Semaglutid p.o. je prvním lékem ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů, který je možné podávat perorálně (ostatní GLP-1RA je nutno aplikovat injekčně). Možnost perorálního podání je benefit, který podstatně zvyšuje compliance pacientů s terapií. Semaglutid se váže na receptory pro GLP-1 ve slinivce a aktivuje je, čímž je dosaženo zvýšení sekrece inzulínu a současně snížení nepřiměřeně vysoké sekrece glukagonu. Působení je závislé na koncentraci glukózy, je-li koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu a současně inhibována sekrece glukagonu. Při hypoglykemii je naopak sekrece inzulínu snižována a sekrece glukagonu ovlivněna není. Semaglutid p.o. je tak potentním lékem ve snižování glykemie při současně nízkém riziku hypoglykemie.
Mechanismus působení zahrnuje i mírné zpomalení vyprazdňování žaludku v časné postprandiální fázi. Současně semaglutid snižuje chuť k jídlu i preferenci potravin s vysokým obsahem tuku, čímž vede ke snížení příjmu energie a snížení tělesné hmotnosti a množství tělesného tuku.
Semaglutid v klinických studiích snižoval systolický krevní tlak, příznivě ovlivnil lipidy v plazmě a redukoval zánět. Studie PIONEER 6 prokázala u diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku jeho kardiovaskulární bezpečnost.
Tento článek je věnován semaglutidu s perorálním podáváním jednou denně v antidiabetické indikaci. K dispozici je také semaglutid v s.c. formě podávání, který je zpracován v samostatném článku. Registrován je také semaglutid v antiobezitické indikaci, který také není předmětem tohoto článku.
Semaglutid je analog GLP-1 s 94% sekvenční homologií s lidským GLP-1. Vyrábí se rekombinantní technologií v buňkách Saccharomyces cerevisiae. Působí jako agonista receptorů GLP-1 a aktivuje je. Receptory GLP-1 nacházíme ve slinivce, mozku, srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách. To je důvodem pleiotropního působení semaglutidu. Nicméně zásadní úlohou je jeho působení na slinivku. V ní při vysoké koncentraci glukózy stimuluje sekreci inzulínu a potlačuje sekreci glukagonu. Tento vliv je závislý na koncentraci glukózy, je-li koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu a současně inhibována sekrece glukagonu, při hypoglykemii je naopak sekrece inzulínu snižována a sekrece glukagonu ovlivněna není.
Dále semaglutid zpomaluje vyprazdňování žaludku, potlačuje chuť k jídlu (vč. snížení preference potravin s vysokým obsahem tuku) a snižuje koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu, mírně snižuje krevní tlak a potlačuje zánět.
Semaglutid podávaný perorálně má nízkou absolutní biologickou dostupnost a variabilní absorpci. Cesta k možnosti podávat semaglutid perorálně byla otevřena navázáním semaglutidu na sodnou sůl salkaprozátu (SNAC). Tím je dosaženo lokálního zvýšení pH v žaludku a také dobré rozpustnosti a vstřebatelnosti semaglutidu, aniž by byla účinná látka (jde o protein, který by jinak podlehl v kyselém prostředí žaludku rychlé degradaci) rozštěpena proteolytickými enzymy. Zatím se jedná o jediný GLP-1RA, který je možné podávat per os.
Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace dosaženo za hodinu po podání dávky. Expozice v ustáleném stavu je dosaženo po 4–5 týdnech (při podávání jednou denně). Systémová expozice se zvyšuje úměrně dávce. K absorpci dochází převážně v žaludku. Ke vstřebávání napomáhá sodná sůl salkaprozátu. Absorpce semaglutidu podaného p.o. se snižuje, pokud se užívá s jídlem nebo velkým množstvím vody. Delší období nalačno po podání dávky vede k vyšší absorpci.
Semaglutid se ve značné míře váže na plazmatické proteiny. Metabolizován je cestou proteolytického štěpení, na metabolizaci se podílí enzym neutrální endopeptidáza (NEP). Primárními cestami exkrece jsou moč a stolice. Poločas eliminace je přibližně týden (po podání poslední dávky bude přítomen v krevním oběhu asi 5 týdnů).
