Princip působení, farmakokinetika a farmakodynamika semaglutidu s.c.

Semaglutid s.c. je agonista GLP-1 receptorů, které nacházíme ve slinivce, mozku, srdci, cévách, imunitním systému a ledvinách. To je důvodem jeho pleiotropního působení. Nicméně zásadní úlohou je jeho působení na slinivku. Tento vliv je závislý na koncentraci glukózy, je-li koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulínu v beta buňkách pankreatu a současně inhibována sekrece glukagonu. Při hypoglykemii je naopak sekrece inzulínu snižována a sekrece glukagonu ovlivněna není.

Dále semaglutid zpomaluje vyprazdňování žaludku (v časné postprandiální fázi), potlačuje chuť k jídlu a snižuje koncentrace triglyceridů a VLDL cholesterolu (především postprandiální).

Vazbou na albumin je u semaglutidu s.c. dosaženo prodloužení poločasu na přibližně týden, čímž je umožněno subkutánní podávání jednou týdně. Maximální koncentrace je dosaženo za 1–3 dny po podání dávky. Expozice v ustáleném stavu je dosaženo po 4–5 týdnech podávání. Absolutní biologická dostupnost po s.c. podání je 89 %. Z více než 99 % je semaglutid vázán na albumin v plazmě. Před exkrecí je semaglutid metabolizován štěpením enzymem neutrální endopeptidáza (NEP), primární cestou vylučování je moč a stolice.

Indikace semaglutidu s.c. podle souhrnu údajů o přípravku

Semaglutid s.c. je indikován k léčbě diabetiků 2. typu s nedostatečně kontrolovaným diabetem, a to jako monoterapie (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) nebo v kombinaci s dalšími antidiabetiky.⁵

Jaká je pozice semaglutidu v terapeutických guidelines

Farmakologická léčba diabetu 2. typu se zahajuje, podle současných guidelines, ihned po stanovení diagnózy zároveň s režimovými opatřeními. Lékem první volby je metformin, alternativní možností zahájení léčby je užití dvojkombinace či trojkombinace antidiabetik. Ta je obvykle zvažována, pokud vstupní HbA_1c je vyšší než 60 mmol/mol.¹

Výběr antidiabetika by měl být již v úvodu terapie nezávisle na HbA_1c korigován na základě přidružených onemocnění a komorbidit. Agonisté receptorů pro GLP-1, vč. semaglutidu s.c., by měli být preferovanou volbou farmakoterapie u diabetiků 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění nebo s již prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (podobně jako glifloziny). U diabetiků 2. typu, u kterých je potřeba ovlivnit také zvýšenou tělesnou hmotnost, jsou GLP-1RA mezi preferovanými léky. Mezinárodní (EASD/ADA) guidelines léčby staví na první místo společně semaglutid a tirzepatid. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin jsou preferovanou skupinou farmak inhibitory SGLT2, nicméně GLP-1RA jsou doporučeny pro svůj renoprotektivní účinek jak druhá volba, pokud SGLT2 inhibitory nejsou tolerovány nebo jsou kontraindikovány.^1,2

Úhrada semaglutidu s.c.

Semaglutid s.c. má schváleny dva režimy úhrady. Ve zvýšené úhradě jej mohou předepisovat pouze specialisté oboru diabetologie.

V základní úhradě je semaglutid hrazen v dávce maximálně 1 mg týdně v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek těchto léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, semaglutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem není semaglutid s.c. v rámci tohoto režimu hrazen.

Ve zvýšené úhradě je semaglutid hrazen: 1) v dávce maximálně 1 mg týdně v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol a zároveň při obezitě II. a vyššího stupně definované jako BMI nad 35 kg/m². Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není semaglutid dále hrazen. 2) v kombinaci s bazálním analogem inzulínu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (detemir, glargin, degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsícůspolečně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, volná kombinace semaglutidu s bazálním analogem inzulínu není dále hrazena.

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce semaglutidu s.c.

Absolutní kontraindikací podání semaglutidu s.c. je pouze hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce.

