Saxagliptin je antidibetikum ze skupiny inhibitorů DPP-4 (gliptinů), jeho potence pro snižování HbA1c odpovídá ostatním lékům z této skupiny. Jde o bezpečný lék vhodný do kombinační léčby diabetes mellitus 2. typu. Saxagliptin je hmotnostně neutrální, nezvyšuje riziko hypoglykemie. Studie SAVOR-TIMI 53 prokázala jeho kardiovaskulární bezpečnost, nicméně ukázala také mírné zvýšení rizika hospitalizace pro srdeční selhání (u pacientů s rizikovými faktory je třeba při podávání opatrnosti).
V ČR je dostupný originální přípravek Onglyza5 a také fixní kombinace saxagliptinu s metforminem, Komboglyze6.
Saxagliptin je po perorálním podání nalačno rychle absorbován. Maximální sérové koncentrace (Cmax) saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu je dosaženo za 2, resp. 4 hodiny po podání. Podání s jídlem mírně zvyšuje AUC a prodlužuje Cmax, tyto změny ale nejsou klinicky relevantní.
Biotransformace saxagliptinu je zprostředkována především cytochromem P450 3A4/5. Hlavní metabolit je také selektivní, reverzibilní, kompetetivní inhibitor DPP-4 s poloviční účinností ve srovnání se saxagliptinem. Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na sérové proteiny je zanedbatelná.
Průměrný eliminační čas (t1/2) pro saxagliptin je 2,5 hodiny a pro jeho hlavní metabolit 3,1 hodiny, průměrná hodnota t1/2inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptin je vylučován játry i ledvinami.5
zdroj obrázku: Wikimedia Commons
Saxagliptin je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu u dospělých osob, a to jako monoterapie (pokud není vhodná léčba metforminem pro nesnášenlivost či kontraindikaci) nebo v kombinaci s dalšími antidibetiky včetně inzulínu, pokud není dosaženo adekvátní kontroly glykemie.
Bezpečnost v trojkombinaci s metforminem a thiazolidindionem nebyla stanovena.5
K dispozici máme aktuální doporučení České diabetologické společnosti pro diagnostiku a léčbu diabetes mellitus 2. typu z roku 20201 a pravidelně aktualizovaná mezinárodní společná guidelines EASD a ADA.2–4
Podle těchto doporučení se farmakologická léčba zahajuje ihned při stanovení diagnózy diabetu zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, jiné antidiabetikum se použije buď při jeho nesnášenlivosti, nebo po zvážení indikace příslušné skupiny, ev. klinického stavu pacienta. Pokud terapie metforminem nevede do šesti měsíců k dosažení požadované kompenzace (HbA1c do 45 mmol/mol, resp. do 60 mmol/mol u fragilních diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem), je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie. U vybraných skupin pacientů by mělo být v kombinační léčbě zváženo antidiabetikum s příznivým efektem na danou komorbiditu (kardiovaskulární onemocnění, srdeční selhání, postižení ledvin). Hodnota HbA1c 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba a zvyšují nebo upravují dávky antidiabetik.1
Místo saxagliptinu je v tomto schématu v druhé linii terapie po metforminu u pacientů s diabetem bez současně přítomného kardiovaskulárního onemocnění, srdečního selhání nebo chronického onemocnění ledvin.1
Doporučená dávka je 5 mg jednou denně.
Pokud je saxagliptin podáván spolu s inzulínem nebo deriváty sulfonylurey, může být potřebné snížit dávku inzulínu nebo sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin s GFR pod 45 ml/min a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučeno snížit dávku na 2,5 g jednou denně. Je tedy potřeba před nasazením saxagliptinu provést vyšetření funkce ledvin.
Saxagliptin je hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po šesti měsících léčby, saxagliptin není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem saxagliptinu hrazeny. Preskripce není omezena specializací předepisujícího lékaře.11
Saxagliptin je kontraindikován při hypersenzitivě na účinnou či pomocnou látku, ev. také při závažné hypersenzitivní reakci v anamnéze na kterýkoliv inhibitor DPP-4.