Semaglutid p.o. je indikován k léčbě diabetiků 2. typu s nedostatečně kontrolovaným diabetem, a to jako monoterapie (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.4
Farmakologická léčba diabetu 2. typu se zahajuje, podle současných guidelines, ihned po stanovení diagnózy zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, alternativní možností zahájení léčby je užití dvojkombinace či trojkombinace antidiabetik. Ta je obvykle zvažována, pokud vstupní HbA1c je vyšší než 60 mmol/mol.1
Výběr antidiabetika by měl být již v úvodu terapie nezávisle na HbA1c korigován na základě přidružených onemocnění a komorbidit. Agonisté receptorů pro GLP-1, vč. semaglutidu p.o., by měli být preferovanou volbou farmakoterapie u diabetiků 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění nebo s již prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (podobně jako glifloziny). U diabetiků 2. typu, u kterých je potřeba ovlivnit také zvýšenou tělesnou hmotnost, jsou GLP-1RA mezi preferovanými léky. Mezinárodní (EASD/ADA) guidelines léčby staví na první místo společně semaglutid a tirzepatid. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin jsou preferovanou skupinou farmak inhibitory SGLT2, nicméně GLP-1RA jsou doporučeny pro svůj renoprotektivní účinek jak druhá volba, pokud SGLT2 inhibitory nejsou tolerovány nebo jsou kontraindikovány.1,2
Semaglutid p.o. má schváleny dva režimy úhrady. Ve zvýšené úhradě jej mohou předepisovat pouze specialisté oboru diabetologie.
V základní úhradě je semaglutid p.o. hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA1cnižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po šesti měsících léčby, semaglutid p.o. není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem není semaglutid p. o. v režimu základní úhrady hrazen.
Ve zvýšené úhradě je semaglutid p.o. hrazen: 1) v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako hladina HbA1c < 60 mmol/mol a zároveň při obezitě I. a vyššího stupně definované jako BMI ≥ 30 kg/m2. 2) v kombinaci s bazálním analogem inzulínu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (detemir, glargin, degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA1c < 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není semaglutid dále hrazen.3
Absolutní kontraindikací podání semaglutidu s.c. je pouze hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce.
Vzhledem k nedostatku zkušeností by neměl být semaglutid s.c. podáván u pacientů s městnavým srdečním selháním třídy IV NYHA. Také nejsou zkušenosti s podáváním semaglutidu p.o. u pacientů po bariatrické operaci. Nemá se používat v těhotenství a při kojení.
Při použití agonistů GLP-1 receptorů byla popsána akutní pankreatitida. Je-li u pacienta podezření na pankreatitidu, musí být semaglutid p.o. vysazen. Léčba nesmí být obnovena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena. Při používání semaglutidu u pacientů s diabetickou retinopatií léčených semaglutidem je třeba dbát opatrnosti. Rychlé zlepšení kontroly glykemie může být spojeno s dočasným zhoršením diabetické retinopatie.
Semaglutid zpožďuje vyprazdňování žaludku a může tak ovlivnit absorpci jiných perorálně podávaných léků. Při současné léčbě s levothyroxinem se doporučuje častější monitorování parametrů štítné žlázy a při zahájení léčby semaglutidem se u pacientů užívajících warfarin doporučuje častější monitorování INR.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnují především gastrointestinální potíže. Jedná se především o nauzeu (velmi časté), průjem (velmi časté) a zvracení (časté). Tyto účinky bývají obvykle lehké nebo středně závažné a v čase odeznívají. Krom dalších gastrointestinálních potíží (snížená chuť k jídlu, bolest břicha, zácpa, říhání, flatulence, gastritida, refluxní choroba jícnu) patří mezi možné nežádoucí účinky závrať, únava a zvýšené hladiny lipázy nebo amylázy ev. komplikace diabetické retinopatie. Nejčastějším důvodem dočasného zhoršení diabetické retinopatie je rychlé zlepšení kontroly glykemie, což je pravděpodobně také příčinou tohoto možného nežádoucího účinku zjištěného u semaglutidu s.c. v jedné z klinických studií.2,5 Ostatní nežádoucí účinky jsou méně časté (např. zvýšená srdeční frekvence, cholelitiáza) nebo vzácné. Hypoglykemie byla pozorována po podání semaglutidu především v případech, kdy pacienti současně užívali inzulín nebo sulfonylureu (je vhodné zvážit snížení dávky SU nebo inzulínu).
Při zahajování terapie je doporučena postupná titrace dávky. Počáteční dávka je 3 mg semaglutidu p.o. jednou denně po dobu jednoho měsíce. Po jednom měsíci se má dávka zvýšit na udržovací dávku 7 mg jednou denně. Minimálně po jednom dalším měsíci s dávkou 7 mg denně může být dávka zvýšena na udržovací dávku 14 mg denně.