Vzhledem k nedostatku zkušeností by neměl být semaglutid s.c. podáván u pacientů s městnavým srdečním selháním třídy IV NYHA. Nemá se používat v těhotenství a při kojení.

Při použití agonistů GLP-1 receptorů byla popsána akutní pankreatitida. Je-li u pacienta podezření na pankreatitidu, musí být semaglutid s.c. vysazen. Léčba nesmí být obnovena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena. Při používání semaglutidu u pacientů s diabetickou retinopatií léčených inzulínem a semaglutidem je třeba dbát opatrnosti, vzhledem k tomu, že nejsou zkušenosti s užitím dávky 2 mg týdně u pacientů s nekontrolovanou nebo potenciálně nestabilní diabetickou retinopatií, neměla by se u nich tato dávka podávat.

Semaglutid zpožďuje vyprazdňování žaludku a má potenciál ovlivnit rychlost absorpce současně podávaných p.o. léků, je tedy třeba opatrnosti u pacientů, kteří užívají léky vyžadující rychlou gastrointestinální absorpci (klinicky významný efekt nebyl ale pozorován např. u paracetamolu, perorálních kontraceptiv, atorvastatinu, digoxinu či metforminu). Pouze v případě současného užívání warfarinu se doporučuje častější monitorování INR.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnují především gastrointestinální potíže. Jedná se především o nauzeu (velmi časté), průjem (velmi časté) a zvracení (časté). Tyto účinky bývají obvykle lehké nebo středně závažné a v čase odeznívají. Krom dalších gastrointestinálních potíží (snížená chuť k jídlu, bolest břicha, zácpa, říhání, flatulence, gastritida, refluxní choroba jícnu) patří mezi možné nežádoucí účinky závrať, cholelitiáza, únava a zvýšené hladiny lipázy nebo amylázy, ev. komplikace diabetické retinopatie. Nejčastějším důvodem dočasného zhoršení diabetické retinopatie je rychlé zlepšení kontroly glykemie, což je pravděpodobně také u semaglutidu příčinou tohoto možného nežádoucího účinku, zjištěného v jedné z klinických studií.^2,23 Ostatní nežádoucí účinky jsou méně časté (např. zvýšená srdeční frekvence nebo reakce v místě aplikace) nebo vzácné. Po použití semaglutidu v monoterapii nebyly pozorovány žádné epizody závažné hypoglykemie, hypoglykemie byla zaznamenána častěji při použití spolu s inzulínem nebo deriváty sulfonylurey (je třeba zvážit v takovém případě snížení dávky SU nebo inzulínu).

Dávkování semaglutidu s.c. a omezení u vybraných skupin pacientů

Semaglutid s.c. se podává subkutánní injekcí s dávkováním jednou týdně.

Při zahajování terapie je doporučena postupná titrace dávky. Počáteční dávka je 0,25 mg semaglutidu jednou týdně (tato dávka ale není udržovací dávkou). Po čtyřech týdnech se má dávka zvýšit na 0,5 mg jednou týdně. Po minimálně čtyřech týdnech na dávce 0,5 mg se může (pro zlepšení kontroly glykemie) dávka zvýšit na 1 mg jednou týdně a po minimálně čtyřech týdnech na dávce 1 mg se může zvýšit dávka na 2 mg jednou týdně (vyšší dávky se nedoporučují).

V případě, že se semaglutid přidává k terapii deriváty sulfonylurey (SU) nebo inzulínem, je třeba zvážit snížení dávky SU nebo inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie.

Den podání dávky je možné změnit, ale doba mezi dvěma dávkami musí být více než 72 hodin. Po změně se má pokračovat v dávkování jednou týdně. V případě opomenutí dávky lze podat opomenutou dávku, pokud neuplynulo 5 dnů od původního data podání, v opačném případě se má dávka vynechat. Aplikuje se subkutánní injekcí do břicha, stehna nebo horní části paže. Nesmí se podávat intravenózně nebo intramuskulárně. Lze podat v kteroukoliv denní dobu bez ohledu na jídlo.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou jen omezené zkušenosti s podáváním semaglutidu a jeho podání se nedoporučuje v konečném stadiu poruchy funkce ledvin. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba při podávání semaglutidu opatrnost, úprava dávkování není nutná.

