Až do posledních chvil věřili organizátoři, že letošní 56. diabetologické dny budou moci v náhradním podzimním termínu proběhnout v tradiční podobě a místě, tedy v Luhačovicích. Vládní opatření však vymezila lékařským konferencím a kongresům pouze online formu, a proto jsme se nad odborným programem setkali letos virtuálně. Koordinátoři a předsedající moderovali přednášky, z nichž některé byly předtočeny, jiné živě vysílány ze studia. Dotazy bylo možné pokládat prostřednictvím internetu v reálném čase. Záznam přednášek je k dispozici na stránkách kongresu, konferenční poplatek nebyl vyžadován. Přestože forma konference byla jiná, než jsme zvyklí, program byl velmi bohatý a přinesl řadu odborných i farmakoterapeutických a technologických novinek.
Diabetologie je v posledních letech jedním z oborů, kde pokroky ve farmakologii i technologii dosahují vysoké rychlosti. Novinkám v pokroku technologií bylo věnováno hned několik bloků jednání výroční konference českých diabetologů.
MUDr. Jan Šoupal představil vlastnosti implantabilního glukózového senzoru Eversense. Systém zahrnuje implantabilní část, která se až na šest měsíců zavádí do podkoží horní části paže a která každých pět minut předává data o koncentraci glukózy. Na kůži je nalepen vysílač, který zajišťuje nabíjení elektroniky podkožního senzoru a současně dále vysílá data do aplikace v mobilním telefonu. Vysílač je možné dočasně z paže odejmout bez omezení funkce senzoru a následně vrátit. Systém je tak velmi diskrétní. Současně poskytuje přesnost měření reprezentovanou DMARD pod 10 %.
Nově bude systém pravděpodobně dostupný v České republice prostřednictvím společnosti Ascensica (Promedica Praha Group) a předpokládá se jeho znovuuvedení na trh v průběhu roku 2021.1
Obr. 1: MUDr. Jan Šoupal představuje výběr vhodného pacienta pro implantabilní CGM
Diabetologie se stává ve stanovení cílů kompenzace glykemie komplikovanější, uvedl ve své přednášce o možnostech CGM v hodnocení kompenzace diabetu prof. Zdeněk Šumník.
Glykovaný hemoglobin je důležitým parametrem kompenzace, odpovídá průměrné glykemii. Nicméně nezohledňuje kolísání glykemie, neposkytuje návod na zlepšení a má dlouhou setrvačnost. Není využitelný u osob s anemií a hemoglobinopatiemi.
Glykemická variabilita (dříve vyjadřovaná především jako směrodatná odchylka a doporučena do 3,5 mmol/l) nás informuje o kolísání glykemií. Je možné ji vyjádřit jako variační koeficient (CV). CV = směrodatná odchylka/průměrná glykemie (×100). Mezinárodní guidelines doporučují směrodatnou odchylku do 36 (33) %.
Dalším z významných parametrů kompenzace, které můžeme získat při využití CGM, je čas v cílovém rozmezí (time in range). Ze studií vyplývá, že uspokojivé kompenzaci lze přiřadit hodnotu nad 70 % času v doporučeném rozmezí (3,7–10 mmol/l).
Žádný z parametrů kontroly diabetu (glykovaný hemoglobin, glykemická variabilita, čas v cílovém rozmezí) nelze posuzovat izolovaně, ale pouze v kontextu dalších dvou veličin.2
Přínos FreeStyle Libre pro klinickou praxi byl námětem sympozia společnosti Abbott.
Guidelines České diabetologické společnosti doporučují použití otevřené kontinuální monitorace glukózy u dospělých pacientů s diabetem 1. typu, kteří mají glykovaný hemoglobin nad cílovou hodnotu a jsou ochotni a schopni tyto přístroje používat téměř denně. V těchto případech je doložen pozitivní efekt na hladinu glykovaného hemoglobinu i parametr time in range a riziko hypoglykemie.