V případě, že se semaglutid p.o. přidává k terapii deriváty sulfonylurey (SU) nebo inzulínem, lze zvážit snížení dávky SU nebo inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie.
Tableta semaglutidu p.o. se užívá jednou denně, na lačný žaludek a s jídlem či pitím pacient musí po podání počkat nejméně 30 minut, jinak může být snížena absorpce semaglutidu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou jen omezené zkušenosti s podáváním semaglutidu a jeho podání se nedoporučuje v konečném stadiu poruchy funkce ledvin. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba při podávání semaglutidu opatrnost, úprava dávkování není nutná.
Vliv přechodu mezi semaglutidem v subkutánní a perorální formě není snadné předvídat díky vysoké farmakokinetické variabilitě semaglutidu p.o. Expozice po semaglutidu 14 mg p.o. denně je srovnatelná se semaglutidem s.c v dávce 0,5 mg jednou týdně.
Semaglutid p.o. v monoterapii
Studie PIONEER 1 (NCT02906930) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená klinická studie, která sledovala bezpečnost a účinnost semaglutidu p.o. v monoterapii (v různých dávkách) u pacientů s diabetem 2. typu léčených pouze dietou. Studie byla realizována v 93 centrech 9 zemí a sledovala 703 pacientů.
Zařazeni byli dospělí diabetici 2. typu (průměrný věk 55 let) s nedostatečnou kompenzací glykemie (vstupně 53–80 mmol/mol, průměrně 64 mmol/mol, tj. 8 %).
Primárním sledovaným endopointem byla změna HbA1c za 26 týdnů trvání studie, sekundárním pak průměrná změna tělesné hmotnosti pacientů za stejnou dobu.
Pro analýzu výsledků byly využity dva režimy hodnocení. V prvním (treatment policy estimand) byly vyhodnoceny výsledky všech pacientů, kteří byli randomizováni a obdrželi alespoň jednu dávku studijního léků (bez ohledu na to, zda později terapii přerušili nebo musela být dodatečně posílena jejich antidiabetické terapie v průběhu studie jinými antidiabetiky). V druhém (trial product estimand) byli vyhodnoceni pouze pacienti, kteří studijní medikaci užívali po celou dobu studie a u nichž léčba nebyla v průběhu studie posílena dalšími antidiabetiky. K posílení terapie bylo přistoupeno, pokud glykemie nalačno u pacienta přesáhla v 8.–13. týdnu studie hodnotu 13,3 mmol/l a později hodnotu 11,1 mmol/l.
Za 26 týdnů studie klesl HbA1c v populaci trial product estimand oproti placebu o 0,7 % (3 mg), resp. o 1,2 % (7 mg), resp. o 1,4 % (14 mg). V populaci treatment policy estimand byl zaznamenán pokles HbA1c o 0,6 % (3 mg), resp. o 0,9 % (7 mg), resp. o 1,1 % (14 mg).
Tělesná hmotnost poklesla (trial product estimand) o 0,2 kg (3 mg), resp. o 1 kg (7 mg), resp. o 2,6 kg (14 mg).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže, mírné až středně závažné. K přerušení podávání studijní medikace došlo u 2,3–7,4 % pacientů na semaglutidu a u 2,2 % pacientů na placebu.6,7
Srovnání účinnosti a bezpečnosti semaglutidu p.o. a empagliflozinu u diabetiků 2. typu léčených metforminem
Mezinárodní klinická studie PIONEER 2 (NCT02863328) srovnala efektivitu a bezpečnost semaglutidu p.o. a empagliflozinu u diabetiků 2. typu nedostatečně kompenzovaných monoterapií metforminem. Jednalo se o otevřenou randomizovanou studii s délkou trvání 52 týdnů.
Primárním endpointem studie byla změna HbA1c za 26 týdnů studie, sekundárním pak průměrná změna tělesné hmotnosti. I v této studii byly samostatně vyhodnoceny jak populace treatment policy (všichni randomizovaní bez ohledu na přerušení terapie nebo posílení terapie o další antidiabetika), tak populace trial product (pouze pacienti, kteří užívali studijní medikaci po celou dobu studie a nebyla jim předepsána další antidiabetická léčba). Ke stávající terapii metforminem byla pacientům v rámci studie přidána v otevřeném režimu buď léčba 14 mg semaglutidu p.o. nebo 25 mg empagliflozinu denně.