SUSTAIN 1

Zhodnocení účinnosti semaglutidu s.c. v monoterapii u dosud farmakologicky neléčených diabetiků 2. typu

SUSTAIN 1 byla mezinárodní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie III. fáze klinického zkoušení, která hodnotila bezpečnost a účinnost monoterapie semaglutidem s.c. u diabetiků 2. typu dosud léčených pouze dietou a cvičením.

Studie zahrnula dospělé diabetiky 2. typu se vstupním HbA_1c v rozmezí 53–86 mmol/mol (7–10 %, průměrně 8,05 ± 0,85 %). Vyhodnoceno bylo celkem 387 pacientů populace intention-to-treat (tj. všichni, kdo obdrželi alespoň jednu dávku studijní medikace).

Probandi byli rozděleni v poměru 2 : 2 : 2 k podávání 0,5 mg semaglutidu s.c. týdně, 1 mg semaglutidu s.c. týdně a placeba (s.c. v adekvátním objemu). Studie trvala 30 týdnů, injekci si pacienti aplikovali sami, doporučeno bylo podávání stejný den v týdnu.

Primárním endpointem byla změna HbA_1c za 30 týdnů terapie, sekundárním pak změna průměrné tělesné hmotnosti za stejné období.

Terapii přerušilo 13 % pacientů léčených 0,5 mg semaglutidu s.c., 12 % léčených 1 mg semaglutidu s.c. a 11 % pacientů na placebu, nejčastějším důvodem byla nauzea.

Za 30 týdnů studie poklesl HbA_1c o 1,45 % (95% CI -1,65 až -1,26; p < 0,0001) ve skupině s podáváním 0,5 mg semaglutidu s.c. týdně, o 1,55 % (95% CI -1,74 až -1,36; p < 0,0001) ve skupině s 1 mg semaglutidu s.c. (na placebu pouze o 0,02 %). Pokles HbA_1c vůči placebu tak činil 1,43–1,53 %.

Průměrný pokles tělesné hmotnosti za 30 týdnů činil v případě dávky 0,5 mg semaglutidu s.c. 3,73 kg a v případě dávky 1 mg semaglutidu s.c. 4,53 kg (u placeba pouze nesignifikantní pokles o 0,98 kg). Oproti placebu tak poklesla tělesná hmotnost o 2,75–3,55 kg.

V případě pacientů léčených semaglutidem byl častější výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků – nevolnost 20 % osob, resp. 24 % osob u semaglutidu a 8 % u placeba, průjem 13 %, resp. 11 % osob na semaglutidu a 2 % na placebu.^5,6

SUSTAIN 2

Semaglutid vs. sitagliptin u diabetiků 2. typu léčených metforminem nebo thiazolidindiony

Posoudit bezpečnost a účinnost semaglutidu s.c. podávaného jednou týdně – ve srovnání s inhibitorem DPP-4 sitagliptinem 100 mg denně – u dospělých diabetiků 2. typu dosud léčených metforminem, thiazolidindionem, ev. oběma současně, si vzala za cíl mezinárodní klinická studie SUSTAIN 2.

Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii s délkou trvání 56 týdnů.

Ve studii bylo vyhodnoceno celkem 1 225 diabetiků 2. typu (intention-to-treat populace) nedostatečně kompenzovaných (vstupní HbA_1c 53–91 mmol/mol, tj. 7–10 %) dosavadní léčbou metforminem a/nebo thiazolidindionem.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 2 : 2 k přidání semaglutidu s.c. 0,5 mg týdně nebo semaglutidu s.c. 1 mg týdně nebo sitagliptinu 100 mg denně. V případě podávání semaglutidu bylo přidáváno tabletové placebo namísto sitagliptinu, v případě podávání sitagliptinu bylo podáváno injekční placebo namísto semaglutidu s.c., aby bylo zajištěno dvojité zaslepení studie.