Rutinní použití Flash Glucose Monitoringu (FGM) je vhodné u všech pacientů s diabetes mellitus 1. typu a možné i u pacientů 2. typu léčených intenzifikovaným inzulínovým režimem pro efektivnější dosažení cílových parametrů kompenzace diabetu a pro snížení rizika hypoglykemie. Prof. Prázný ve své přednášce hodnotil FGM pomocí systému FreeStyle Libre jako dobře zavedený, který je ochotně přijímán jak pacienty, tak zdravotníky. Podle zkušeností z praxe se většina pacientů zlepšuje v některých parametrech kompenzace (HbA1c, průměrné glykemie, time in range, hypoglykemie) a prakticky všichni hlásí zvýšenou kvalitu života.
Význam využití moderních technologií v době epidemiologických a vládních opatření a možnosti, které nabízí distanční kontroly, videorozhovory a dálkové analýzy dat, včetně možnosti využít cloudové aplikace LibreView, byly demonstrovány pomocí kazuistik pacientů.3,4
Sympozium společnosti Medtronic Czechia představilo novou inzulínovou pumpu MiniMed 780G. Jedná se o hybridní uzavřený okruh se samostatnou úpravou bazálního inzulínu a s autokorekčními bolusy. Dosavadní systémy dokázaly preventivně zastavit výdej inzulínu v případě rizika rozvoje hypoglykemie. Nový systém SmartGuard pracuje se základní cílovou hladinou 5,5 mmol/l, provádí podle potřeby korekci hladiny glukózy každých pět minut a umožňuje sledovat data na chytrém telefonu. Manuálně si tak pacient aplikuje bolusy před jídlem (v případě chyby je systém schopen je korigovat), a systém pak provádí sám automatickou korekci glukózy po celých 24 hodin. Manuální režim práce je tak potřeba jen v prvních 48 hodinách užívání systému, kdy dochází k jeho nastavování.22
V rámci sympozia společnosti A.IMPORT.CZ byla představena inzulínová pumpa Tandem t:slim X2 přímo komunikující se senzorem DexCom G6. Senzor je bezkalibrační a má vysokou přesnost (průměrné MARD 7,7 %). Tandem t:slim X2/DexCom G6 pracuje s automatickým systémem Basal-IQ, který je schopen vypnout přívod inzulínu při predikci glykemie pod 4,4 mmol/l, ev. 3,9 mmol/l (minimální délka vypnutí 5 minut) a zajistit jeho obnovení při vzestupu glykemie nad předcházející měření. Studie PROLOG ukázala, že využívání tohoto systému snižuje dobu strávenou v hypoglykemii, a to bez zvýšení času stráveného v hyperglykemii a při mírném zvýšení času stráveného v cílovém rozmezí.24
K uvedení na trh se v nejbližší době připravuje systém Control-IQ. Ten již představuje hybridní uzavřenou smyčku. Bolusy jsou podávány standardně ideálně bolusovým kalkulátorem. Systém provádí automatické korekce při predikci nad 10 mmol/l v průběhu 30 minut s maximální frekvencí jednou za hodinu. Velikost tohoto bolusu je 60 % propočítané dávky při dané citlivosti při cílové glykemii 6,2 mmol/l. Cílové pásmo je mezi 6,2–8,9 mmol/l, v noci je možné jej snížit na 6,2–6,7 mmol/l (ve sleep modu se neaplikují automatické korekční bolusy), při cvičení naopak zvýšit na 7,8–8,9 mmol/l (exercise mode).