Přidání semaglutidu p.o. do terapie vedlo k větší redukci HbA1c než přidání empagliflozinu. V případě treatment policypopulace se jednalo o pokles HbA1c o 1,3 % (semaglutid p.o.) versus pokles o 0,9 % (empagliflozin) (vyjádřeno v jednotkách IFCC -14 mmol/mol vs. -9 mmol/mol). Rozdíl v poklesu HbA1c ve prospěch semaglutidu s.c. tak činil 0,4 %, p < 0,0001). Účinnější ve snížení HbA1c byl semaglutid i při vyhodnocení trial product populace po 26 týdnech studie i při vyhodnocení poklesu HbA1c po 52 týdnech studie.
Oba sledované léky vedly ke snížení hmotnosti pacientů. Při hodnocení poklesu hmotnosti pacientů dosaženého při léčbě semaglutidem p.o. nebylo dosaženo vůči empagliflozinu superiority při vyhodnocení po 26 týdnech studie, ale až při vyhodnocení výsledků za 52 týdnů studie. V populaci trial product poklesla za 52 týdnů studie hmotnost u pacientů na semaglutidu p.o. o průměrně 4,7 kg a u pacientů na empagliflozinu o průměrně 3,8 kg (p = 0,114).
Celkový počet nežádoucích účinků byl podobný v obou sledovaných skupinách, většina byla mírných nebo středně závažných. Nejčastějším nežádoucím účinkem ve skupině se semaglutidem p.o. byla nauzea (většinou přechodná a nezávažná) s prevalencí do 10 %, která v případě semaglutidu častěji vedla k přerušení terapie. Mírné až středně závažné mykotické infekce genitálu (u mužů i žen) byly naopak častější u pacientů na empagliflozinu (6,7–8,5 % vs. 0–2 %). Incidence závažných nebo potvrzených hypoglykemií byla nízká v obou sledovaných skupinách. Výskyt komplikací diabetické retinopatie byl nízký v obou skupinách, mírně častější byl ve skupině se semaglutidem p.o. (3,4 % vs. 1,2 %).8,9
Srovnání semaglutidu p.o. a sitagliptinu
Studie PIONEER 3 (NCT02607865) byla dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie, která srovnávala účinnost přidání semaglutidu p.o. nebo sitagliptinu do terapie pacientů s diabetem 2. typu dosud léčených metforminem ± sulfonylureou.
Ve studii bylo zařazeno 1 864 dospělých diabetiků 2. typu s nedostatečnou kompenzací diabetu navzdory terapii metforminem, případně i sulfonylureou. Průměrná vstupní hodnota HbA1c byla 8,3 ± 0,9 %, BMI 32,5 ± 6,4 kg/m2 a průměrný věk 58 ± 10 let.
Do terapie těchto pacientů byl přidán semaglutid p.o. (celkem tři skupiny s dávkou 3 mg, resp. 7 mg, resp. 14 mg denně) nebo sitagliptin v dávce 100 mg denně. Terapie semaglutidem byla eskalována postupně, v čtyřtýdenních intervalech.
Primárním endpointem studie byla změna HbA1c za 26 týdnů studie, sekundárním pak změna tělesné hmotnosti za stejné období. Nicméně tyto parametry byly vyhodnoceny také po 52 a 72 týdnech sledování.
Celkem 94,3 % pacientů dokončilo studii, 298 předčasně ukončilo léčbu (15–19,1 % v ramenech studie se semaglutidem p.o. a 13,1 % ve skupině s podáváním sitagliptinu).
Semaglutid v dávce 7 mg a 14 mg denně signifikantně více snížil HbA1c než sitagliptin. V případě dávky 7 mg denně byl rozdíl ve snížení HbA1c oproti sitagliptinu -0,3 % (95% CI -0,4 až -0,1 %, p < 0,001), v případě dávky 14 mg pak -0,5 % (95% CI -0,6 až -0,4 %, p < 0,001).
Semaglutid také více než sitagliptin vedl k redukci tělesné hmotnosti pacientů. V případě dávky 7 mg semaglutidu bylo dosaženo oproti sitagliptinu o 1,6 kg vyššího poklesu hmotnosti a v případě dávky 14 mg semaglutidu bylo dosaženo o 2,5 kg (p < 0,001) vyššího poklesu hmotnosti.
