SURPASS-3 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická (122 center) a mezinárodní (13 zemí) klinická studie fáze III klinického zkoumání tirzepatidu. U dospělých diabetiků 2. typu léčených metforminem ev. i SGLT2 inhibitorem, kteří pro nedostatečnou kontrolu diabetu vyžadovali intenzifikaci léčby, srovnávala účinnost přidání tirzepatidu nebo inzulínu degludek do stávající antidabetické léčby.
Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu dosud neléčení inzulínem s nedostatečnou kontrolou diabetu (HbA1c 53–91 mmol/mol a BMI nejméně 25 kg/m2) na stávající terapii reprezentované stabilní dávkou metfominu případně také inhibitoru SGLT2.
Do studie bylo randomizováno 1 444 pacientů a modifikovaná intention-to-treat populace činila 1 437 osob. Vyhodnocení bylo provedeno na intention-to-treat populaci (tedy na těch pacientech, kteří obdrželi alespoň jednu dávku studijního léku). Účastníci studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k podávání s.c. tirzepatidu jednou týdně v dávce 5, 10 nebo 15 mg nebo k užívání jednou denně s.c. podávaného inzulínu degludek. Sledování muselo být prováděno v otevřeném režimu vzhledem k odlišnosti podávání obou studovaných léků. Užívání tirzepatidu bylo započato dávkou 2,5 mg a zvyšováno po 2,5 mg každé čtyři týdny až do studijní dávky. Inzulín degludek byl nasazen v dávce 10 U denně a titrován jednou týdně na základě glykemie nalačno k cílové hodnotě 5 mmol/l (treat-to-target). Studie trvala 52 týdnů.
Za primární endpoint studie byla stanovena změna HbA1c v 52. týdnu studie, resp. non-inferiorita tirzepatidu v dávce 10 nebo 15 mg vůči inzulínu degludek při hranici non-inferiority 0,3 % (DCCT).
Mezi sekundárními sledovanými endpointy studie můžeme nalézt změnu HbA1c, změnu tělesné hmotnosti za 52 týdnů studie a podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c pod 53 mmol/mol. Dále byla hodnocena glykemie nalačno, podíl pacientů dosahujících HbA1c 48 mmol/mol nebo méně resp. pod 39 mmol/mol, podíl pacientů, kteří snížili svou tělesnou hmotnost o 5, resp. 10, resp. 15 % a více. Výzkumníci analyzovali také změny v lipidovém spektru (celkových cholesterol, LDL, HDL, VLDL a triglyceridy), obvod pasu, BMI a řadu dalších parametrů.
Vstupní demografické a metabolické parametry byly podobné ve všech studijních skupinách. 91 % studijní populace byli běloši, 44 % ženy. Průměrný věk pacientů byl 57,4 roku a trvání diabetu 2. typu při vstupu do studie v průměru 8,4 roku. Průměrný HbA1c na počátku studie byl 8,17 %, tělesná hmotnost 94,3 kg a BMI 33,5 kg/m2. 70 % pacientů mělo vstupní HbA1c pod 69 mmol/mol, 32 % pacientů bylo léčeno kombinací metformin + SGLT2 inhibitor.
Studii dokončilo 92 % participantů, 85 % ji dokončilo vč. užití předepsané medikace. Nejčastějším důvodem pro přerušení léčby byly nežádoucí účinky léčby ve skupině užívající tirzepatid.
Primární endpoint studie (tedy non-inferiorita v účinnosti na HbA1c mezi tirzepatidem v dávkách 10 a 15 mg a inzulínem degludek) byl výsledky studie dosažen. Tirzepatid ve všech sledovaných dávkách prokázal superioritu v ovlivnění HbA1c. Za 52 týdnů studie snížil tirzepatid HbA1c o 21,1–26 mmol/mol a inzulín degludek o 14,6 mmol/mol. Rozdíl mezi jednotlivými dávkami tirzepatidu a inzulínem degludek činil 6,4 mmol/mnol (5 mg), 9,4 mmol/mol (10 mg) a 11,3 mmol/mol ve prospěch tirzepatidu (viz tab. 1 a obr. 1).