Primárním endpointem studie byla změna HbA_1c za 56 týdnů studie, sekundárním pak změna průměrné tělesné hmotnosti za stejnou dobu. Hodnocen byl také výskyt nežádoucích účinků a hypoglykemie.

Průměrný vstupní HbA_1c 8,1 ± 0,93 % poklesl za 56 týdnů studie u pacientů, kterým byl do léčby přidán semaglutid s.c. v dávce 0,5 mg týdně, o 1,3 % a v případě dávky 1 mg semaglutidu s.c. týdně pak o 1,6 %. U pacientů, kterým byl do léčby přidán sitagliptin v dávce 100 mg denně poklesl HbA_1c o 0,5 %. Rozdíl v poklesu HbA_1c tak činil 0,77 % (0,5 mg), resp. 1,06 % (1 mg) ve prospěch semaglutidu (p < 0,0001 pro superioritu semaglutidu).

Vstupní tělesná hmotnost byla 89,5 ± 20,3 kg, v 56. týdnu se snížila o 4,3 kg (0,5 mg), resp. o 6,1 kg (1 mg) u pacientů léčených semaglutidem a o 1,9 kg u pacientů na sitagliptinu. Terapie semaglutidem tak vedla ke snížení tělesné hmotnosti ve srovnání se sitagliptinem o 2,35–4,2 kg.

Podíl pacientů, kteří přerušili terapii pro nežádoucí účinky byl 8–10 % v případě semaglutidu s.c. a 3 % u sitagliptinu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly gastrointestinální potíže.

Semaglutid v této studii prokázal u diabetiků 2. typu nedostatečně léčených metforminem a/nebo thiazolidindiony vyšší účinnost na snižování HbA_1c i tělesné hmotnosti než sitagliptin.^7,8

SUSTAIN 7

Přímé srovnání dvou GLP-1 RA – semaglutidu s.c. a dulaglutidu

Studie SUSTAIN 7 přinesla přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti dvou agonistů receptorů pro GLP-1. Jednalo se o otevřenou studii s paralelními skupinami, realizovanou v rámci fáze IIIb klinického zkoušení. Provedena byla ve 194 centrech 16 zemí.

Ve studii bylo zařazeno celkem 1 201 dospělých diabetiků 2. typu se vstupní hodnotou HbA_1c 53–91 mmol/mol (7–10,5 %), kteří byli dosud léčeni monoterapií metforminem.

V rámci studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k užívání různých dávek semaglutidu s.c. a dulaglutidu – 0,5 mg semaglutidu, 0,75 mg dulaglutidu, 1 mg semaglutidu nebo 1,5 mg dulaglutidu s.c. jednou týdně.

Primárním endpointem byla průměrná změna HbA_1c za 40 týdnů studie, tento cíl byl designován jako non-inferioritní s hranicí non-inferiority 0,4 %. Vyhodnoceni byli všichni pacienti, kteří obdrželi alespoň jednu dávku studijní medikace (za 40 týdnů, ev. do doby užití záchranné medikace, tj. potřeby intenzifikace terapie jinými antidiabetiky). Samostatně srovnány byly výsledky pro nižší a vyšší dávky obou GLP-1RA.

Sekundárním cílem byla změna tělesné hmotnosti pacientů za 40 týdnů studie.

V případě užívání semaglutidu s.c. v dávce 0,5 mg týdně byla zaznamenána průměrná redukce HbA_1c za 40 týdnů studie o 1,5 ± 0,06 % a v případě dulaglutidu v dávce 0,75 mg týdně pak redukce o 1,1 ± 0,05 %. Rozdíl mezi oběma srovnávanými skupinami s nižším dávkováním tak činil 0,4 % (95% CI -0,55 až -0,25; p < 0,0001) ve prospěch semaglutidu s.c.

V případě semaglutidu s.c. s dávkováním 1 mg týdně bylo dosaženo redukce HbA_1c o 1,8 ± 0,06 %, ve skupině léčené dulaglutidem v dávce 1,5 mg s.c. týdně poklesl průměrný HbA_1c o 1,4 ± 0,06 %. Rozdíl mezi semaglutidem s.c. a dulaglutidem (ve vyšším dávkování) tak činil 0,41 % (95% CI -0,57 až -0,25; p < 0,0001) ve prospěch semaglutidu s.c.

