SURPASS-2

SURPASS-2 byla mezinárodní a multicentrická (128 center v osmi zemích), 40týdenní, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení, která měla za úkol srovnat účinnost a bezpečnost tirzepatidu podávaného jednou týdně subkutánně v různých dávkách (5, 10, 15 mg) vůči subkutánně jednou týdně podávanému semaglutidu (1 mg) u diabetiků 2. typu, kteří dosud byli nedostatečně kontrolováni při léčbě metforminem.

Do studie bylo zařazeno 1 879 dospělých diabetiků 2. typu nedostatečně kontrolovaných (HbA_1c 53–91,25 mmol/mol (tj. 7–10,5 % DCCT) a BMI minimálně 25 kg/m²) při léčbě minimálně 1 500 mg metforminu.

Demografické a metabolické parametry byly podobné ve všech studijních skupinách. Průměrný věk činil 56,6 let a hmotnost 93,7 kg. Při vstupu do studie byla průměrná doba trvání diabetu 8,6 roku a průměrný HbA_1c 67 mmol/mol.

Sledovaní pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k užívání 5 mg, 10 mg, 15 mg tirzepatidu s.c. jednou týdně nebo 1 mg s.c. semaglutidu týdně. Podávání semaglutidu bylo započato dávkou 0,25 mg týdně se zdvojnásobováním dávky každé čtyři týdny až do dávky 1 mg, v případě tirzepatidu byla iniciální dávka 2,5 mg týdně se zvyšováním o 2,5 mg každé čtyři týdny až do dosažení studijní dávky.

Za primární sledovaný endpoint studie byla zvolena změna glykovaného hemoglobinu za 40 týdnů studie. Sekundární cíle zahrnovaly změnu tělesné hmotnosti za celou dobu studie, podíl pacientů, kteří dosáhnou glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol resp. pod 39 mmol/mol. Dále byl samostatně vyhodnocen podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA_1c 48 mmol/mol a méně a podíl pacientů, kteří dosáhnou poklesu hmotnosti o 5, 10 nebo 15 % celkové tělesné hmotnosti (t. hm.). Sledována byla také změna průměrné glykemie nalačno i postprandiálně, změny BMI, obvodu pasu, hladin lipidů v krvi, HOMA-IR index a další parametry.

Bezpečnostní endpointy zahrnovaly především nežádoucí účinky a přerušení léčby pro nežádoucí účinky.

Tirzepatid ve všech sledovaných dávkách vykázal superioritu vůči semaglutidu v ovlivnění glykovaného hemoglobinu. Průměrná změna HbA_1c za 40 týdnů studie činila 22 mmol/mol, resp. 24 mmol/mol, resp. 25 mmol/mol pro 5, 10, resp. 15 mg tirzepatidu a 20 mmol/mol pro semaglutid 1 mg (viz obr. 1).

U většího podílu pacientů na tirzepatidu bylo také dosaženo cílových hodnot HbA_1c. Hodnot HbA_1c pod 53 mmol/mol dosáhlo 82–86 % pacientů na tirzepatidu a 79 % pacientů na semaglutidu. Hodnot HbA_1c pod 48 mmol/mol dosáhlo 69–80 % pacientů na tirzepatidu a 64 % pacientů na semaglutidu. Normoglykemie reprezentované hodnotou HbA_1c pod 39 mmol/mol dosáhlo 27–46 % pacientů na tirzepatidu a 19 % pacientů na semaglutidu (viz obr. 2).

Superiorita tirzepatidu nad semaglutidem byla potvrzena také pro parametr glykemie nalačno i postprandiálně.

S tirzepatidem bylo dosaženo vyšší redukce tělesné hmotnosti než se semaglutidem. Za 40 týdnů studie se ve skupinách léčených tirzepatidem (5 mg, resp. 10 mg, resp. 15 mg) snížila tělesná hmotnost průměrně o 7,6 kg, resp. 9,3 kg, resp. 11,2 kg a ve skupině léčené semaglutidem o 5,7 kg. Rozdíl činil -1,9 kg, resp. -3,6 kg, resp. -5,5 kg ve prospěch tirzepatidu (p < 0,001) (viz obr. 3).

Snížení hmotnosti o 5 % výchozí dosáhlo 65–80 % pacientů na tirzepatidu a 54 % léčených semaglutidem (viz obr. 4).

Ve všech sledovaných skupinách byly zaznamenány pozitivní změny lipidového spektra (viz obr. 5). VLDL cholesterol a triglyceridy byly na konci studie nižší (a HDL-cholesterol vyšší) ve skupinách s tirzepatidem než ve skupině léčené semaglutidem, hodnoty celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu se signifikantně nelišily mezi skupinami.

Nejčetnějším důvodem přerušení léčby ve všech skupinách byly nežádoucí účinky, především gastrointestinální. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže mírné až středně závažné intenzity (nauzea 17–22 % vs. 18 %), průjem (13–16 % vs. 12 %), zvracení (6–10 % vs. 8 %). Výskyt hypoglykemie (pod 3 mmol/l) byl nízký ve všech skupinách – 0,6 % ve skupině s 5 mg tirzepatidu, 0,2 % (10 mg tirzepatid), 1,7 % (15 mg tirzepatid) a 0,4 % (semaglutid). V rámci studie bylo pozorováno mírné tranzientní zvýšení srdečního pulzu (o 1,1–4,6/minutu) a mírné snížení krevního tlaku.