V 78. týdnu sledování byl potvrzen signifikantně vyšší pokles HbA1c i hmotnosti v případě dávky 14 mg semaglutidu p.o. denně.10,11
Přímé srovnání semaglutidu p.o. a liraglutidu
Randomizovaná a dvojitě zaslepená studie PIONEER 4 (NCT02863419) přímo srovnala dva agonisty GLP-1 receptorů.
Ve studii bylo zařazeno 711 dospělých diabetiků 2. typu (průměrný věk 56 ± 10 let) s nedostatečnou kontrolou diabetu (53–80,3 mmol/mol, tj. 7–9,5 %) na léčbě metforminem (nejméně 1 500 mg denně), případně také inhibitorem SGLT2. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 k posílení stávající terapie o semaglutid p.o. v dávce 14 mg denně nebo liraglutid s.c. 1,8 mg denně (oba s postupnou eskalací dávky) nebo placebo.
Primárním endpointem byla určena změna HbA1c za 26 týdnů (přednostně s vyhodnocením populace treatment policy). Design předpokládal noninferioritu semaglutidu p.o. a liraglutidu s.c. (hranice noninferiority 0,4 %) a superioritu vůči placebu. Sekundárním endpointem byla průměrná změna tělesné hmotnosti.
Za 26 týdnů studie poklesl HbA1c ve skupině léčené semaglutidem o 1,2 ± 0,1 %, ve skupině léčené liraglutidem o 1,1 ± 0,1 % a u placeba o 0,2 ± 0,1 %. Byla tak prokázána noninferiorita semaglutidu p.o. a liraglutidu s.c. z hlediska účinnosti na ovlivnění HbA1c (populace treatment policy).
Podávání semaglutidu p.o. vedlo k signifikantně většímu poklesu tělesné hmotnosti než podávání liraglutidu i placeba. V případě užívání semaglutidu p.o. bylo dosaženo poklesu tělesné hmotnosti pacientů za 26 týdnů studie průměrně o 4,4 ± 0,2 kg, v případě liraglutidu o 3,1 ± 0,2 kg, v případě placeba o 0,5 ± 0,3 kg (treatment policy).
Perorálně podávaný semaglutid ukázal v této studii obdobnou účinnost na snižování HbA1c jako subkutánně podávaný liraglutid a současně vyšší potenci snižovat tělesnou hmotnost. Bezpečnost a tolerance obou srovnávaných přípravků byla obdobná.12,13
Semaglutid p.o. u diabetiků 2. typu se středně těžkou poruchou funkce ledvin
Na bezpečnost a účinnost užití semaglutidu p.o. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla zaměřena studie PIONEER 5 (NCT02827708). Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii.
Vstupní kritéria zahrnovala diabetes mellitus 2. typu a současně středně těžké postižení funkce ledvin, reprezentované hodnotou eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2. Do studie byli zařazeni pacienti léčení metforminem, sulfonylureou, případně bazálním inzulínem. Ve studii bylo zařazeno 324 pacientů průměrného věku 70 ± 8 let.
Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k přidání semaglutidu p.o. v dávce 14 mg denně nebo placeba ke stávající antidiabetické terapii. Stratifikováni byli podle funkce ledvin a dosavadní antidiabetické léčby. Primárním cílem studie byla změna HbA1c za 26 týdnů, sekundárním pak změna tělesné hmotnosti. Vyhodnocena byla i bezpečnost terapie.
Za 26 týdnů dokázal semaglutid p.o. snížit oproti placebu HbA1c o 0,8 % (95% CI -1 až -0,6; p < 0,0001) a také snížit tělesnou hmotnost (oproti placebu) v průměru o 2,7 kg (95% CI -3,5 až -1,9 kg; p < 0,0001).
Gastrointestinální potíže (nejčastěji mírné a střední intenzity) byly podle očekávaní častější ve skupině léčené semaglutidem p.o., nicméně bezpečnost i u této skupiny pacientů s postižením ledvin odpovídala známým údajům zjištěným v jiných studiích s agonisty GLP-1RA a nepřinesla nová zjištění.
Ve studii PIONEER 5 prokázal semaglutid p.o. účinnost na snižování HbA1c i tělesné hmotnosti u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin i bezpečnost užití u této skupiny pacientů.14,15
Podávání semaglutidu p.o. spolu s inzulínem
Studie PIONEER 8 (NCT03021187) sledovala přidání semaglutidu p.o. k stávající terapii inzulínem u diabetiků 2. typu. Ve studii byli zastoupeni pacienti užívající jak bazální inzulín, tak premixovaný inzulín nebo kombinaci bazálního a prandiálního inzulínu v IIT režimu. Více než 67 % pacientů užívalo také metformin.
