Inzulín je nezbytnou součástí terapie diabetes mellitus 1. typu a možnou součástí terapie diabetu 2. typu při nedostatečnosti perorálních antidiabetik.
Humánní inzulín má stejnou strukturu jako nativní lidský inzulín, produkovaný beta buňkami pankreatu. Vyráběn je biosynteticky za pomoci rekombinantní DNA technologie.
Na základě návrhu dánského vědce Hagedorna byl vyvinut inzulínový přípravek s prodlouženou dobou účinku. Za přítomnosti zinku při fyziologickém pH tvoří protamin a inzulín ve vyváženém množství krystaly protamin-inzulínu. Tato krystalická forma inzulínu, protaminu a zinku je označována zkratkou NPH (někdy též inzulín isophan). Oproti předchozím krystalickým inzulínovým přípravkům s prodlouženým účinkem má NPH nižší variabilitu účinku a možnost míchání s rychle působícím inzulínem při zachování většiny farmakokinetických parametrů rychlého inzulínu.
Pro usnadnění terapeutických režimů využívajících kombinaci rychle účinného a střednědobě působících inzulínu byly vyvinuty premixované přípravky, obsahující jak složku rychle účinného humánního inzulínu, tak složku střednědobě účinného inzulínu. V minulosti byly k dispozici premixované inzulíny s různým podílem rychle účinné složky (např. 15 %, 25 %, 30 %, 50 %), aktuálně je v ČR dostupná pouze kombinace 30 % rychle účinného inzulínu se 70 % NPH inzulínu od dvou výrobců (Mixtard 30 a Humulin M3). O premixovaných směsích inzulínových analog pojednává jiná kapitola Pomocníka diabetologa.
Užití premixovaných humánních inzulínů v ČR dlouhodobě klesá. Zatímco v roce 2010 užívalo premixované inzulíny 48 000 diabetiků, v roce 2022 to bylo již jen 28 900 pacientů (a v tomto počtu pacientů jsou nově i uživatelé premixovaných analog, která vstoupila na trh v posledních letech). Uživatelů premixovaných humánních inzulínů bude z této skupiny tedy jen část.16
Dávka inzulínu se z historických důvodů udává v tzv. mezinárodních jednotkách (IU, international units). Zcela původně byla 1 IU definována jako množství inzulínu potřebné k vyvolání hypoglykemie u králíka (nalačno) o hmotnosti 2 kg. Postupně byla několikrát (od roku 1922) v průběhu historie definice mezinárodní jednotky upravována, nicméně princip stanovení – tedy stanovení na základě biologické účinnosti – zůstal zachován.9,10 Toto označení (IU) je určeno výlučně pro humánní inzulín, kde byla stanovena biologická účinnost podle klasické normy. Analoga inzulínu, tedy inzulíny se změněnou strukturou, by měla být podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA) označována pouze jako jednotky (U).13
Roztok nebo suspenze inzulínu (premixovaný humánní inzulín je suspenze) jsou vyráběny v různých koncentracích. V minulosti se u nás používal inzulín o koncentraci 40 IU/ml (dosud dostupný v některých zahraničních zemích), dnes je standardem koncentrace 100 IU/ml a v případě některých inzulínových analog pak také 200 U/ml nebo 300 U/ml. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že pro aplikaci inzulínu musí být užita vždy aplikační technika určená pro daný typ a koncentraci inzulínu. Premixovaný humánní inzulín je na českém trhu dostupný pouze v koncentraci 100 IU/ml.
Inzulín je syntetizován v beta buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu. Prvním krokem v syntéze inzulínu je tvorba preproinzulínu, který je účinkem proteázy přeměněn na proinzulín. Proinzulín se skládá ze tří řetězců aminokyselin. Řetězec A (21 aminokyselin) je s řetězcem B (30 aminokyselin) propojen řetězcem C. Řetězec C je následně odštěpen a do oběhu je secernován jako C-peptid (s výhodou je v diagnostice jeho stanovení využíváno pro určení výše vlastní sekrece inzulínu). Spojené řetězce A a B jsou molekulou samotného inzulínu.
V minulosti byl inzulín získáván ze zvířecích pankreatů, především ze slinivky vepřů nebo krav. Zvířecí inzulín nemá zcela stejnou strukturu jako inzulín humánní (vepřový se liší jednou aminokyselinou a hovězí třemi aminokyselinami), ale funkce je analogická, proto po přečištění mohl být používán pro humánní terapii. V Československu se používal ve vysoce čištěné podobě ještě v 90. letech minulého století. Dnes je zvířecí inzulín dostupný ve vyspělých zemích jen pro pacienty se vzácnou přecitlivělostí na humánní inzulín.
