měly být vyhodnoceny rizikové faktory pro vznik rakoviny močového měchýře (věk, kouření, expozice některým látkám, ozařování...) a také vyšetřena případná makroskopická hematurie.

U pacientů léčených pioglitazonem se doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Jaterní transaminázy by měly být vyšetřeny u všech pacientů před zahájením léčby. Léčbu není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater. Dojde-li v průběhu léčby ke zvýšení ALT trojnásobně oproti normě, musí být léčba pioglitazonem přerušena.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem zvyšuje AUC pioglitazonu, může být v takovém případě nutné snížit dávkování pioglitazonu, aby se předešlo výskytu nežádoucích účinků, a důkladně kontrolovat glykemii. Současné podání s rifampicinem vede ke snížení AUC pioglitazonu o 54 %, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu a důkladná kontrola glykemie.

Nežádoucí účinky pioglitazonu zahrnují otoky, srdeční selhání, zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin kreatinfosfokinázy, alaninaminotransferázy a laktátdehydrogenázy, únavu, infekce horních cest dýchacích, bronchitis, sinusitis, hypestezie, bolest hlavy, závrať, nespavost, poruchy zraku a makulární edém, vertigo, dyspnoe, flatulenci, potivost, hematurii, proteinurii, glykosurii, anemii, poruchy erekce a hypersenzitivitu. Výskyt srdečního selhání je častější zvláště při kombinaci pioglitazonu s inzulínem. Některé studie ukazují vyšší riziko zlomenin, zvláště u žen, při léčbě pioglitazonem.^5–9

Dávkování pioglitazonu a omezení u vybraných skupin pacientů

Souhrn údajů o přípravku udává, že podávání pioglitazonu může být zahájeno úvodní dávkou 15 nebo 30 mg denně a dávka může být postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.^5–9 Doporučený postup terapie diabetu 2. typu zmiňuje úvodní dávku 15 mg pioglitazonu s tím, že zvýšení na dávku 30 mg denně by mělo následovat po několika týdnech.¹

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nad 4 ml/min) není úprava dávky nutná, nicméně o použití u dialyzovaných pacientů nejsou dostupné údaje, proto se u nich použití pioglitazonu nedoporučuje. U pacientů s poruchou funkce jater je pioglitazon kontraindikován.^5–9

Nástup hypoglykemického účinku je pozvolný, lze jej očekávat za 6–8 týdnů s tím, že maximální efekt může být pozorován až po 3–6 měsících.¹⁸ Odpověď na léčbu by měla být posouzena po 3–6 měsících užívání.^5–9

Pioglitazon v monoterapii

Metaanalýza klinických studií

Poměrně rozsáhlá metaanalýza celkem 16 klinických studií srovnala monoterapii pioglitazonem s monoterapií jinými antidiabetiky. Zaměřila se na hodnocení změn HbA_1c, glykemie nalačno, tělesné hmotnosti, HOMA-IR.

V přehledu studií byl pioglitazon v monoterapii stejně účinný jako ostatní antidiabetika s tím, že pokles HbA_1c se pohyboval v jednotlivých studiích v rozmezí 0,3–2,6 %, obdobně účinný byl i v ovlivnění HOMA-IR. Účinnost na ovlivnění HbA_1c byla obdobná jako u derivátů sulfonylurey a gliptinů a vyšší než u metforminu nebo akarbózy. O něco vyšší efektivitu než ostatní srovnávaná PAD prokázal pioglitazon v ovlivnění glykemie nalačno (pokles při léčbě pioglitazonem o 1–2,61 mmol/l). Terapie pioglitazonem byla asociována s nárůstem tělesné hmotnosti (v průměru o 2,6 kg) a rizikem edémů.¹⁷

Studie PERISCOPE

Pioglitazon a ovlivnění progrese koronární aterosklerózy u diabetiků 2. typu

Cílem studie PERISCOPE bylo porovnat účinek pioglitazonu s derivátem sulfonylurey (glimepiridem) na progresi koronární aterosklerózy u diabetiků 2. typu. Ve studii bylo zařazeno celkem 543 pacientů. Ti podstoupili intravaskulární ultrazvukové vyšetření (IVUS) na začátku studie a poté po 18 měsících léčby (na konci 360 pacientů). Ve studii byli pacienti randomizováni k užívání pioglitazonu v dávce 15–45 mg nebo glimepiridu v dávce 1–4 mg.

Hlavním hodnoceným parametrem byla změna objemu aterosklerotického plátu (ateromu) vyjádřená v procentech (PAV). Průměrný PAV vzrostl o 0,73 % (95% CI 0,33–1,12 %) u pacientů léčených glimepiridem a poklesl o 0,16 % (95% CI -0,57–0,25 %) ve skupině léčené pioglitazonem (p = 0,002 pro rozdíl mezi skupinami).