Oba agonisté GLP-1 receptorů snižovali významně tělesnou hmotnost sledovaných pacientů. Také ve snižování hmotnosti byl semaglutid s.c. účinnější než dulaglutid. Dávka semaglutidu 0,5 mg týdně snížila průměrnou tělesnou hmotnost za 40 týdnů studie o 2,26 kg více (p < 0,0001) než dulaglutid v dávce 0,75 mg týdně. Semaglutid v dávkování 1 mg týdně snížil tělesnou hmotnost oproti dulaglutidu 1,5 mg týdně o 3,35 kg více (p < 0,0001) (při užívání semaglutidu v dávce 1 mg týdně bylo za 40 týdnů studie dosaženo průměrného poklesu hmotnosti o 6,5 kg).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v obou ramenech studie byly gastrointestinální potíže. Zaznamenány byly u 43 % pacientů na semaglutidu 0,5 mg, u 44 % pacientů na semaglutidu 1 mg, u 33 % pacientů na dulaglutidu 0,75 mg a u 48 % pacientů na dulaglutidu 1,5 mg.

Semaglutid v nižším i vyšším dávkování se ukázal účinnější ve snižování HbA_1c i hmotnosti, a to při podobném bezpečnostním profilu.^17,18

SUSTAIN 4

Srovnání účinnosti a bezpečnosti semaglutidu s.c. vs. inzulínu glargin

V otevřené, randomizované, non-inferioritní studii SUSTAIN 4 byla srovnána účinnost a bezpečnost přidání semaglutidu s.c. a inzulínu glargin do stávající terapie u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulínem.

V této mezinárodní a multicentrické studii byli zařazeni pacienti léčení metforminem nebo metforminem + sulfonylureou, v jejichž léčbě dosud nebyl zařazen inzulín. Stávající léčba jim byla intenzifikována buď přidáním semaglutidu s.c. v dávce 0,5 mg, nebo 1 mg týdně, nebo inzulínu glargin (randomizace 1 : 1 : 1). Inzulín glargin byl nasazen v počáteční dávce 10 U/den a titrován k hodnotě ranní glykemie nalačno 4–5,5 mmol/l. Studie trvala 30 týdnů.

Primárním sledovaným endpointem byla průměrná změna HbA_1c za 30 týdnů, sekundárním pak průměrná změna tělesné hmotnosti za stejnou dobu. Za hranici non-inferiority testovaných léků byl stanoven rozdíl 0,3 % HbA_1c.

Vyhodnoceno bylo 1 089 pacientů (intention-to-treat populace). K přerušení léčby došlo u 14–15 % pacientů ve skupinách léčených semaglutidem s.c. a u 7 % ve skupině s inzulínem glargin. Nejčastějším důvodem v případě semaglutidu s.c. byly gastrointestinální nežádoucí účinky, v případě inzulínu glargin pak kožní reakce (vyrážka, pruritus, kopřivka).

Ze vstupní hodnoty HbA_1c 8,17 ± 0,89 % došlo k poklesu o 1,21 % ve skupině léčené semaglutidem s.c. v dávce 0,5 mg týdně, o 1,64 % ve skupině léčené semaglutidem s.c. v dávce 1 mg týdně a o 0,83 % ve skupině léčené inzulínem glargin. Terapie semaglutidem s.c. vedla k větší redukci HbA_1c než inzulín glargin – o 0,38 % (0,5 mg), resp. o 0,81 % (1 mg) (v obou případech p < 0,0001).

Vstupní průměrná tělesná hmotnost pacientů 93,45 ± 21,79 kg poklesla za 30 týdnů studie o 3,47 kg (0,5 mg), resp. o 5,17 kg (1 mg) u pacientů léčených semaglutidem s.c. a narostla v průměru o 1,15 kg u pacientů na inzulínu. Oproti léčbě inzulínem tak vedla terapie semaglutidem s.c. k poklesu hmotnosti o 4,62–6,33 kg.

