AGE patří do skupiny sloučenin tvořených při posledním kroku reakce zvané neenzymatická glykace. Reakce probíhá mezi karbonylovými skupinami redukujících cukrů a volnými aminovými skupinami nukleových kyselin, proteinů nebo lipidů, po nichž následují další přeuspořádání, poskytující stabilní, nevratné, konečné produkty – AGE sloučeniny. Velmi zjednodušeně přeloženo, jde o nevratnou reakci cukru s bílkovinou nebo tukem za vzniku AGEs. AGEs jsou velmi termodynamicky stabilní a rezistentní k proteolytickému štěpení, což je činí těžce odstranitelnými z organismu.
Zejména potraviny s vysokým obsahem bílkovin a tuků jsou náchylné během úpravy k procesu glykace a následně se stávají zdroji AGEs v těle. Budeme-li konkrétní, jedná se např. o smažené hovězí maso, smaženou slaninu, grilované kuřecí maso s kůží, sušenky, pražené ořechy, smažená vejce, margaríny.
Prvním pozorovaným endogenním produktem časné glykace je glykovaný hemoglobin (HbA1c). HbA1c je vytvořen vazbou molekul glukózy na krevní barvivo hemoglobin v krvi. Měřením HbA1c lze měřit expozici hemoglobinu glukóze, což poukazuje na dlouhodobý obraz hladiny glukózy v krvi. AGEs vznikají i za fyziologického stavu organismu a k jejich pomalému nárůstu dochází s věkem, takže ani u zdravého člověka není hodnota HbA1c nulová. Při hyperglykemii je ovšem větší nabídka substrátů pro glykaci a reakce tedy probíhá ve zvýšené míře. Diabetičtí pacienti se zvýšenými koncentracemi glukózy proto tvoří AGEs ve zvýšeném množství. U zdravých jedinců jsou hladiny glykovaných produktů plazmatických proteinů nižší než 3 %. V patologických situacích, jako je diabetes, se může tato hladina zvýšit až trojnásobně.
AGEs byly poprvé popsány v roce 1912 francouzským chemikem L. C. Maillardem, který pozoroval vznik hnědé substance při zahřívání aminokyselin a cukrů. Neenzymatická glykace je na jeho počest pojmenována Maillardova reakce.
Barevné produkty Maillardovy reakce jsou hnědé pigmenty, široce rozšířené v potravinách. Vyskytují se typicky v kávě, chlebu, pivě a medu. Vznik zabarvení je spotřebitelsky i senzoricky žádoucí a týká se především masa, upečeného chleba nebo sušenek či sirupů.
Některé produkty Maillardovy reakce mohou být toxické. Jednou z nejznámějších toxických látek je akrylamid. Akrylamid je chemická látka, která vzniká při smažení, pečení nebo pražení při teplotách nad 120 °C v potravinách bohatých na škrob. Příkladem potravin, kde se akrylamid nachází, jsou předsmažené bramborové lupínky, sušenky, káva, bílý chléb nebo hranolky. Akrylamid je nebezpečný tím, že zvyšuje riziko vzniku rakoviny, působí nepříznivě na nervový systém a reprodukční schopnosti.
Mechanismus vzniku AGEs
Tvorba AGEs je ireverzibilní proces způsobující zesítění peptidů a proteinů, které jsou rezistentní na proteolytické štěpení, a to nakonec vede k jejich ukládání.
Přibližně 80 % dietních pre-AGEs, tzv. Amadori produktů, nemůže být vstřebáno. V zažívacím traktu jsou tyto AGEs využívány střevní mikrobiotou, což však negativně ovlivňuje množství a rozmanitost prospěšných bakterií z rodůBacteroides, Bifidobacteria a Lactobacilli.
Jako jsou volné kyslíkové radikály indikátory oxidačního stresu, jsou AGEs ukazatele karbonylového stresu. Karbonylový stres je charakterizován jako zvýšení reaktivních karbonylových sloučenin, způsobené jejich zvýšenou tvorbou a/nebo jejich sníženým odbouráváním a vylučováním. Příkladem reaktivních karbonylových sloučenin z nichž vznikají AGEs jsou glukóza, fruktóza, deoxyglukóza, glyoxal, methylglyoxal, hexosafosfát, triosy a triosafosfát.
Negativní vliv na zdraví
Patologické účinky AGEs souvisejí i s jejich schopností podporovat oxidační stres a zánět vazbou na povrchové buněčné receptory nebo zesíťováním s tělními proteiny a změnou jejich struktury a funkce. AGEs prostřednictvím oxidačního stresu vedou k aktivaci zánětu s produkcí prozánětlivých faktorů a zánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny a proteiny akutní fáze.