Saxagliptin není doporučen u pacientů v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin (ESRD) vyžadujícím dialýzu. Použití se také nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (v případě středně těžké poruchy má být podáván s opatrností).
Použití gliptinů je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu musí být saxagliptin vysazen a pokud je pankreatitida potvrzena, nesmí být znovu nasazen. U inhibitorů DPP-4, včetně saxagliptinu, byly hlášeny případy bulózního pemfigoidu. Pokud se v průběhu léčby saxagliptinem objeví puchýře nebo eroze a existuje podezření na bulózní pemfigoid, má být saxagliptin vysazen a specialista má stanovit diagnózu a vhodnou léčbu.
Zkušenosti s léčbou pacientů se srdečním selháním tříd III–IV NYHA jsou omezené. Studie SAVOR-TIMI 53 ukázala malé zvýšení frekvence hospitalizací pro srdeční selhání. Pokud je saxagliptin podáván pacientům se známými rizikovými faktory pro hospitalizaci pro srdeční selhání (např. anamnéza srdečního selhání, střední a závažná porucha funkce ledvin), je třeba opatrnosti.
Silné induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin či rifampicin, mohou snižovat hypoglykemický účinek saxagliptinu.
Mezi nežádoucími účinky saxagliptinu nalezneme infekce horních cest dýchacích, sinusitidu, nazofaryngitidu, infekce močových cest, gastroenteritidu, závratě, bolesti hlavy, gastrointestinální potíže (bolesti břicha, průjem, dyspepsie, flatulence, nauzea, zvracení, zácpa), rash, myalgie, artralgie, únavu, periferní edém nebo pankreatitidu, méně často a vzácně pak i další nežádoucí účinky.
Efektivita a bezpečnost kombinační terapie saxagliptinem spolu s metforminem byla sledována hned v několika placebem kontrolovaných klinických studiích.13–17
U pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nejsou dostatečně kompenzováni samotným metforminem, vede přidání saxagliptinu v dávce 5 mg denně ke klinicky významnému zlepšení v podobě poklesu HbA1c, glykemie nalačno i postprandiálně. Takové výsledky přinesla např. klinická studie fáze III klinického zkoušení (NCT0012667) publikovaná v roce 2009 v Diabetes Care. Tato 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie sledovala diabetiky 2. typu s nedostatečnou kompenzací (vstupní limit HbA1c 7–10 %, průměrně 8 %) na stabilní dávce metforminu (1 500 až 2 550 mg denně). Průměrný věk pacientů byl 54,6 roku a trvání diabetu 6,5 let. Pacienti byli randomizováni k přidání saxagliptinu (v různé dávce) nebo placeba k dosavadní terapii metforminem. Celkem 186 pacientů užívajících dávku saxagliptinu 5 mg denně spolu s metforminem snížilo za 24 týdnů studie HbA1c oproti placebu o 0,83 ± 0,1 %. Glykovaného hemoglobinu pod 7 % dosáhlo 43,5 % pacientů na kombinační léčbě saxagliptin 5 mg + metformin (oproti tomu na samotném metforminu pouze 16,6 %).13,14 Při prodlouženém sledování na 102 týdnů prokázala kombinace metforminu a 5 mg saxagliptinu denně schopnost uchovat účinek, HbA1c byl oproti placebu (tj. metformin samotný) ve 102. týdnu sledování nižší o 0,72 %. I v tomto dlouhodobém sledování vykázal saxagliptin výbornou toleranci, vč. nízkého rizika hypoglykemie.15