V praxi v případě glykemie 6,2–8,9 mmol/l ponechává systém stávající dávkování, pokud je predikce vývoje glykemie nad 8,9 mmol/l, zvýší dávkování bazálního inzulínu a při predikci vývoje nad 10 mmol/l přidá korekční bolus. Při predikci glykemie pod 6,2 mmol/l snižuje dávku bazálu a vypne dávkování bazálního inzulínu při predikci vývoje do hodnot pod 3,9 mmol/l.23
Obr. 2: Profesor Zdeněk Šumník představuje funkce systému Control-IQ pumpy Tandem t:slim X2
Glifloziny u diabetiků 1. typu
Glifloziny jsou v praxi zatím krátkou dobu, ale svými benefity velmi rychle získávají popularitu v terapii diabetes mellitus 2. typu. Klinické studie i reálná praxe prokázaly, že glifloziny působí kardioprotektivně i renoprotektivně, mají pozitivní vliv na lipolýzu, vedou ke snížení produkce inzulínu a zvýšení sekrece glukagonu (což má za důsledek snížení glukotoxicity) a řadu dalších.
Vzhledem k principu působení, kdy ovlivněním SLGT2 receptorů je snížen renální práh pro glukózu a zvýšena glykosurie, se zdají být předurčeny k užití nejen u diabetu 2. typu, ale i u dalších typů diabetu.
Studie DEPICT-1 sledovala účinky dapagliflozinu u diabetu 1. typu. Inhibitor SGLT2 receptorů dapagliflozin prokázal v této studii pro diabetiky 1. typu dobrou účinnost na snížení HbA1c, snížení potřebné dávky inzulínu o přibližně 10 % a současně snížení BMI.12,15
Díky těmto výsledkům byl dapagliflozin indikován k léčbě dospělých pacientů při nedostatečné kontrole diabetes mellitus 1. typu jako přídavná léčba k inzulínu u pacientů s BMI ≥27 kg/m2, pokud samotný inzulín nevede k optimální kompenzaci diabetu.16
Obdobné výsledky přinesla série studií EASE s empagliflozinem, který u diabetiků 1. typu prokázal schopnost významně snižovat HbA1c, tělesnou hmotnost, dávku inzulínu a krevní tlak a zvyšovat čas pacientů strávený v cílovém rozmezí. A to při snížení rizika hypoglykemie.17–20
Nežádoucí účinky léčby u diabetiků 1. typu jsou obdobné jako u diabetiků 2. typu, bylo však zjištěno vyšší riziko diabetické ketoacidózy. Bezpečnost léčby je také důvodem, proč je u diabetiků 1. typu k terapii určena nižší denní dávka než u diabetiků 2. typu.
Doc. Štěpánka Průhová představila kohortu adolescentů s diabetes mellitus 1. typu, které v reálné klinické praxi Pediatrické kliniky FN Motol léčí dapagliflozinem nebo empagliflozinem. Jedná se o celkem 33 dospívajících. Důvodem nasazení gliflozinu do léčby bylo především přání pacientů a rodičů, rychlý vzestup tělesné hmotnosti v průběhu dospívání, rychle rostoucí potřeba inzulínu, případně projevy inzulínové rezistence s vysokou potřebou inzulínu. Součástí terapie je důsledné monitorování ketolátek a důkladná edukace pacientů. U třetiny nemocných bylo zahájení léčby provedeno za hospitalizace. Nasazení gliflozinu do léčby přineslo po třech měsících snížení průměrné hodnoty glykovaného hemoglobinu z 63,1 mmol/mol na 58,3 mmol/mol (p=0,002) (medián poklesl z 62 mmol/mol na 56 mmol/mol). Tento pokles se v dalším období zachoval. Současně došlo k poklesu celkové denní dávky inzulínu z 1 jednotky/kg/den na 0,9 jednotky/kg/den. BMI u sledovaných pacientů poklesl. V absolutních hodnotách klesl z 27,2 kg/m2 na 26,8 kg/m2 po 3–5 měsících léčby (p<0,001), nicméně pro rostoucí organismus adolescentů je významnější vyhodnocení poklesu průměrné směrodatné odchylky BMI (SDS BMI), který klesl z 2,0 na 1,9 (p<0,001).
Doc. Průhová hodnotí léčbu glifloziny u adolescentních diabetiků 1. typu jako přínosnou zejména pro zastavení nežádoucího vzestupu tělesné hmotnosti, pokles BMI a pokles celkové denní dávky inzulínu při současně lepší kompenzaci diabetu.