HbA_1c byl při vstupu do studie průměrně 7,4 % (v obou skupinách) a poklesl během léčby průměrně o 0,55 % (95% CI -0,68 až -0,42 %) při léčbě pioglitazonem a o 0,36 % (95% CI -0,48 až -0,24 %) při léčbě glimepiridem (p = 0,03 pro rozdíl mezi skupinami). V pioglitazonové větvi došlo k vzestupu HDL cholesterolu o 0,15 mmol/l (95% CI 0,11–0,18; 16,0 %) ve srovnání s nárůstem o 0,02 mmol/l s glimepiridem (95% CI -0,01–0,05; 4,1%), průměrná hladina triglyceridů poklesla v pioglitazonové skupině o 0,18 mmol/l (95% CI -0,31 až -0,12 mmol/l; 15,3 %) ve srovnání s vzestupem o 0,04 mmol/l v glimepiridové skupině (95% CI -0,12–0,13 mmol/l; 0,6 %); (p = 0,001 pro obě srovnání). Průměrné hladiny inzulínu nalačno při léčbě pioglitazonem poklesly, na rozdíl od vzestupu zaznamenaného s glimepiridem (p = 0,001). Hypoglykemie byly častější v glimepiridové skupině, zatímco otoky, fraktury kostí, nárůst hmotnosti a pokles hladiny hemoglobinu se vyskytly častěji při léčbě pioglitazonem.

Studie PERISCOPE prokázala, že léčba pioglitazonem vede u diabetiků 2. typu s ischemickou chorobou srdeční k signifikantně menší progresi koronární aterosklerózy než léčba glimepiridem.^18,21–23

PROactive

Kardiovaskulární benefity terapie pioglitazonem

Studie PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) (NCT00174993) byla prospektivní, dvojitě zaslepená studie, která sledovala 5 238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a anamnézou makrovaskulárního onemocnění.

Cílem studie bylo vyhodnotit vliv terapie pioglitazonem na rozvoj kardiovaskulárních onemocnění.

Průměrná délka sledování byla 34,5 měsíce. Zařazeni byli diabetici 2. typu ve věku 35–75 let (průměrně 62 let) s nedostatečnou kompenzací diabetu (průměrný HbA_1c 8,1 ± 1,4 %). Pacienti byli randomizováni k užívání pioglitazonu v maximální tolerované dávce (s postupnou titrací od 15 do 45 mg denně) nebo placeba. Současně užívali dosavadní kardiovaskulární a antidiabetickou terapii.

Primárním hodnoceným endpointem studie byl čas do výskytu některé z částí složeného kardiovaskulárního cíle – úmrtí z jakýchkoliv příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda (CMP), akutní koronární syndrom, revaskularizace koronárních nebo končetinových tepen, amputace nad kotníkem.

Primární endpoint, složený kardiovaskulární cíl, byl snížen pouze nesignifikantně (HR 0,9, 95% CI 0,8–1,02, p = 0,095), nicméně hlavní sekundární složený cíl, který zahrnoval úmrtí ze všech příčin, nefatální infarkt myokardu a CMP, byl pioglitazonem oproti placebu snížen signifikantně o 16 % (HR 0,84, 95% CI 0,72–0,98, p = 0,027).^27,28

Samostatná analýza vyhodnotila pacienty, kteří před vstupem do studie již prodělali cévní mozkovou příhodu (6 měsíců a déle před randomizací). Tito pacienti zaznamenali snížení rizika následné CMP o 47 % (HR 0,53, 95% CI 0,34–0,85, p = 0,0085) i složeného kompozitního cíle (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální CMP a nefatální infarkt myokardu) o 28 % (HR 0,72, 95% CI 0,53–1, p = 0,0467). U pacientů bez CMP v anamnéze riziko vzniku CMP sníženo signifikantně nebylo.²⁴

Obdobnou subanalýzou této studie bylo vyhodnocení prospěchu u pacientů, kteří před vstupem do studie prodělali infarkt myokardu. U pacientů v sekundární prevenci infarktu myokardu vedla terapie pioglitazonem k 28% snížení rizika následného fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu (p = 0,045) a 37% snížení výskytu akutního koronárního syndromu (p = 0,035) a 19% snížení kompozitního cíle složeného z nefatálního infarktu myokardu, koronární revaskularizace, akutního koronárního syndromu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (p = 0,034). Výskyt srdečního selhání byl ve skupině léčené pioglitazonem častější (7,5 % vs. 5,2 %), ale výskyt fatálního srdečního selhání se mezi skupinami signifikantně nelišil (1,4 % vs. 0,9 %).^25,26