Výskyt potvrzené hypoglykemie byl častější u pacientů léčených inzulínem než u pacientů na semaglutidu (11 % vs. 4–6 %).^9,10

SUSTAIN 5

Hodnocení kombinované léčby semaglutidem s.c. a bazálním inzulínem

Výhodnou terapeutickou možností u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu léčených bazálním inzulínem je intenzifikace terapie přidáním agonisty GLP-1 receptorů. Účinnosti a bezpečnosti přidání semaglutidu s.c. do terapie diabetiků 2. typu léčených bazálním inzulínem byla věnována 30týdenní studie SUSTAIN 5. Zahrnula 397 diabetiků 2. typu na bazálním inzulínu (s metforminem či bez něj). Do terapie byl těmto nedostatečně kompenzovaným pacientům přidán semaglutid s.c. v dávce 0,5 mg nebo 1 mg týdně ev. placebo. Primárním cílem byla průměrná změna HbA_1c za 30 týdnů studie, sekundárním pak průměrná změna tělesné hmotnosti.

U pacientů, kterým byl do terapie přidán semaglutid s.c., došlo za 30 týdnů studie ke snížení průměrné hodnoty HbA_1c o 15,8 mmol/mol (tj. 1,4 %) (0,5 mg dávka), resp. o 20,2 mmol/mol (tj. 1,8 %) (1 mg dávka). Vstupní hodnota HbA_1c byla 67,9 mmol/mol (8,4 %) a pacienti, kterým bylo přidáno placebo, ji snížili pouze o 1 mmol/mol (0,1 %). Přidání semaglutidu s.c. k terapii bazálním inzulínem tak vedlo k dodatečnému poklesu HbA_1c o 14,8–19,2 mmol/mol.

Současně vedlo přidání semaglutidu s.c. do terapie k redukci tělesné hmotnosti (rozdíl vůči placebu 2,31–5,06 kg v závislosti na dávce semaglutidu).^11,12

SUSTAIN 11

Semaglutid s.c. vs. třikrát denně inzulín aspart přidané k inzulínu glargin

Otevřená klinická studie SUSTAIN 11 srovnávala u diabetiků 2. typu intenzifikaci léčby bazálním inzulínem (+ metforminem), a to přidáním semaglutidu s.c. nebo převodem na intenzifikovanou inzulínovou terapii doplněním o tři denní dávky inzulínu aspart.

Ve studii bylo zařazeno celkem 1 748 dospělých diabetiků 2. typu s nedostatečnou kompenzací diabetu (vstupní HbA_1c7,5–10 %).

Po úvodní 12týdenní fázi studie určené k optimalizaci terapie inzulínem glargin 100 U/ml byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k intenzifikaci léčby třikrát denně aplikovaným inzulínem aspart nebo jednou týdně podávaným semaglutidem s.c. v dávce 1 mg týdně.

Primárním endpointem studie byla určena změna HbA_1c za 52 týdnů, sekundární cíle představovaly především výskyt závažných hypoglykemií a průměrná změna tělesné hmotnosti.

Vstupní HbA_1c (průměrný 70 mmol/mol, tj. 8,6 %) poklesl v obou skupinách. U pacientů léčených semaglutidem s.c. 1 mg týdně poklesl o 16,6 mmol/mol (o 1,5 %) a u pacientů na IIT s inzulínem aspart klesl o 13,4 mmol/mol (o 1,2 %). Rozdíl činil 3,2 mmol/mol (tj. 0,29 %), čímž byla splněna podmínka non-inferiority v ovlivnění HbA_1c (p < 0,0001 pro non-inferioritu). Současně bylo doloženo, že větší podíl pacientů léčených semaglutidem s.c. dosáhl hodnoty HbA_1c pod 53 mmol/mol, resp. pod 48 mmol/mol.

Závažných hypoglykemií se ve studii vyskytlo málo (4 ve skupině se semaglutidem a 7 ve skupině s inzulínem aspart), rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný.

Léčba semaglutidem s.c. vedla k významnému poklesu tělesné hmotnosti, během 52 týdnů došlo ke snížení průměrné hmotnosti o 4,1 kg. Ve skupině léčené inzulínem aspart naopak hmotnost vzrostla v průměru o 1,8 kg (rozdíl mezi skupinami 6,99 kg).