Cílem studie (NCT00960076), jejíž výsledky byly publikovány v roce 2012, bylo vyhodnotit, zda je z hlediska účinnosti výhodnější u pacientů nedostatečně kompenzovaných na samotném metforminu zvyšovat dávku metforminu, nebo přidat saxagliptin do terapie. Dospělým diabetikům 2. typu se vstupním HbA1c 7–10,5 % navzdory nejméně osmitýdenní terapii 1 500 mg metforminu XR denně byla léčba intenzifikována buď přidáním 5 mg saxagliptinu denně, nebo zvýšením dávky metforminu XR na 2 000 mg denně. V 18. týdnu studie vedla kombinační léčba saxagliptinem + metforminem k poklesu HbA1c o 0,88 % a zvýšení dávky metforminu k poklesu HbA1c o 0,35 % (rozdíl tedy činil 0,52 %, p < 0,0001, ve prospěch přidání saxagliptinu). Výskyt nežádoucích účinků, vč. výskytu hypoglykemie, byl obdobný v obou sledovaných skupinách.18 V obdobné studii (NCT01006590), ve které byla dávka metforminu (nikoliv XR) titrována až do dávky 2 500 mg/denně, nebyl rozdíl v účinnosti signifikantní (HbA1c -0,47 % na saxagliptinu, -0,38 % na zvýšené dávce metforminu, rozdíl -0,1 % ve prospěch saxagliptinu, p = 0,26), nicméně ve skupině se zvýšenou dávkou metforminu byl pozorován významně častější výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků.19,20
U pacientů s diabetem 2. typu, u nichž nedostačuje terapie samotným metforminem, je relevantní zvažovat intenzifikaci terapie využitím kombinační léčby. V 52týdenní randomizované klinické studii bylo srovnáno užití saxagliptinu a glipizidu, s předpokladem inferiority z hlediska účinnosti, jako intenzifikace nepostačující léčby metforminem. Celkem 858 dospělých diabetiků 2. typu, jejichž HbA1c při užívání přinejmenším 1 500 mg (v průměru 1 900 mg denně) metforminu denně činil 6,5–10 % (v průměru 7,5 %), bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k přidání 5 mg saxagliptinu denně nebo k přidání 5–20 mg (titrováno dle potřeby, v průměru 15 mg denně) glipizidu denně. Primárním sledovaným cílem byla změna HbA1c za 52 týdnů studie.
Výsledky demonstrovaly non-inferioritu saxagliptinu vůči glipizidu z hlediska účinnosti. HbA1c poklesl o 0,74 % na saxagliptinu a o 0,8 % na glipizidu (rozdíl, 0,06 %, 95% CI -0,05 % až 0,16 %). Zásadní rozdíl byl ovšem ve velmi významném rozdílu ve výskytu hypoglykemie. Ve skupině pacientů léčených sulfonylureou byl výskyt hypoglykemie 36,3 %, u pacientů léčených saxagliptinem pouze 3 % (p < 0,0001). Ve skupině, kde byl k metforminu přidán glipizid, vzrostla tělesná hmotnost pacientů o průměrně 1,1 kg, naproti tomu kombinační léčba metforminem + saxagliptinem vedla ve studii k poklesu hmotnosti o 1,1 kg (p < 0,0001).21 Prodloužení studie na 104 týdnů (NCT00575588) potvrdilo tyto rozdíly ve výskytu hypoglykemických příhod a změně tělesné hmotnosti, stejně jako noninferioritu z hlediska účinnosti.22
Srovnání účinnosti a bezpečnosti saxagliptinu se sitagliptinem provedla 18týdenní, multicentrická, dvojitě zaslepená noninferioritní studie fáze IIIb. Ve studii bylo zařazeno 801 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří navzdory užívání stabilních dávek metforminu (1 500 až 3 000 mg/den) byli nedostatečně kompenzováni (HbA1c 6,5–10 %). Po dobu 18 týdnů užívali ke stávající dávce metforminu buď 5 mg saxagliptinu, nebo 100 mg sitagliptinu denně. Oba gliptiny byly dobře snášeny, výskyt a typy nežádoucích účinků byly mezi skupinami srovnatelné. Zaznamenané hypoglykemické příhody byly většinou mírné, byly hlášeny přibližně u 3 % pacientů v každé z léčebných skupin. Tělesná hmotnost se v obou skupinách snížila v průměru o 0,4 kg. HbA1c poklesl o 0,52 % (saxagliptin), resp. o 0,62 % (sitagliptin), minimální rozdíl (0,09 %, 95% CI -0,01–0,2) potvrdil noninferioritu obou gliptinů z hlediska účinnosti.23