Obr. 3: Studie PROactive: výskyt následného infarktu myokardu u pacientů v sekundární prevenci IM²⁵

Studie IRIS

Pioglitazon u nediabetiků s inzulínovou rezistencí v sekundární kardiovaskulární prevenci

Pacienti po ischemické cévní mozkové příhodě (CMP) nebo tranzitorní ischemické atace (TIA) mají zvýšené riziko následných kardiovaskulárních příhod. Vzhledem k tomu, že inzulínová rezistence (i sama o sobě, bez přítomnosti diabetu) je rizikovým faktorem CMP a infarktu myokardu (IM), byla designována multicentrická, dvojitě zaslepená studie IRIS (NCT00091949), která měla vyhodnotit, zda léčba pioglitazonem (léčivem snižujícím inzulínovou rezistenci) povede ke snížení výskytu rekurence kardiovaskulárních příhod (CMP, IM) u pacientů bez diabetu, ale s vyjádřenou inzulínovou rezistencí.

Ve studii bylo randomizováno 3 876 pacientů, kteří v minulosti prodělali ischemickou CMP nebo TIA (do šesti měsíců před zařazením do studie). Jednalo se o pacienty bez diabetes mellitus, nicméně jejich HOMA-IR index musel být vyšší než 3,0. Vyloučeni byli pacienti se srdečním selháním tříd III–IV NYHA a také třídy II NYHA s redukovanou ejekční frakcí levé komory.

Ve studii byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání pioglitazonu nebo placeba. Úvodní dávka pioglitazonu byla 15 mg denně, v intervalu čtyř týdnů byla zvyšována na 30 mg a posléze na 45 mg denně. Snížení dávky bylo v odůvodněných případech možné, podávání pioglitazonu mělo být trvale přerušeno v případě rozvoje srdečního selhání, výskytu rakoviny močového měchýře nebo dvou kostních zlomenin. Pacienti byli sledováni v průměru 4,8 let.

Primárním sledovaným endpointem studie byl první výskyt fatální i nefatální CMP nebo infarktu myokardu.

Průměrný věk pacientů zařazených ve studii byl 63,5 let. Přibližně 88 % pacientů mělo CMP krátce před vstupem do studie (v mediánu 80 dní před zařazením do studie). Medián hodnoty HOMA-IR indexu byl 4,6–4,7. Většina pacientů (>70 %) mělo hypertenzi, průměrný HbA_1c byl 4,8 ± 0,4 % a průměrná glykemie nalačno 5,4 mmol/l. Více než 80 % pacientů užívalo statiny, více než 90 % protidestičkovou léčbu, přibližně 10 % perorální antikoagulancia a přibližně 55 % ACE inhibitory, téměř 30 % diuretika, více než 30 % beta blokátory. Vzhledem k proléčenosti kardiovaskulární farmakoterapií cílilo přidání pioglitazonu na reziduální riziko.

Primárního cíle, tedy výskytu CMP nebo IM, bylo dosaženo u 9 % pacientů ve skupině léčené pioglitazonem a u 11,8 % pacientů na placebu. Terapie pioglitazonem tak vedla k relativnímu 24% snížení rizika výskytu primárního cíle (HR 0,76; 95% CI 0,62–0,93; p = 0,007).

Zajímavým vedlejším výsledkem studie bylo snížení rizika rozvoje diabetu u sledované skupiny pacientů (tedy pacientů se zvýšenou inzulínovou rezistencí, ale bez diabetu). Diabetes se rozvinul u 3,8 % pacientů léčených pioglitazonem a u 7,7 % pacientů na placebu. Terapie pioglitazonem tedy vedla k 52% snížení rozvoje diabetu. (HR 0,48; 95% CI 0,33–0,69; p < 0,001).

Nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly mezi skupinami v celkové mortalitě, výskytu srdečního selhání, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo výskytu nádorů. Pioglitazon byl asociován s větší četností přírůstku hmotnosti, edému a fraktur kostí. Přírůstek hmotnosti nad 4,5 kg hlásilo 52,2 % pacientů léčených pioglitazonem a 33,7 % pacientů na placebu (p < 0,001). Výskyt edému byl zaznamenán u 35,6 % pacientů na pioglitazonu a 24,9 % pacientů na placebu (p < 0,001). Fraktury kostí byly hlášenu u 5,1 % pacientů na pioglitazonu a u 3,2 % pacientů na placebu (p = 0,003).^30–34

TOSCA.IT

Pioglitazon u diabetiků 2. typu v primární kardiovaskulární prevenci – srovnání se sulfonylureou