Terapie semaglutidem s.c. vedla také k mírnému snížení systolického krevního tlaku (o 3 mmHg).^13,14

SUSTAIN 9

Přidání semaglutidu s.c. k terapii SGLT2 inhibitorem

Zatím není k dispozici mnoho výsledků studií, které by hodnotily současné užití GLP-1 receptorových agonistů a inhibitorů SGLT2. Právě to bylo náplní mezinárodní multicentrické studie SUSTAIN 9. Jednalo se o dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III klinického zkoušení, která zahrnula 301 dospělých diabetiků 2. typu.

Ve studii byli zařazeni pacienti, kteří užívali inhibitory SGLT2 (a další antidiabetickou medikaci) a nebyli dostatečně kompenzováni (kritériem zařazení byla hodnota HbA_1c po nejméně 90denní terapii SGLT2 inhibitorem v rozmezí 53–86 mmol/mol, tj. 7–10 %).

Tito pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání 1 mg semaglutidu s.c. jednou týdně nebo placeba. Semaglutid s.c. byl titrován do uvedené dávky postupně ve čtyřtýdenních intervalech dle standardního doporučení. Pacienti si zachovali dosavadní léčbu SGLT2 inhibitorem i dalšími antidiabetiky (71,5 % mělo také metformin a 12,9 % sulfonylureu).

Primárním endpointem studie byla průměrná změna HbA_1c za 30 týdnů studie, sekundárním pak změna tělesné hmotnosti za stejné období.

U pacientů, kterým byl do terapie SGLT2 inhibitorem přidán semaglutid s.c. došlo (oproti placebu) za 30 týdnů studie k redukci HbA_1c o 15,55 mmol/mol (95% CI -17,54 až -13,56; p < 0,0001) (tj. -1,42 %) a k poklesu hmotnosti (oproti placebu) o 3,81 kg (p < 0,0001).^15,16

SUSTAIN 6

SUSTAIN 6 byla prospektivní, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie, jejímž cílem bylo prokázat, že semaglutid s.c. nezvyšuje kardiovaskulární riziko ve srovnání se standardní antidiabetickou léčbou.

Do studie bylo zařazeno 3 297 diabetiků 2. typu. Jednalo se o pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku, 83 % z nich již mělo přítomno kardiovaskulární chorobu. Jejich standardní antidiabetická léčba mohla zahrnovat jedno nebo více perorálních antidiabetik, případně jejich kombinaci s bazálním či premixovaným inzulínem.

Po dobu 104 týdnů dostávali semaglutid s.c. v dávce 0,5 mg nebo 1 mg týdně, případně placebo.

Primárním složeným cílovým ukazatelem byl čas do manifestace první velké kardiovaskulární příhody, kterou bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda (CMP).

Primárního složeného cíle bylo dosaženo u 108 ze 1 648 pacientů léčených semaglutidem (tj. u 6,6 %) a u 146 z 1 649 pacientů užívajících placebo (tj. 8,9 %). Došlo tak k relativnímu snížení tohoto kombinovaného KV cíle o 26 % (HR 0,74, 95% CI 0,58–0,95; p < 0,001 pro non-inferioritu).

Při analýze jednotlivých složek tohoto kombinovaného cíle byly zjištěny rozdíly ve výskytu infarktu myokardu (2,9 % vs. 3,9 % ve prospěch semaglutidu, HR 0,74, 95% CI 0,51–1,08; p = 0,12), cévní mozkové příhody (1,6 % vs. 2,7 % ve prospěch semaglutidu, HR 0,61, 95% CI 0,38–0,99; p = 0,04), míra úmrtí z kardiovaskulárních příčin byla podobná v obou skupinách.²⁰ Pozdější společná analýza studií SUSTAIN 6 a PIONEER 6 vyjasnila, že snížení četnosti CMP je dosaženo díky významnému snížení okluze malých cév a že léčba semaglutidem snižuje toto riziko bez ohledu na to, zda již pacient v minulosti CMP prodělal.²¹