Podání saxagliptinu jako přídatné léčby k inzulínu u diabetiků 2. typu hodnotila 24týdenní klinická studie (NCT00757588). Zahrnula 455 dospělých pacientů s nedostatečnou kompenzací (HbA1c 7,5–11 %) navzdory stabilní (nejméně 8 týdnů) léčbě inzulínem (30–150 jednotek inzulínu na den ± metformin, v průměru pacienti užívali 54,2 IU). Pacienti byli stratifikováni dle terapie metforminem a randomizováni v poměru 2 : 1 k přidání saxagliptinu v dávce 5 mg denně nebo placeba a sledováni 24 týdnů. Dávky inzulínu měly být udržovány stabilní, ev. mohly být sníženy pro redukci rizika hypoglykemie. Dávky metforminu byly udržovány stabilní. Primárním cílem byla především změna HbA1c.
U pacientů, kterým byl přidán do terapie saxagliptin, došlo k průměrnému snížení HbA1c o 0,41 % (p < 0,0001) i poklesu postprandiální glykemie. Hodnoty HbA1c pod 7 % dosáhlo 17,3 % pacientů s přidáním saxagliptinu a 6,7 % s placebem. Průměrná změna tělesné hmotnosti byla ve 24. týdnu studie +0,39 kg (saxagliptin), resp. +0,18 kg (placebo). Hypoglykemie byla hlášena u 18,4 % (saxagliptin), resp. u 19,9 % (placebo) pacientů. Dalšími nežádoucími účinky byly infekce močových cest (5,9 % saxagliptin, 6,0 % placebo), chřipka (3,0 %, resp. 6,6 %) a bolest končetin (1,6 %, resp. 6,0 %).24 V extenzi této studie (28týdenní prodloužení) bylo doporučeno flexibilní dávkování inzulínu upravované podle toho, co ošetřující lékař pokládal za potřebné. Studie byla provedena v prostředí klinické praxe zahrnující i rodinné lékaře a nemocniční pracoviště. Výsledky, které byly dosaženy za 24 týdnů původní studie, se udržely až do 52. týdne tohoto prodlouženého sledování. Průměrný pokles HbA1c byl v 52. týdnu vyšší na saxagliptinu (-0,75 % na saxagliptinu, -0,38 % na placebu, rozdíl mezi skupinami -0,37 %, 95% CI -0,55 až -0,19), stejně jako podíl pacientů s HbA1c pod 7 % (21,3 % vs. 8,7 %).25
Kombinovaná léčba saxagliptinu s inzulínem není v ČR hrazena z veřejného zdravotního pojištění.11
Trojkombinační léčbu saxagliptinem spolu s dapagliflozinem a metforminem testovala klinická studie (NCT02681094) v délce 24 týdnů. Srovnávací soubory tvořily duální terapie dapagliflozin + metformin a saxagliptin + metformin. Ve studii bylo zařazeno 883 pacientů ve věku 56,7 ± 10,5 let s trváním diabetu 7,6 ± 6,1 let a vstupním HbA1c 8,2 ± 0,9 %. Studijní léčivo představoval metformin v dávce nejméně 1 500 mg/den, dapagliflozin 5 mg denně a saxagliptin 5 mg denně. Trojkombinační léčba významně snížila HbA1c, glykemii nalačno i tělesnou hmotnost vůči dvojkominační léčbě. HbA1cza 24 týdnů studie poklesl o 1,03 % (dapagliflozin + saxagliptin), resp. o 0,63 % (dapagliflozin), resp. o 0,69 % (saxagliptin) (p < 0,0001).26
Bezpečnost a efektivitu užití saxagliptinu u diabetiků 2. typu s poruchou funkce ledvin sledovala multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie s délkou trvání 12 týdnů (NCT00614939). Pacientům s nedostatečnou kompenzací na stávající antidiabetické léčbě (HbA1c 7–11 %) a clearance kreatininu pod 50 ml/min byl přidán do terapie saxagliptin nebo placebo.27