Humánní inzulín (tedy inzulín se stejnou strukturou jako je nativní inzulín) je vyráběn biosynteticky, za pomoci rekombinantní technologie DNA. Podle výrobce je využita jako mikroorganismus produkující inzulín buď bakterie Escherichia coli nebo kvasinka Saccharomyces cerevisiae.
Po vazbě inzulínu na receptory ve svalových a tukových buňkách dochází k usnadnění vychytávání glukózy a dále je inhibován výdej glukózy z jaterních buněk. Tím je dosaženo snížení hladiny glukózy v krvi.
Inzulín má také další anabolické účinky v řadě tkání. Ve svalové tkáni vede ke zvýšení syntézy glykogenu, mastných kyselin, glycerolu a proteinů a vychytávání aminokyselin, také vede ke snížení glykogenolýzy, glukoneogeneze, ketogeneze, lipolýzy, proteinového katabolismu a produkce aminokyselin.
Poločas inzulínu v krevním oběhu je pouze několik minut (u pacientů se závažnou renální insuficiencí je poločas delší), z toho vyplývá, že časový profil účinku inzulínových přípravků je dán především jejich absorpční charakteristikou. Proces absorpce inzulínu z místa podání (obvykle podkoží) je ovlivňován řadou faktorů, např. dávkou, způsobem podání, tloušťkou podkožního tuku, typem diabetu ad.
Premixované humánní inzulíny mají dvojí účinek. V případě premixu 30/70 (30 % rychle účinné složky) účinek nastupuje do 0,5 hodiny, maxima dosahuje během 2–8 hodin a celková doba působení je až 24 hodin (např. Mixtard 30).6
Indikace podle souhrnu údajů o přípravku je jednoduše diabetes mellitus. Rozumí se tím diabetes mellitus jakéhokoliv typu (1. i 2. typu), pokud je z hlediska terapeutických doporučení vyžadována léčba inzulínem.6–8
Vzhledem k tomu, že inzulín je možné užít jako součást terapie jak diabetu 1. typu, tak také diabetu 2. typu, jsou doporučení pro terapii humánním inzulínem obsažena ve více terapeutických guidelines.
Národní doporučení terapie diabetes mellitus 1. typu uvádějí, že léčebný plán pro diabetes mellitus 1. typu zahrnuje zahájení léčby inzulínem v intenzifikovaném režimu, selfmonitoring glykemie pomocí kontinuálního měření, edukaci pacienta a členů jeho rodiny, doporučení stravovacího režimu a změn životního stylu, psychosociální péči a farmakologickou léčbu přidružených nemocí.3
Úvodní farmakologická léčba diabetu 1. typu spočívá v aplikaci inzulínu, po úvodní stabilizaci stavu je doporučena subkutánní aplikace inzulínu v minimálně čtyřech denních dávkách dle dynamiky glykemií. U dětí předškolního věku je preferováno zahájení terapie inzulínem inzulínovou pumpou, u dospělých je možné tuto léčbu také zvážit již od počátku terapie. Inzulínem volby jsou inzulínová analoga z důvodu sníženého rizika hypoglykemií, zejména postprandiálních a nočních, nižší variability a lepší predikovatelnosti účinku a lepší schopnosti ovlivnění postprandiální glykemie a příznivější farmakokinetiky. Humánní inzulíny jsou dále indikovány ve zvláštních případech (nespolupráce pacienta, krátkodobá životní prognóza a další). K aplikaci inzulínu jsou vždy používány inzulínové aplikátory.3
V terapii diabetu 2. typu se zahajuje léčba inzulínem v případě, že léčba perorálním antidiabetikem nebo kombinací nevede k uspokojivým výsledkům (ev. je kontraindikována). Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Platí doporučení užití co nejnižší účinné dávky inzulínu. Terapie se zahajuje obvykle podáváním spíše dlouhodobě (nebo střednědobě) působícího inzulínu. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykemie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Až při nedosahování požadované kompenzace na této léčbě (a překročení dávky 0,5 jednotky na kg hmotnosti pacienta) je do terapie přidáván rychle účinkující inzulín před hlavními jídly. Alternativou k intenzifikované inzulínové terapii dlouhodobě a krátkodobě působícími inzulíny u diabetu 2. typu jsou ovšem také kombinace dlouze působícího inzulínu (analoga) s GLP-1 agonistou. U části pacientů lze také využít premixované inzulíny vč. analog.1
Premixované NPH inzulíny jsou aktuálně dostupné v ČR od dvou výrobců (Humulin M3 a Mixtard 30) v podobě náplní do inzulínových aplikátorů (per), ev. v podobě předplněných per (KwikPen). Ty jsou hrazeny při předepsání specialisty oborů diabetologie, endokrinologie a vnitřní lékařství.5
Kontraindikací podání inzulínového přípravku je přecitlivělost na složku přípravku. Inzulín by se neměl podávat také v případě hypoglykemie. Hypoglykemie se může objevit, pokud je dávka inzulínu příliš vysoká ve srovnání s jeho spotřebou. Premixovaný humánní inzulín se nesmí používat intravenózně.