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: www.diab.cz) [cit. 16. 1. 2023]
2. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
3. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 21. 5. 2024]
4. Ozempic 1 mg injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/ozempic-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 21. 5. 2024]
5. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly versus placebo in drug-naïve subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 1). NCT02054897. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02054897?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=phase:3,results:with,status:com&viewType=Table&rank=1) [cit. 21. 5. 2024]
6. Sorli, C., Harashima, S.-I., Tsoukas, G. M. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5, 4: 251–260, 2017.
7. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly versus sitagliptin once-daily as add-on to metformin and/or TZD in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 2). NCT01930188. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01930188?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=phase:3,results:with,status:com&viewType=Table&rank=10) [cit. 21. 5. 2024]
8. Ahrén, B., Masmiquel, L., Kumar, H. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5, 5: 341–354, 2017.
9. Efficacy and safety of semaglutide once weekly versus insulin glargine once daily as add-on to metformin with or without sulphonylurea in insulin-naïve subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 4). NCT02128932. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02128932?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=phase:3,results:with,status:com&viewType=Table&page=2&rank=14) [cit. 21. 5. 2024]
10. Aroda, V. R., Bain, S. C., Cariou, B. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5, 5: 355–366, 2017.
11. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly versus placebo as add-on to basal insulin alone or basal insulin in combination with metformin in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 5). ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02305381?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=phase:3,results:with,status:com&viewType=Table&page=2&rank=13) [cit. 21. 5. 2024]
12. Rodbard, H. W., Lingvay, I., Reed, J. et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 103, 6: 2291–2301, 2018.
13. A research study to compare semaglutide to insulin aspart, when taken together with metformin and insulin glargine, in people with type 2 diabetes (SUSTAIN 11). NCT03689374. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03689374?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=phase:3,results:with,status:com&viewType=Table&page=2&rank=15) [cit. 21. 5. 2024]
14. Kellerer, M., Kaltoft, M. S., Lawson, J. et al. Effect of once-weekly semaglutide versus thrice-daily insulin aspart, both as add-on to metformin and optimized insulin glargine treatment in participants with type 2 diabetes (SUSTAIN 11): A randomized, open-label, multinational, phase 3b trial. Diabetes Obes Metab 24, 9: 1788–1799, 2022.
15. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly versus placebo as add-on to SGLT-2i in subjects with type 2 Diabetes Mellitus (SUSTAIN 9). NCT03086330. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03086330?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=results:with,status:com&page=1&rank=8) [cit. 22. 5. 2024]
16. Zinman, B., Bhosekar, V., Busch, R. et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 7, 5: 356–367, 2019.
17. Efficacy and safety of semaglutide versus dulaglutide as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes. (SUSTAIN 7). NCT02648204. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT02648204?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=results:with,status:com&page=2&rank=12) [cit. 22. 5. 2024]
18. Pratley, R. E., Aroda, V. R., Lingvay, I. et al., SUTSTAIN 7 Investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 6, 4: 275–286, 2018.
19. Trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 6). NCT01720446. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT01720446?term=SUSTAIN&intr=semaglutide&aggFilters=results:with,status:com&page=1&rank=6) [cit. 22. 5. 2024]
20. Marso, S. P., Bain, S. C., Consoli, A. et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 375, 19: 1834–1844, 2016.
21. Strain, W. D., Frenkel, O., James, M. A. et al. Effects of semaglutide on stroke subtypes in type 2 diabetes: post hoc analysis of the randomized SUSTAIN 6 and PIONEER 6. Stroke 53, 9: 2749–2757, 2022.
22. Aroda, V. R., Ahmann, A., Cariou, B. et al. Comparative efficacy, safety, and cardiovascular outcomes with once-weekly subcutaneous semaglutide in the treatment of type 2 diabetes: Insights from the SUSTAIN 1-7 trials. Diabetes Metab 45, 5: 409–418, 2019.
23. Vilsboll, T., Bain, S. C., Leiter, L. A. et al. Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab 20, 4: 889–897, 2018.