Saxagliptin byl použit v dávce 2,5 mg denně. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užití saxagliptinu nebo placeba a stratifikováni podle tíže poruchy funkce ledvin (středně závažná, závažná porucha, konečné stadium onemocnění ledvin – ESRD). 75,3 % pacientů bylo léčeno inzulínem, 31,2 % perorálními antidiabetiky.5,27
Terapie saxagliptinem u pacientů s poruchou funkce ledvin vedla během 12 týdnů studie ke snížení HbA1c o 0,42 % (95% CI -0,71 až -0,12 %, p = 0,007). Snížení glykovaného hemoglobinu bylo pozorováno v případě těžkého a velmi těžkého postižení funkce ledvin, nikoli však u pacientů s ESRD na dialýze.27 Obdobné výsledky byly pozorovány také při sledování v délce 52 týdnů.28 Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod byl poněkud vyšší ve skupině se saxagliptinem (9,4 %) ve srovnání s placebem (4,7 %), ovšem počet jedinců s jakoukoliv hypoglykemickou příhodou se mezi skupinami nelišil. Nebyl zjištěn nežádoucí vliv na funkci ledvin podle eGFR nebo clearance kreatininu ve 12. nebo 52. týdnu.5
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin s GFR pod 45 ml/min a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučeno užívat sníženou dávku 2,5 g jednou denně.5
Studie kardiovaskulární bezpečnosti, která je vyžadována u všech nových molekul antidiabetik, byla v případě saxagliptinu provedena na populaci 16 492 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a současně vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod (NCT01107886, SAVOR-TIMI 53).
Jednalo se o pacienty užívající standardní antidiabetickou léčbu, ke které byl ve studii přidán saxagliptin (8 280 pacientů) nebo placebo (8 212 pacientů). Průměrný věk pacientů činil přibližně 65 let (14 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let), s mediánem trváním diabetu 10,3 roku. Více než 78 % mělo prokázanou aterosklerózu, více než 80 % hypertenzi, více než 70 % dyslipidemii. V anamnéze mělo 12,8 % pacientů srdeční selhání a 43 % pacientů koronární revaskularizaci. Ve studii bylo zařazeno 2 240 pacientů se středně sníženou funkcí ledvin a 336 pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Průměrná doba sledování činila 2,1 roku.
Primární složený kardiovaskulární cíl (MACE) byl sestaven z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Dosažen byl u 7,3 % (613 pacientů) léčených saxagliptinem a u 7,2 % (609 pacientů) léčených placebem (HR 1,0; p < 0,001 pro noninferioritu). Saxagliptin tedy nezvyšoval ani nesnižoval riziko dosažení tohoto kardiovaskulárního cíle.
Počet hospitalizací pro srdeční selhání (které byly jednou ze součástí složeného sekundárního kardiovaskulárního endpointu) byl 289 (tj. 3,5 %) ve větvi se saxagliptinem a 228 (tj. 2,8 %) ve větvi s placebem (HR 1,27, p = 0,007), hospitalizace pro srdeční selhání se tedy vyskytla častěji v aktivně léčené skupině.
Hypoglykemie byla hlášena u 15,3 % pacientů léčených saxagliptinem, v případě placeba se jednalo o 13,4 % (p < 0,001), nicméně rozdíl ve výskytu závažných hypoglykemií nebyl mezi skupinami statisticky významný.29
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