Léčbu glifloziny by zvažovala u dobře kompenzovaných nemocných (HbA1c do 65 mmol/mol), kteří nevynechávají dávky inzulínu, pravidelně monitorují glykemie a jsou schopni upravovat si dávky inzulínu, v případě uživatelů inzulínových pump pravidelně přepichují kanyly, vzorně pracují s pumpou, sami projevují o tuto léčbu zájem a jsou edukováni v testování ketolátek. Výhodná tato léčba může být pro pacienty s velkou potřebou inzulínu, nadváhou a obezitou a velkým vzestupem tělesné hmotnosti v posledních měsících.
Naopak jako zcela nevhodnou tuto léčbu, pro rizika vzniku ketoacidózy, poddávkování inzulínu a další komplikace, vidí u non-compliantních pacientů, kteří vynechávají dávky inzulínu, nedodržují léčebný režim, nejsou ochotni k monitorování ketolátek apod. V těchto případech benefity nepřeváží rizika.13 K dispozici je i mezinárodní konsensus pro management rizika ketoacidózy u pacientů s diabetes mellitus 1. typu léčených SGLT2 inhibitory.21
Lyumjev – ultra rychlé lispro, první zkušenosti
V rámci sympozia společnosti Eli Lilly byly představeny první domácí zkušenosti s užitím utra rychlého lispro (URLi, Lyumjev). Tento inzulín je indikován pro léčbu diabetes mellitus u dospělých osob, je tedy jej možno použít jak u diabetiků 1. typu, tak u diabetiků 2. typu, u nichž je indikována léčba prandiálním inzulínem. Přípravek Lyumjev je ekvipotentní s přípravkem Humalog v poměru 1 : 1, jeho účinek je však rychlejší s kratší dobou účinku. Nástup účinku se objevuje 20 minut po podání dávky (což je o 11 minut rychleji než u přípravku Humalog), v průběhu prvních 30 minut po podání Lyumjev je účinek na snižování glykemie 3× vyšší než v případě Humalogu. Pozdní účinek, pozorovaný od čtyř hodin po aplikaci, byl u Lyumjev o 54 % nižší než v případě Humalogu a účinek trvá o 44 minut méně.25 Nejlepších výsledků pro kontrolu glykemie je dosahováno, pokud je aplikován těsně před jídlem.
Studie u diabetiků 1. typu (PRONTO-T1D) i 2. typu (PRONTO-T2D) ukazují, že Lyumjev, pokud byl podáván jako prandiální inzulín před jídlem v kombinaci s bazálním inzulínem, poskytoval dobrou kontrolu glykemie a lepší postprandiální ovlivnění glykemie ve srovnání s lispro, aniž by při tom zvyšoval riziko hypoglykemie.26–28
Lyumjev (ultra rychlé lispro, URLi) i v inzulínových pumpách má rychlejší nástup účinku a kratší dobu trvání. Podle výsledků klinických studií zvyšuje jeho využití v pumpách oproti klasickému inzulínu lispro čas strávený v cílovém rozmezí. Současně může být potřeba při jeho užití navýšit dávku bazálního inzulínu. Aktuální zkušenosti ukazují, že Lyumjev nemá v pumpách problémy s ucpáváním kanyl.5
IDegAsp (Ryzodeg) – nová možnost v terapii diabetu
Další novinkou v terapii diabetu, která se v nedávné době dostala do praxe v ČR, je fixní kombinace bazálního inzulínu degludek a aspart (70/30). Oba inzulíny jsou v injekci přítomny odděleně a po aplikaci si oba zachovávají své vlastnosti.
Účinnost a bezpečnost byla ověřena v programu BOOST. Ve studii INTENSIFY PREMIX I byl IDegAsp srovnáván BIAsp 30 v léčbě diabetu 2. typu. Ve studii byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu s HbA1c v rozmezí 7–10 %, BMI do 40 kg/m2 a trváním diabetu alespoň 6 měsíců. IDegAsp nebo BIAsp 30 byly přidány ke stávající léčbě metforminem, ev. DPP-4i, ev. pioglitazonem.