Tab. 1: Výsledky studie SURPASS-31
Významně více pacientů na tirzepatidu (ve všech dávkách) než na inzulínu degludek dosáhlo předem definovaných cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (pod 53, resp. 48 resp. 39 mmol/mol). Diabetici léčení tirzepatidem dosáhli HbA1c pod 53 mmol/mol v 82–93 %, zatímco v případě inzulínu degludek se jednalo o 61 % pacientů. Blíže viz tabulka č. 1 a obrázek č. 2.
Analýza neukázala rozdíl v závislosti na tom, zda pacienti užívali pouze metformin nebo také SGLT2 inhibitor. Glykemie nalačno byla snížena ve všech čtyřech studijních skupinách a nebyl zjištěn rozdíl mezi pacienty léčenými inzulínem degludek a tirzepatidem v dávce 10 nebo 15 mg, tirzepatid vedl k vyššímu snížení průměrné denní glykemie a postprandiální glykemie.
Hmotnost pacientů se ve všech třech skupinách léčených tirzepatidem klinicky i statisticky významně snížila (-7,5 kg až -12,9 kg), zatímco podle očekávání vzrostla ve skupině léčené inzulínem (o 2,3 kg). Rozdíl v tomto parametru tak mezi tirzepatidem a inzulínem degludek činil -9,8 až -15,2 kg (p < 0,0001). Obdobně byl tirzepatid účinnější také ve snižování obvodu pasu a BMI (viz obr. 3).
Zaznamenány byly také změny ve spektru lipidů v krvi. HDL-cholesterol byl zvýšen ve všech skupinách užívajících tirzepatid, ale nebyla pozorována změna v případě inzulínu degludek. Ve všech skupinách došlo ke snížení triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL i VLDL-cholesterolu. Triglyceridy a VLDL-cholesterol byly dávkami 10 a 15 mg tirzepatidu snižovány účinněji než v případě terapie inzulínem degludek, ve snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu nebyl mezi skupinami zaznamenán rozdíl (viz obr. 4). Pozorováno bylo i mírné snížení systolického (-4,9 až -6,6 mmHg) a diastolického (-1,9 až -2,5 mmHg) krevního tlaku u pacientů léčených tirzepatidem.
Obr. 1: Vývoj HbA1c ve studii SURPASS-31
Obr. 2: Dosahování cílových hodnot HbA1c ve studii SURPASS-31
Obr. 3: Ovlivnění BMI ve studii SURPASS-31
Obr. 4: Změny v lipidovém spektru u pacientů ve studii SURPASS-31
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly mírné až středně závažné gastrointestinální potíže, které měly tendenci v čase ustoupit. Jednalo o nauzeu (12–24 %), průjem (15–17 %), pokles chuti k jídlu (6–12 %) a zvracení (6–10 %) v případě tirzepatidu, v případě inzulínu degludek byly méně časté (2, 4, 1, resp. 1 %). Přerušení terapie pro nežádoucí účinky bylo častější u pacientů ve skupinách s tirzepatidem.
Hypoglykemie pod 3 mmol/l nebo těžší byla reportována s četností 1–2 % u pacientů na tirzepatidu a u 7 % pacientů na inzulínu degludek.
SURPASS-3 byla první studií, která srovnala efekt intenzifikace perorální terapie diabetu 2. typu tirzepatidem a inzulínem degludek. Tirzepatid v dávce 5, 10 i 15 mg prokázal v 52týdenní studii u diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulínem vyšší účinnost v ovlivnění glykovaného hemoglobinu než inzulín degludek, při nižším riziku hypoglykemie a současně významném snížení hmotnosti oproti léčbě inzulínem.
1. Ludvik, B., Giorgino, F., Jódar, E. et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 398, 10300: 583–598, 2021.
2. A study of tirzepatide (LY3298176) versus insulin degludec in participants with type 2 diabetes (SURPASS-3). NCT03882970. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03882970?term=nct03882970&draw=2&rank=1) [cit. 8. 11. 2022]
3. Gastaldelli, A., Cusi, K., Fernández Landó L., et al. Effect o tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 10, 6: 393–406, 2022.
4. Battelino, T., Bergenstal, R. M., Rodríguez, A. et al. Efficacy of once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec on glycaemic control measured by continuous glucose monitoring in adults with type 2 diabetes (SURPASS-3 CGM): a substudy of the randomised, open-label, prallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 10, 6: 407–417, 2022.
5. Sattar, N., McGuire, D. K., Pavo, I. et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med 28, 3: 591–598, 2022.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