Ve studii bylo zařazeno 731 pacientů, kteří ke stávající terapii dostali semaglutid p.o. (v dávce 3 mg, 7 mg nebo 14 mg denně) nebo placebo. Při randomizaci bylo doporučeno snížení celkové denní dávky užívaného inzulínu o 20 % a to bylo udržováno až do 8. týdne studie. V 8. až 26. týdnu studie bylo možné měnit dávku inzulínu, nesměla být však překročena dávka užívaná před randomizací.
Primárním endpointem studie byla změna HbA1c za 26 týdnů studie, sekundárním pak změna tělesné hmotnosti.
Ve skupině léčené semaglutidem p.o. v dávce 7 mg bylo dosaženo ve srovnání s placebem poklesu HbA1c o 0,9 % a u dávky 14 mg pak poklesu o 1,2 % (p < 0,0001). Současně bylo dosaženo poklesu tělesné hmotnosti oproti placebu o 2 kg (7 mg semaglutidu), resp. 3,3 kg (14 mg) (p < 0,0001). Semaglutid p.o. se tak ukázal jako efektivní lék pro snižování HbA1c i tělesné hmotnosti při kombinované léčbě s inzulínem.
Studie trvala až do 52. týdne. Od 26. týdne studie již bylo možné upravovat dávky inzulínu bez ohledu na výši vstupní dávky. Průměrná vstupní dávka inzulínu byla 58 jednotek. Po 52 týdnech studie udržovali pacienti léčení semaglutidem p.o. v dávce 7 mg a 14 mg denně pokles HbA1c i tělesné hmotnosti – a to při signifikantně nižší dávce inzulínu (pokles průměrně o 6–7 jednotek denně u semaglutidu 7 mg a 14 mg a vzestup průměrně o 10 jednotek denně u placeba, populace treatment policy).16,17
Studie kardiovaskulární bezpečnosti
Cílem studie PIONEER 6 (NCT02692716) bylo prokázat kardiovaskulární bezpečnost semaglutidu p.o. Jednalo se o dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou, událostmi řízenou (event-driven) studii.
Zahrnula celkem 3 813 diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Byli to pacienti ve věku nad 50 let s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo pacienti ve věku nad 60 let s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Průměrný věk pacientů činil 66 let. Medián času sledování ve studii byl 15,9 měsíce.
V rámci studie byli pacienti randomizováni k terapii semaglutidem p.o. nebo placebem. Primárním sledovaným cílem (endpointem) studie byl čas do výskytu první velké kardiovaskulární příhody (MACI) reprezentované úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou (CMP).
Tato příhoda byla zaznamenána u 3,8 % pacientů na semaglutidu a u 4,8 % na placebu (HR 0,79, 95% CI 0,57–1,11). Došlo tak k 21% redukci počtu velkých kardiovaskulárních příhod a tím průkazu cíle studie – kardiovaskulární bezpečnosti semaglutidu p.o. Vzhledem k celkovému počtu příhod byla statisticky signifikantně prokázána noninferiorita, nikoli však superiorita semaglutidu (p < 0,001 pro noninferioritu).
Při analýze jednotlivých složek primárního cíle bylo zjištěno, že výsledek MACE byl tažen především poklesem počtu úmrtí z kardiovaskulárních příčin 0,9 vs. 1,9 % (HR 0,49). Prokázáno bylo také snížení četnosti úmrtí z jakýchkoliv příčin (1,4 % vs. 2,8 %, HR 0,51).18,19
Semaglutid p.o. je potentní antidiabetikum ze skupiny agonistů GLP-1 receptorů určené pro terapii diabetu 2. typu. Je prvním agonistou GLP-1 receptorů, který je možné podávat perorálně s dávkováním jednou denně. Má výrazný efekt na snížení HbA1c. Vede k významnému snížení tělesné hmotnosti u diabetiků 2. typu. V rozsáhlé klinické studii prokázal svou kardiovaskulární bezpečnost a vedl ke snížení počtu úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Dle domácích i mezinárodních guidelines diagnostiky a léčby diabetu 2. typu patří mezi preferovaná antidiabetika u diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku i pacientů s diabetem 2. typu, u nichž je potřeba ovlivnit zvýšenou tělesnou hmotnost.
Další odkazy
Kazuistiky
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