Italská diabetologická společnost iniciovala klinickou studii hodnotící dlouhodobý efekt sulfonylurey nebo pioglitazonu jako přídatné terapie k metforminu při léčbě nedostatečně kontrolovaného diabetu 2. typu na monoterapii metforminem. Cílem studie bylo srovnat SU a pioglitazon přidané k metforminu z hlediska incidence kardiovaskulárních příhod a mortality, kontroly glykemie a jejího trvání a bezpečnosti.³⁵

Jednalo se o prospektivní, randomizovanou, open-label studii se zaslepeným vyhodnocením endpointů. Studie vycházela z poznatků studie PROActive, jež prokázala kardiovaskulární benefit pioglitazonu (ve srovnání s placebem) u vysoce rizikové populace. Za cíl si vzala hodnocení u populace diabetiků v nízkém kardiovaskulárním riziku léčené dle aktuální klinické praxe.

V době, kdy byla designována studie TOSCA.IT (2007) byl prvním krokem farmakoterapie diabetu 2. typu metformin a v případě potřeby intenzifikace této léčby byla přidávána do terapie buď sulfonylurea, nebo thiazolidindion. Následujícím krokem intenzifikace byl již bazální inzulín. Než byly výsledky studie vyhodnoceny a publikovány, zásadně se změnila farmakoterapie diabetu. Přibyla řada nových tříd antidiabetických léků, k dispozici jsou i trojkombinace antidiabetik. V centru pozornosti léčby je ochrana funkce beta buněk a prevence makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Role derivátů sulfonylurey razantně klesá, nicméně dodnes je řada diabetiků 2. typu léčena právě sulfonylureou pro její nízkou cenu a značné zkušenosti lékařů s těmito preparáty.⁴⁰ Studie byla následně kritizována zčásti také pro její design a nízkou užitou průměrnou dávku pioglitazonu (23 mg denně).

Ve studii byli zařazeni diabetici 2. typu ve věku 50–75 let (průměrný věk přibližně 62 let) s BMI 20–45 kg/m² (průměrně 30 kg/m²), dosud léčení vysokou dávkou metforminu (2–3 g/denně) a přitom nedostatečně kompenzovaní (vstupní kritérium HbA_1c 53–75 mmol/mol, v průměru 60,3 mmol/mol, resp. 60,5 mmol/mol). Průměrná délka trvání diabetu byla přibližně 8,5 roku. Mezi vylučovací kritéria patřil kreatinin v plazmě vyšší než 1,5 mg/dl, srdeční selhání NYHA od třídy I, kardiovaskulární příhoda v posledních šesti měsících a jaterní cirhóza nebo závažné hepatální postižení.³⁶

Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizováni k přidání pioglitazonu nebo sulfonylurey ke stávající dávce metforminu. Sulfonylurea zahrnovala podle lokálních zvyklostí buď glibenklamid, gliklazid, nebo glimepirid. Komise odborníků nespojená s procesem léčby vyhodnocovala složky primárního cíle i bezpečnostní výstupy studie.³⁶

Pacienti nebyli léčeni k určitému cílovému HbA_1c, ošetřující lékaři se měli řídit aktuálními doporučeními pro terapii diabetu 2. typu. Trvání studie bylo prodlouženo pro malý počet zaznamenaných kardiovaskulárních příhod, nakonec byla získána data za 60 měsíců. Medikace metforminu zůstala na 2–3 g/den, přidaná terapie byla titrována na základě selfmonitoringu glykemií a HbA_1c k dávkám: glibenklamid 5–15 mg/den, gliklazid 30–120 mg/den, glimepirid 2–6 mg/den a pioglitazon 15–45 mg/den. V případě selhání kombinované léčby, které bylo definováno jako vzestup HbA_1cnad 64 mmol/mol ve dvou po sobě jdoucích návštěvách, byl do léčby přidán inzulín, bazální, ev. i prandiální.³⁶

Primárním sledovaným cílem studie byl kompozit z úmrtí ze všech příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP a potřeba urgentní koronární intervence. Sekundárním cílem byl kompozit z náhlého úmrtí, fatálního a nefatálního infarktu myokardu, fatální a nefatální CMP, amputace dolní končetiny nad kotníkem a potřeby revaskularizace. Rozšířený sekundární cíl studie zahrnoval krom primárního cíle i srdeční selhání, potřebu revaskularizace, anginu pectoris potvrzenou nově vzniklými abnormalitami na EKG a intermitentní klaudikace s ABI pod 0,9.

Do studie bylo začleněno a následně randomizováno 3 041 participantů. 1 535 osob obdrželo pioglitazon (studii dokončilo 1 387 osob, 90,4 %), 1 493 osob užívalo sulfonylureu (1 381 osob, 92,5 %, dokončilo studii). Jednalo se o populaci v nepříliš vysokém kardiovaskulárním riziku.³⁶

Přibližně 70 % pacientů užívalo antihypertenziva, více než polovina hypolipidemika.