Pokud je spolu s inzulínem užíván pioglitazon, je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční selhání. Pokud je tato kombinace užita, mají být pacienti sledováni s ohledem na příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Při zhoršení srdečních příznaků má být pioglitazon vysazen.
Potřebu inzulínu mohou snižovat současně užívaná perorální antidiabetika, inhibitory MAO, beta blokátory, ACE inhibitory, salicyláty, disopyramid, fibráty, fluoxetin, pentoxifylin, propoxyfen, anabolické steroidy a sulfonamidy. Zvyšovat potřebu inzulínu mohou thiazidy, diuretika, glukagon, isoniazid, sympatomimetika, inhibitory proteáz, atypická antipsychotika, perorální antikoncepce, glukokortikoidy, tyreoidální hormony, růstový hormon a danazol. Beta blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie. Oktretoid/lanreotid může jak zvýšit, tak snížit potřebu inzulínu. Alkohol, beta blokátory, klonidin nebo soli lithia mohou zesílit nebo snížit hypoglykemizující účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykemii, kterou může někdy následovat hyperglykemie.
Nejčastějším nežádoucím účinkem inzulínové terapie u pacienta s diabetem je hypoglykemie. Závažná hypoglykemie může vést ke ztrátě vědomí a v extrémních případech i ke smrti. Symptomy hypoglykemie zahrnují studený pot, chladnou pokožku, únavu, nervozitu, třes, úzkost, vyčerpanost, slabost, zmatenost, problémy s koncentrací, ospalost, přílišný hlad, změny vidění, bolest hlavy, nauzeu a palpitaci.
V případě léčby inzulínem se můžeme setkat také s lokální přecitlivělostí ve formě zarudnutí, otoku, zánětu, kopřivky, bolesti nebo svědění v místě injekce inzulínu. Tento stav většinou ustoupí během dnů nebo týdnů. Systémová alergie je vzácná. Mezi možné lokální reakce patří také lipodystrofie v místě aplikace a kožní amyloidóza.
Prudké zlepšení glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie (dlouhodobě zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie). Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště při předchozí špatné metabolické kompenzaci a jejím zlepšení intenzivní inzulínovou terapií.6–8
Dávkování inzulínu je individuální. Premixované humánní inzulíny se obvykle podávají jednou nebo dvakrát denně, a to v situaci, kdy je vyžadován rychlý nástup účinku a současně účinek prodloužený.
Individuální celková potřeba inzulínu se pohybuje obvykle mezi (0,3)0,5–1 IU/kg/den. Při změně fyzické aktivity, diety nebo při rekurentním onemocnění může být potřebná změna zavedené dávky.
Poškození funkce ledvin nebo jater může snížit pacientovu potřebu inzulínu (u těchto pacientů má být monitoring glykemie intenzivnější a dávka musí být upravena individuálně).
Aplikuje se subkutánní injekcí do břišní stěny, stehna, hýždí nebo deltového svalu. Místa vpichu by měla být v rámci téže oblasti obměňována, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy. Podání do břišní stěny vede k rychlejší absorpci než podání do jiných oblastí. Premixovaný humánní inzulín se nesmí podávat intravenózně ani používat v inzulínových pumpách. Jehla aplikátoru by měla být ponechána v kůži několik sekund, aby došlo k podání celé dávky. Jídlo obsahující sacharidy by mělo následovat do 30 minut po aplikaci injekce.
Náplně (Cartridge, Penfill) je třeba užívat vždy v aplikační technice (aplikátoru, peru) k tomu určené.6–9,12
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