V průběhu léčby klesl HbA1c srovnatelně v obou léčebných ramenech a byl tak naplněn hlavní cíl studie – non-inferiorita z hlediska účinnosti na ovlivnění HbA1c. Nicméně inzulín IDegAsp to dokázal s dávkou inzulínu o 11 % nižší, současně byla prokázána ve prospěch IDegAsp signifikantně lepší hladina glykemie nalačno (o 1,14 mmol/l, 95% CI -1,53 až -0,76, p<0,001), o 32 % nižší četnost všech potvrzených glykemií a o 73 % nižší četnost nočních potvrzených hypoglykemií (ERR 0,27, 95% CI 0,18–0,41, p<0,0001). Diabetologové tak dostávají do rukou kvalitativně novou generaci premixovaných inzulínů.30
Obr. 3: MUDr. Eva Račická představuje vlastnosti nového inzulínu Ryzodeg
Gliptiny uvolněny i pro praktické lékaře
Preskripce gliptinů byla od 1. 6. 2020 uvolněna i pro praktické lékaře a současně byla snížena jejich úhrada. V omezení úhrady také bylo nově zavedeno, že gliptiny nejsou hrazeny v kombinaci s inzulínem. Pozice gliptinů v rámci doporučeného postupu reflektuje skutečnost, že nezpůsobují hypoglykemie a mají velmi nízkou incidenci nežádoucích účinků, nicméně neprokázaly kardiovaskulární protektivitu ani pozitivní vliv na hmotnost.8,9
Semaglutid (Ozempic) dostupný i v dávce 1 mg
Semaglutid (Ozempic) je GLP-1 receptorový agonista s vysokou účinností na snížení HbA1c a snížení tělesné hmotnosti. V klinických studiích (SUSTAIN) bylo prokázáno snížení kardiovaskulárního rizika o 26 % (dominuje efekt v primární prevenci) a renální benefit vyjádřený snížením rizika o 36 %. Jeho nasazení se ukázalo být výhodným v několika režimech – jako posílení dosavadní léčby PAD při nedostatečné kompenzaci, dále při nedostatečné kompenzaci jako možnost přidání k bazálnímu inzulínu namísto posílení této léčby prandiálním inzulínem, ev. k nahrazení prandiálního inzulínu v IIT kombinaci. Výsledky RWE studie EXPERT ukazují, že v řadě případů může být semaglutid využit i jako náhrada jiného GLP-1RA, pokud tento není tolerován nebo dostatečně účinný.
Preskripční omezení umožňují jeho užití v základní úhradě při HbA1c nad 60 mmol/mol, ve zvýšené úhradě pak pro pacienty, kteří současně mají HbA1c nad 60 mmol/mol a BMI nad 35 kg/m2 nebo pro pacienty, kteří mají HbA1c nad 60 mmol/mol a aplikují alespoň 20 jednotek bazálního inzulínu.
Semaglutid se aplikuje subkutánně jednou týdně, standardně se začíná dávkou 0,25 mg po první čtyři týdny, která je nahrazena následně dávkou 0,5 mg. V případě snášenlivosti této dávky je možné po dalších čtyřech týdnech přejít na dávku 1 mg. Balení s dávkováním 1 mg je nyní dostupné i v ČR a pro pacienty je tak v předplněných perech dostupná celá dávkovací škála přípravku Ozempic.29
Metformin stále na výsluní
Metformin byl uveden do klinické praxe už v roce 1958. Snižuje glykemii ovlivněním inzulínové rezistence, ale také zvýšením endogenní sekrece GLP-1 i dalšími mechanismy. Spolu s ovlivněním životního stylu je v evropských i českých doporučeních pro léčbu diabetu 2. typu řazen do prvního kroku terapie.