V dosažení primárního kompozitního cíle ani jednotlivých jeho složek (úmrtí ze všech příčin, nefatální infarkt myokardu, CMP, potřeba koronární revaskularizace) nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl. Superiority pioglitazonu bylo dosaženo v případě sekundárního kompozitního cíle (náhlé úmrtí, fatální a nefatální infarkt myokardu, fatální a nefatální CMP, velké amputace, koronární nebo jiné revaskularizace, on treatment analysis), kde byla zaznamenána 33% redukce relativního rizika (HR 0,67; 95% CI 0,47–0,96; p=0,03).⁶ Pioglitazon tedy vedl k nižšímu výskytu periferních vaskulárních příhod.

Z hlediska účinnosti na ovlivnění HbA_1c překonala kombinace metformin + SU kombinaci s pioglitazonem v prvním roce léčby, na konci druhého roku léčby byla terapie kombinací metformin + pioglitazon signifikantně účinnější pro snižování glykovaného hemoglobinu. Pacienti léčení kombinací se sulfonylureou měli významně vyšší průměrný roční nárůst glykovaného hemoglobinu a statisticky signifikantně častěji vyžadovali léčbu inzulínem pro selhání léčby PAD. Tato data svědčí jednoznačně pro trvalejší efekt léčby kombinací s pioglitazonem oproti sulfonylurei.³⁷ Dále byla zaznamenána významně nižší četnost hypoglykemií ve prospěch pioglitazonu.^35–41

Steatóza jater a pioglitazon

Co říkají klinické studie?

Klíčovou součástí metabolického syndromu je abdominální obezita a s ní související inzulínová rezistence. Souvislost s obezitou a inzulínovou rezistencí byla prokázána také pro jaterní steatózu. Základem jsou shodné etiopatogenetické procesy. Ačkoliv příčina jaterní steatózy je multifaktoriální, významnou roli hraje zvýšení obsahu triglyceridů v játrech způsobené zvýšenou nabídkou volných mastných kyselin z inzulín-rezistentní tukové tkáně.

Jaterní steatóza je většinou benigní a reverzibilní postižení jater, které však za některých okolností může být rozšířeno o zánětlivou složku a onemocnění tak přes obraz NASH (nealkoholové steatohepatitidy) a jaterní fibrózy může vést až k jaterní cirhóze, případně hepatocelulárnímu karcinomu.

Anglosaská literatura užívá pojem NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), která je rozlišena na prostou jaterní steatózu, steatohepatitidu, fibrózu a cirhózu.^42,43 Prevalence NAFLD v populaci je vysoká, různé zdroje udávají (v závislosti na výskytu rizikových faktorů, především obezity) 15–40 %. NASH se vyskytuje u 10–40 % nemocných s NAFLD, u obézních je však významně vyšší a u diabetiků 2. typu dosahuje 21–78 %.⁴⁴

Pacienti s diabetem 2. typu a NASH mají vysoké riziko cirhózy a hepatocelulárního karcinomu a zdá se, že přítomnost NAFLD zhoršuje mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace diabetu.⁴³

Terapie NASH není snadná a zahrnuje režimová dietní opatření a léky, které snižují inzulínovou rezistenci. Pozitivní efekt na ovlivnění aktivity steatohepatitidy byl prokázán pro pioglitazon, dále některá inkretinová mimetika, nikoli však již pro metformin. U pacientů s NASH bez současně přítomného diabetu byl dokumentován pozitivní vliv dlouhodobého užívání vitamínu E (800 IU/d).⁴⁴

Této problematice byla věnována studie Cusiho et al., která si vzala za cíl sledovat efektivitu a bezpečnost dlouhodobého používání pioglitazonu pro zlepšení histologického nálezu u pacientů s NASH a prediabetem nebo diabetem 2. typu.⁴³

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, která zahrnula 101 pacientů s prediabetem a diabetem 2. typu a současně s biopsií potvrzenou NASH. V úvodní části studie byli pacienti nastaveni na nízkokalorickou dietu (500 kcal/den snížení proti kalkulované dietě) a randomizováni 1 : 1 k léčbě pioglitazonem nebo placebem na dobu 18 měsíců. Následovala nezaslepená pokračovací fáze studie s léčbou pioglitazonem po dobu dalších 18 měsíců. Před vstupem do studie nesměli být pacienti léčeni pioglitazonem nebo vitamínem E. Pioglitazon byl nasazen v dávce 30 mg/den a po dvou měsících titrován na dávku 45 mg/den.

