SURPASS-1

SURPASS-1 byla mezinárodní a multicentrická (52 center v Indii, Japonsku, Mexiku a USA), 40týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení, která měla za úkol testovat účinnost a bezpečnost tirzepatidu v různých dávkách u diabetiků 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni injekční antidiabetickou terapií.

Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu nedostatečně kontrolovaní (HbA_1c 53–80 mmol/mol, BMI 23 kg/m² a více) na dietě a cvičení. 54 % pacientů nebylo do doby zařazení do studie léčeno žádnými antidiabetiky, ostatní byli v minulosti léčeni neinjekční antidiabetickou léčbou, ale při vstupu do studie byli pouze na dietě a cvičení. Demografické a metabolické parametry byly podobné ve všech studijních skupinách. Průměrný vstupní HbA_1c byl 63 mmol/mol, věk pacientů 54,1 let, 48 % žen, trvání diabetu v průměru 4,7 roku a průměrný BMI 31,9 kg/m².

Randomizováno bylo celkem 478 pacientů, rozděleni byli v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k podávání 5, 10, nebo 15 mg tirzepatidu ev. placeba jednou týdně. Dávkování tirzepatidu bylo zvyšováno postupně po 2,5 mg dávkách každé čtyři týdny.

Za primární sledovaný endpoint studie byla zvolena změna glykovaného hemoglobinu za 40 týdnů studie. Sekundární cíle zahrnovaly změnu glykemie nalačno, podíl pacientů, kteří dosáhnou glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol resp. pod 39 mmol/mol a průměrná změna tělesné hmotnosti (t. hm). Hodnocena byla i celá řada dalších parametrů, např. podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA_1c 48 mmol/mol a méně, podíl pacientů, kteří dosáhli poklesu hmotnosti o 5, 10 nebo 15 % t.hm. Hodnocení bezpečnosti obsáhlo především nežádoucí účinky a četnost hypoglykemií.

Ve 40. týdnu studie tirzepatid vykázal superioritu vůči placebu v ovlivnění HbA_1c, glykemie nalačno, tělesné hmotnosti i v podílu pacientů, kteří dosáhli snížení HbA_1c pod 53 mmol/mol, resp. 39 mmol/mol.

Průměrný HbA_1c klesl za 40 týdnů studie o 20 mmol/mol ve skupině léčené tirzepatidem 5 mg, o 21 mmol/mol u 10 mg a 23 mmol/mol u 15 mg tirzepatidu a vzrostl o 0,4 mmol/mol u placeba, tedy rozdíl v HbA_1c vůči placebu činil 21 (resp. 21, resp. 23) mmol/mol (všechny p < 0,0001).

Cílové hranice HbA_1c pod 53 mmol/mol dosáhlo 87–92 % pacientů na tirzepatidu (v závislosti na dávce) a 19 % na placebu.

Cílové hranice HbA_1c 48 mmol/mol a méně dosáhlo 81–86 % pacientů na tirzepatidu a 10 % na placebu.

Cílové hranice HbA_1c pod 39 mmol/mol dosáhlo 31–50 % pacientů na tirzepatidu a 1 % na placebu.

Podávání tirzepatidu vedlo k snížení hmotnosti (závislému na dávce) od 7 do 9,5 kg (-7 kg na 5 mg, -7,8 kg na 10 mg a -9,5 kg na 15 mg tirzepatidu, -0,7 na placebu). Rozdíl proti placebu tak činil -6,3 kg (5 mg), -7,1 kg (10 mg) a -8,8 (15 mg), vše p < 0,0001. Snížení hmotnosti bylo zaznamenáno od 4. týdne studie a ve 40. týdnu studie nebylo dosaženo plateau křivky poklesu hmotnosti. Efekt byl progresivní a na dávce závislý.

Poklesu hmotnosti nejméně o 5 % dosáhlo 67–78 % pacientů na tirzepatidu, o více než 10 % 31–47 % pacientů na tirzepatidu a o 15 % a více pak 13–27 % pacientů na tirzepatidu (v závislosti na dávce), v případě placeba se jednalo o 14 %, resp. 1 %, resp. 0 % pacientů (p ≤ 0,011). Obdobně byl signifikantně redukován BMI a obvod pasu.

Dále byl ve 40. týdnu doložen pokles celkového cholesterolu, triglyceridů, sérového VLDL-cholesterolu a současně zvýšení HDL-cholesterolu vůči vstupním hodnotám při srovnání všech dávek tirzepatidu s placebem. Snížení LDL-cholesterolu bylo signifikantní vůči placebu v případě dávky 15 mg. Bylo dosaženo snížení hodnot HOMA indexu reprezentujícího inzulínovou rezistenci.

Nejčastějšími nežádoucími účinky při užívání tirzepatidu byly mírné až středně těžké tranzientní gastrointestinální potíže zahrnující nauzeu (12–18 % vs. 6 %), průjem (12–14 % vs. 8 %) a zvracení (2–6 % vs. 2 %). Přerušení léčby z důvodů GIT potíží bylo zjištěno u 2–7 % pacientů na tirzepatidu (dle dávky) a u 1 % na placebu. Nebyl zjištěn rozdíl ve frekvenci hypoglykemií mezi tirzepatidem a placebem. Ve skupině léčené tirzepatidem nebyly zaznamenány žádné klinicky signifikantní nebo závažné hypoglykemie. Celkem 14 % účastníků přerušilo medikaci v průběhu studie a 10 % skončilo předčasně.

Plateau poklesu glykovaného hemoglobinu bylo dosaženo okolo 20. týdne studie, pokles hmotnosti ale pokračoval až do konce studie (40. týden) a plateau nebylo ve studii dosaženo.