Obohacením portfolia antidiabetických léků v posledních letech nejen o nové molekuly, ale dokonce o celé inovativní třídy léků, se metformin dostal trochu do stínu pozornosti. Nic to nemění na tom, že stále zůstává lékem první volby u diabetu 2. typu. Samostatný blok přednášek věnovaný metforminu si vzal za cíl připomenout jeho vlastnosti. Metformin je účinné a bezpečné antidiabetikum s pozitivními efekty nad rámec zlepšení kompenzace diabetu, nevyvolává hypoglykemie, mírně snižuje hmotnost, vede k poklesu LDL-cholesterolu a triglyceridů. Kardioprotektivita metforminu byla prokázána již ve studii UKPDS.
Diabetes mellitus významně zvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. K prevenci mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací je nutná komplexní intervence všech rizikových faktorů. V případě pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku je vhodné nasadit léky s prokázanou kardioprotektivitou a nefroprotektivitou. Metformin by ale neměl chybět v takovém případě v kombinaci pro svou vysokou účinnost a další efekty. Léčba by tedy u těchto pacientů měla, v souladu s evropskými i českými doporučeními, být zahájena kombinací metforminu a kardioprotektivního antidiabetika.7
Obr. 4: Postavení metforminu ve schématu farmakoterapie diabetu 2. typu dle doporučení ADA/EASD8
Diabetik s již existujícím kardiovaskulárním onemocněním má dramaticky vyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních i libovolných příčin, oproti diabetikovi bez manifestního postižení cévní stěny. Aktuální studie ukazují, že diabetici (1. i 2. typu) mají obecně vyšší mortalitu při hospitalizaci s covid-19. (viz obr. 5). Rizikové faktory pro zvýšenou mortalitu v souvislosti s covid-19 se v zásadě shodují s obecnými rizikovými faktory úmrtí diabetiků. Pro diabetiky 1. typu jde o vyšší věk, renální postižení (eGFR) a nedostatečnou kompenzaci (HbA1c). V případě diabetiků 2. typu lze identifikovat dále jako riziko zvýšený BMI a přítomnost kardiovaskulárního onemocnění.
Např. pacienti s diabetem 2. typu mají o 36 % vyšší mortalitu na covid-19, pokud je jejich HbA1c 59–74 mmol/mol oproti pacientů HbA1c 48–53 mmol/mol.
Tato data jasně ukazují, že zvýšení rizika úmrtí na covid-19 u diabetiků se v zásadě shoduje s kardiovaskulárními rizikovými faktory obecně, a prevence tedy zahrnuje komplexní změnu životního stylu včetně nekouření, fyzické aktivity a dietních návyků, terapeutickou intervenci zvýšeného krevního tlaku, dyslipidemie, nadváhy/obezity a kompenzaci glykemie.10,11 Virus SARS-CoV-2 nám tak říká, že je výhodné udržovat své tělo v dobré metabolické kondici, což platí násobně více, pokud máme diabetes.
Obr. 5: Zvýšené riziko na úmrtí s covid-19 pro diabetiky v populační studii z Velké Británie10
V jednání luhačovických diabetologických dní nechyběl ani blok přednášek věnovaný psychologii diabetických pacientů. Předsedkyně sekce psychologie ČDS doc. Sylvie Lacigová v závěru bloku upozornila na probíhající aktualizaci Psychologických pevných bodů, tedy sítě dnes cca 30 pracovišť kooperujících psychologů a psychiatrů, kteří jsou ochotni spolupracovat s diabetology na řešení psychických problémů jejich pacientů. Seznam, budovaný od roku 2007, je k dispozici na stránkách psychologické sekce ČDS (www.diab.cz) a jeho doplňování závisí na aktivním navazování spolupráce mezi diabetology a psychology.
XIII. ročník mezioborového sympozia diabetologických týmů se zástupci z řad psychiatrů, psychologů a psychoterapeutů je plánován v náhradním termínu 19.–20. 3. 2021 v hotelu Belvedere v Praze.
Literatura
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