Primárním cílem studie byla stanovena redukce alespoň o dva body ve skóre aktivity NASH ve dvou histologických kategoriích (bez zhoršení fibrózy) po 18 měsících studie. Sekundárními cíli pak bylo zlepšení histologického nálezu, vymizení NASH ad. Biopsie jater provedené na počátku i konci studie byly studovány týmem zkušených patologů, v závěru studie bylo testování biopsií provedeno v zaslepeném režimu. Sledovány byly také glykemie nalačno, inzulinemie nalačno, hladina volných mastných kyselin, HbA_1c, hladina lipidů nalačno, adiponektin, cytokeratin-18, procento tělesného tuku (DXA), obsah triglyceridů v játrech (magnetická rezonance nebo protonová spektroskopie), glukózová tolerance a inzulínová sekrece pomocí oGTT, HOMA-IR skóre a další parametry.

Primárního cíle studie, tedy zlepšení skóre aktivity NASH o minimálně dva body bez zhoršení fibrózy, dosáhlo 58 % pacientů ve skupině s pioglitazonem a 17 % ve skupině s placebem (rozdíl 41 %; 95% CI 23–59; p < 0,001).

Ústup NASH byl zaznamenán u 51 % pacientů léčených pioglitazonem a u 19 % na placebu (rozdíl 32 %; 95% CI 13–51;p < 0,001). Stejně tak více pacientů ve skupině s pioglitazonem dosáhlo zlepšení steatózy (p < 0,001), zánětu (p = 0,004) a známek poškození hepatocytů (ballooning necrosis) (p = 0,004) s celkovým zlepšením skóre aktivity NASH v 66 % u pioglitazonu a 21 % na placebu (p < 0,001). Progrese fibrózy po 18 měsících léčby byla zaznamenána u 12 % pacientů léčených pioglitazonem a u 28 % na placebu (rozdíl -16 %; 95% CI -34–0; p = 0,039).

Dále pioglitazon významně redukoval obsah jaterních triglyceridů (z 19 % na 7 % oproti placebu, kde bylo snížení z 15 % na 11 %), glykemii nalačno, senzitivitu jater, svalů i tukové tkáně k inzulínu (HOMA-IR skóre) a řadu dalších metabolických parametrů, pochopitelně včetně snížení HbA_1c.

Metabolická i histologická zlepšení přetrvala i v pokračovací fázi studie. Četnost nežádoucích účinků byla podobná v obou skupinách, ve skupině léčené pioglitazonem bylo zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti (o 2,5 kg; 95% CI 0,4–4,5; p = 0,02).

Studie tak prokázala, že léčba pioglitazonem vede u diabetiků i prediabetiků k signifikantnímu zlepšení NAFLD vyjádřeného jak metabolickými, tak histologickými parametry a toto zlepšení je na léčbě dlouhodobé. Relativně vysoká četnost progrese fibrózy ve skupině pacientů, kteří neobdrželi léčbu pioglitazonem, zdá se potvrzovat závěry observačních studií o časném rozvoji jaterní fibrózy u diabetiků. Naopak přerušení léčby bylo spojeno s návratem zvýšených hladin aminotransferáz v následujících 12 měsících.