Různé produkty neenzymatické glykace byly prokázány ve vyšších koncentracích u pacientů s chronickými chorobami. Dlouhodobé hromadění těchto látek v organismu má za následek snižování imunity, chronické záněty, vyšší sklon k infekčním chorobám, narušení mechanismů reparace DNA a tím urychlení nástupu a vývoje chronických onemocnění. V poslední době je v popředí zájmu výzkum AGEs a RAGE u nádorových onemocnění.
AGEs se spolupodílejí na vzniku a rozvoji diabetických komplikací. Jejich zvýšené hladiny byly jako první prokázány u pacientů s renálním selháním (AGEs jsou zařazeny mezi tzv. uremické toxiny). Význam AGEs v patogenezi diabetických cévních komplikací spočívá mimo jiné v jejich vazbě na receptor pro konečné produkty pokročilé glykace (RAGE). Následkem aktivace RAGE se zvyšuje aktivita NADPH oxidázy, generující větší množství kyslíkových radikálů. Dochází ke stimulaci chronické zánětlivé odpovědi organismu, ale zároveň k potlačení protektivních mechanismů.
Podobně jako v ledvinách, dochází u diabetiků ke zvýšené expresi RAGE i v buňkách oka. Předpokládá se, že zvýšená aktivita AGEs–RAGE osy se podílí na zhoršování diabetické retinopatie.
Nervová tkáň u diabetiků rovněž akumuluje AGEs ve vyšší míře. Akumulace AGEs v mozkové tkáni je charakteristickou vlastností degenerace, ale také stárnutí. V důsledku vzájemného zesítění AGEs s proteiny se stávají strukturální součástí β-amyloidních plaků a neurofibrilárních klubek, která se podílejí na vzniku neurodegenerativních onemocnění.
Navíc jsou AGEs zodpovědné za progresi muskuloskeletálních onemocnění, jako je např. osteoartróza nebo revmatoidní artritida. V tomto případě modifikované sloučeniny zvyšují tuhost kolagenových sítí v kosti, což vede ke zvýšené křehkosti skeletu a riziku vzniku zlomeniny.
Tvorba AGEs je ovlivňována několika faktory, mezi které patří koncentrace cukru, chemická struktura a stupeň oxidačního stresu v prostředí. Neenzymatická glykace, oxidační a karbonylový stres, funkce ledvin, obrat proteinů a potrava jsou faktory, které mohou působit na hladinu AGEs v organismu.
Relativní novinkou je rozdělení AGEs na netoxické AGEs a TAGEs. Tento koncept předpokládá, že některé AGEs sehrávají ochrannou roli v případě zachycených nadbytečných aldehydových/karbonylových sloučenin. Naopak, podskupina AGEs, která po navázání k receptoru pro AGE (RAGE) vede k produkci reaktivních forem kyslíku, je silně cytotoxická a klasifikovaná jako TAGEs. Specifickou skupinou TAGEs jsou tzv. glycer-AGEs, které vznikají z glyceraldehydu, meziproduktu metabolismu glukózy nebo fruktózy. Popisovány jsou vztahy mezi intracelulární hladinou TAGEs a rozvojem patofyziologických procesů souvisejících s nezdravým životním stylem. Příkladem je nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) a nealkoholická steatohepatitida (NASH).
Vliv vysokých teplot na tuky
Vlivem vysokých tepot (nad 200 °C) dochází k mnoha nepříznivým změnám i v tucích. Příkladem jsou ztráty esenciálních mastných kyselin a vitaminů a oxidace tuků za vzniku zdraví nebezpečných látek, které se nazývají konečné produkty pokročilé lipooxidace (ALE; Advanced Lipooxidation End Products).
Příjem oxidovaných tuků a olejů (především z opakovaně používané olejové lázně při smažení) významně zvyšuje oxidační stres v organismu.
V živočišných tucích obsahujících cholesterol může docházet působením vysokých teplot k oxidaci cholesterolu. Oxidační produkty cholesterolu přispívají ke vzniku aterosklerózy.
Velmi rizikovou látkou, vznikající v mase při pečení, grilování nebo uzení, jsou karcinogenní a mutagenní polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU). K nejvýznamnějším karcinogenním PAU se řadí benzo-a-pyren. Obsah PAU závisí na způsobu tepelné úpravy. Nejvyšší hodnoty bývají dosaženy při opékání na otevřeném ohni nebo při grilování.