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: www.diab.cz) [cit. 5. 7. 2024]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Standards of medical care in diabetes – 2020 abridges for primary care providers. Clin Diabetes 38, 1: 10–38, 2020.
4. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 5. 7. 2024]
5. Actos 15 mg tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/actos-epar-product-informationcs.pdf) [cit. 23. 7. 2024]
6. Novapio 15 mg tablety. Novapio 30 mg tablety. Novapio 45 mg tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 23. 7. 2024]
7. Pioglitazon Actavis 15 mg tablety. Pioglitazon Actavis 30 mg tablety. Pioglitazon Actavis 45 mg tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/pioglitazone-actavis-epar-product-informationcs.pdf) [cit. 23. 7. 2024]
8. Pioglitazone Accord 15 mg tablety. Pioglitazone Accord 30 mg tablety. Pioglitazone Accord 45 mg tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/pioglitazone-accord-epar-product-informationcs.pdf) [cit. 23. 7. 2024]
9. Pioglitazon Mylan 15 mg tablety. Pioglitazon Mylan 30 mg tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 23. 7. 2024]
10. Incresync 12,5 mg/30 mg potahované tablety. Incresync 25 mg/30 mg potahované tablety. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/incresync-epar-product-informationcs.pdf) [cit. 23. 7. 2024]
11. Novapio Plus 15 mg/850 mg potahované tablety. (online: www.sukl.cz) [cit. 23. 7. 2024]
12. DeFronzo, R. A., Inzucchi, S., Abdul-Ghani, M., Nissen, S. E. Pioglitazone: The forgoten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 16, 2: 133–143, 2019.
13. Deeg, M. A., Buse, J. B., Goldberg, R. B. et al.; GLAI Study Investigators. Pioglitazone and rosiglitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and sizes in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 30, 10: 2458–2464, 2007.
14. Zou, C., Hu, H. Use of pioglitazone in the treatment of diabetes effect on cardiovacular risk. Vasc Health Risk Manag 9: 429–433, 2013.
15. Goldberg, R. B., Kendall, D. M., Deeg, M. A. et al.; GLAI Study Investigators. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 28, 7: 1547–1554, 2005.
16. DeFronzo, R. A., Tripathy, D., Schwenke, D. C. et al.; ACT NOW Study. Pioglitazone fo diabetes prevention in impaired glucose tolerance. New Engl J Med 24, 364: 1104–1115, 2011.
17. Alam, F., Islam, M. A., Mohamed, M. et al. Efficacy and safety o pioglitazone monotherapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Sci Rep 9, 1: 5389, 2019.
18. Karásek, D. Pioglitazon. VnitřLék 66, 2: 121–125, 2020.
19. Sourij, H., Zweiker, R., Wascher, T. C. Effects of pioglitazone on endothelial function, insulin sensitivity, and glucose control in subjects with coronary artery disease and new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 29, 5: 1039–1045, 2006.
20. Sourij, H., Wascher, T. C. Pioglitazone in the management of type 2 diabetes and beyond. Therapy 4, 5: 517–233, 2007.
21. Nissen, S. E., Nicholls, S. J., Wolski, K. et al.; PERISCOPE Investigators. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 299, 13: 1561–1573, 2008.
22. Steg, P. G., Marre, M. Does PERISCOPE provide a new perspective on diabetic treatment? JAMA 299, 13: 1603–1604, 2008.
23. Edelsberger, T. Efekt thiazolidindionů na progresi aterosklerózy u osob s diabetem 2. typu – výsledky studií APPROACH a PERISCOPE. Kazuistiky v diabetologii 7, 1: 21–24, 2009.
24. Wilcox, R., Bousser, M.-G., Betteridge, D. J. et al.; PROactive investigators. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 38, 3: 865–873, 2007.
25. Erdmann, E., Dormandy, J. A., Charbonnel, B. et al.; PROactive Investigators. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol 49, 17: 1772–1780, 2007.
26. Westerbacka, J. PROactive in patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction. Swinging the Sword of Damocles? J Am Coll Cardiol 49, 17: 1781–1782, 2007.
27. Dormandy, J. A., Charbonnel, B., Eckland, D. J. A. et al.; PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 366, 9493: 1279–1289, 2005.
28. Efficacy of pioglitazone on macrovascular outcome in patients with type 2 diabetes. NCT00174993. ClincalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/search?term=NCT00174993) [cit. 24. 7. 2024]
29. Šmahelová, A. Pioglitazon. Remedia 17, 2: 126–132, 2007.
30. Kernan, W. N., Viscoli, C. M., Furie, K. L. et al.; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 374, 14: 1321–1331, 2016.
31. De Jong, M., van der Worp, H. B., van der Graaf, Y. et al. Pioglitazone and the secondary prevention of cardiovascular disease. A meta analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol 16, 1: 134, 2017.
32. Young, L. H., Viscoli, C. M., Inzucchi, S. E. et al.; IRIS Investigators. Cardiac outcomes after ischemic stroke or transient ischemic attack: effect of pioglitazone in patients with insulin resistance without diabetes mellitus. Circulation 135, 20: 1882–1893, 2017.
33. Insulin resistance intervention after stroke trial (IRIS). NCT00091949. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT00091949?term=IRIS%20pioglitazone&rank=1) [cit. 26. 7. 2024]
34. Viscoli, C. M., Brass, L. M., Carolei, A. et al, IRIS Trial Investigators. Pioglitazone for secondary prevention after ischemic stroke and transient ischemic attack: rationale and design of the Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial. Am Heart J 168, 6: 823–829, 2014.
35. Riccardi, G. Introduction. Session: Effects on the incidence of cardiovascular events of the add-on of pioglitazone as compared with a sulfonylurea in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin: the TOSCA.IT study. 53^th Annual Meeting of EASD, Lisabon, 11.–15. 9. 2017.
36. Vaccaro, O. Design and baseline data. Session: Effects on the incidence of cardiovascular events of the add-on of pioglitazone as compared with a sulfonylurea in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin: the TOSCA.IT study. 53^th Annual Meeting of EASD, Lisabon, 11.–15. 9. 2017.
37. Del Prato, S. Efficacy on blood glucose control and cardiovascular risk factors profile. Session: Effects on the incidence of cardiovascular events of the add-on of pioglitazone as compared with a sulfonylurea in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin: the TOSCA.IT study. 53^th Annual Meeting of EASD, Lisabon, 11.–15. 9. 2017.
38. Thiazolidinediones or sulphonylureas and cardiovascular accidents. Intervention trial. NCT00700856. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 3. 11. 2020]
39. Nicolucci, A. Cardiovascular outcomes. Session: Effects on the incidence of cardiovascular events of the add-on of pioglitazone as compared with a sulfonylurea in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin: the TOSCA.IT study. 53^th Annual Meeting of EASD, Lisabon, 11.–15. 9. 2017.
40. Bonora, E. Implications for cllinical practice. Session: Effects on the incidence of cardiovascular events of the add-on of pioglitazone as compared with a sulfonylurea in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin: the TOSCA.IT study. 53^th Annual Meeting of EASD, Lisabon, 11.–15. 9. 2017.
41. Vaccaro, O., Masulli, M., Nicolucci, A. et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5, 11: 887–897, 2017.
42. Hůlek, P., Dresslerová, I. Metabolický syndrom a játra (NAFLD/NASH). Vnitř Lék 55, 7–8: 646–649, 2009.
43. Cusi, K., Orsak, B., Bril, F. et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus. A randomized trial. Ann Intern Med 165, 5: 305–315, 2016.
44. Fejfar, T., Hůlek, P., Dresslerová, I. Terapie nealkoholové steatohepatitidy (NASH). Interní Med 18, 5: 233–235, 2016.

Publikovali jsme...

Studie a zprávy

Edelsberger, T. Efekt thiazolidindionů na progresi aterosklerózy u osob s diabetem 2. typu – výsledky studií APPROACH a PERISCOPE. Kazuistiky v diabetologii 7, 1: 21–24, 2009.

Kvapil, M. Srovnání vlivu léčby sitagliptinem/glibenklamidem přidaným k léčbě metforminem a pioglitazonem na glykemickou kontrolu a funkci beta buněk: trojkombinační perorální léčba. Kazuistiky v diabetologii 11, 3: 53–54, 2013.

Steatóza jater a pioglitazon. Co říkají klinické studie? Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 29–30, 2019.

Pioglitazon u diabetiků 2. typu v nízkém kardiovaskulárním riziku ve studii TOSCA.IT. Kazuistiky v diabetologii 18, 4: 51–52, 2020.

Zajímavosti z letošního kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech. Kazuistiky v diabetologii 21, 4: 17–23, 2023.

Nově k dispozici fixní kombinace pioglitazonu a metforminu v jedné tabletě. Kazuistiky v diabetologii. Kazuistiky v diabetologii 21, 4: 25–26, 2023.

Pioglitazon – zajímavé novinky z kombinační terapie. Systematická metaanalýza a data z RWE databáze. Kazuistiky v diabetologii 22, 2: 19–21, 2024.

Kazuistiky

Snášelová, K. Kombinace liraglutidu s pioglitazonem při intoleranci metforminu. Kazuistiky v diabetologii 9, S1: S29–S30, 2011.

Pospíšil, R. Kombinace pioglitazon – sitagliptin v léčbě diabetu 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 14, MS4: 13–14, 2016.

Policar, M. Je kombinace metforminu, pioglitazonu a sitagliptinu výhodná? Kazuistiky v diabetologii 14, MS4: 19–20, 2016.

Petrová, J., Kvapil, M. Pioglitazon v terapii subkompenzace u diabetika 2. typu. Kazuistiky v diabetologii Kazuistiky v diabetologii 15, 2, příloha Mýty, omyly a pravdy v diabetologii: 4–5, 2017.

Pátková, H. Účinnost a bezpečnost kombinované léčby alogliptinem a pioglitazonem u pacienta s DM 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 15, 2, příloha Mýty, omyly a pravdy v diabetologii: 6–7, 2017.

Šrámková, P. Pioglitazon a jeho vliv na lipidový metabolismus a snížení inzulínové rezistence. Kazuistiky v diabetologii 16, 2: 16–19, 2018.

Psottová, J., Schvalb, T. Významný efekt terapie za využití kombinace metforminu a pioglitazonu u pacienta s diagnózou diabetes mellitus 2. typu. Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 26–28, 2018.

Tománek, P. Nasazení pioglitazonu do kombinace PAD jako cesta k zlepšení kompenzace diabetes mellitus 2. typu a současně k redukci dávky derivátu SU, a tím snížení rizika. Kazuistiky v diabetologii 17, 4: 25–27, 2019.