Tirzepatid

Tirzepatid je dlouhodobě působící duální agonista receptorů pro GIP a GLP-1. Zlepšuje kontrolu glykemie u diabetiků 2. typu nalačno i postprandiálně. Dle výsledků klinických studií je reálné očekávat snížení HbA_1c o 21–23 mmol/mol. Dále tirzepatid snižuje tělesnou hmotnost (dle studií cca 7–9,5 kg) a množství tělesného tuku. Mechanismy tohoto působení zahrnují snížení příjmu potravy (regulace chuti k jídlu zvýšením pocitu sytosti a snížením pocitu hladu). Tirzepatid také zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost beta buněk pankreatu na glukózu a zvyšuje první i druhou fázi sekrece inzulínu v závislosti na glykemii. Tirzepatid zvyšuje inzulínovou senzitivitu.

Indikace tirzepatidu zahrnují jak terapii diabetes mellitus 2. typu, tak i kontrolu hmotnosti (obezity a nadváhy s komorbiditami). Má výhodné dávkování se subkutánním podáváním jednou týdně a je možné jej použít i u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin.

^{zdroj: Wikimedia Commons}

Princip působení, farmakokinetika a farmakodynamika tirzepatidu

Tirzepatid je duální agonista GIP/GLP-1 receptoru (tj. první duální agonista obou uvedených receptorů) formulovaný jako syntetický peptid obsahující 39 aminokyselin na základě přirozené sekvence GIP (na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid).

Oba hormony (GIP i GLP-1) jsou vylučovány v reakci na živiny, zprostředkovávají inkretinový účinek a usnadňují kontrolu glykemie. Za fyziologických okolností jsou oba inkretiny rychle metabolizovány DPP-4 s výsledným biologickým poločasem v řádu několika minut.

Agonisté receptoru GLP‐1 mohou zlepšit glykemickou kontrolu a snížit tělesnou hmotnost u diabetiků 2. typu zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulínu, snížením příjmu potravy, inhibicí sekrece glukagonu při hyperglykemických nebo euglykemických stavech a opožděným vyprazdňováním žaludku.

Účinky GIP na pankreatické beta buňky jsou analogické účinkům GLP-1. GIP však také vykazuje jedinečné fyziologické účinky v extrapankreatických tkáních. GIP se uvolňuje ze střevních K-buněk v reakci na příjem živin, váže se na svůj specifický receptor na pankreatických beta buňkách a zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze. GIP zvyšuje glukózou stimulovanou sekreci inzulínu u osob bez diabetu 2. typu, zatímco u diabetiků 2. typu je tento účinek snížen; na rozdíl od GLP‐1 stimuluje sekreci glukagonu při hypoglykemických stavech. GIP také zvyšuje transkripci a biosyntézu genu inzulínu na úrovni beta buněk. Dále GIP působí na kost (stimulace osteoformace), tukovou tkáň (potenciace lipogeneze) či mozek (podpora proliferace progenitorových buněk).

Molekula tirzepatidu byla navržena tak, aby dosáhla afinity k receptoru GIP srovnatelné s afinitou přirozeného GIP a aby se současně vázala na receptor GLP‐1 s přibližně 5× slabší afinitou než přirozený GLP‐1.³⁰

Tirzepatid je upraven tak, že má biologický poločas s délkou 5 dnů, což umožňuje jeho subkutánní aplikaci 1× týdně. Expozice v ustáleném stavu je dosaženo po 4 týdnech podávání. Vylučován je prostřednictvím metabolismu, metabolizace probíhá proteolytickým štěpením peptidového řetězce, beta oxidací části obsahující dvě C20 mastné kyseliny a hydrolýzou amidů (tirzepatid se skládá ze 39 aminokyselin a obsahuje C2 mastnou dikyselinu, která umožňuje vazbu na albumin a prodlužuje poločas).⁶

Indikace tirzepatidu podle souhrnu údajů o přípravku

Tirzepatid má aktuálně dvě základní indikace – diabetes mellitus 2. typu a kontrolu tělesné hmotnosti.

V indikaci diabetes mellitus 2. typu je inikován k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu, a to v monoterapii (pokud je metformin kontraindikován nebo není snášen) a dále jako doplněk k dalším antidiabetikům.

Dále je indikován jako doplněk k nízkokalorické stravě a zvýšené fyzické aktivitě pro kontrolu tělesné hmotnosti, včetně snížení a udržení tělesné hmotnosti u dospělých s počátečním BMI ≥30 kg/m² (obezita) nebo ≥27 kg/m² (nadváha) za přítomnosti alespoň jedné komorbidity související s tělesnou hmotností (hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe, kardiovaskulární onemocnění, prediabetes, diabetes mellitus 2. typu).⁶

Jaká je pozice tirzepatidu v terapeutických guidelines

Česká národní doporučení diagnostiky a léčby diabetes mellitus 2. typu byla naposledy aktualizována v květnu 2020. To je důvodem, proč zatím nezmiňují terapii duálními agonisty receptorů pro GIP a GLP-1 ani konkrétně tirzepatid, který byl registrován po tomto datu. Je velmi pravděpodobné, že příští redakce národních doporučených postupů tento nedostatek napraví.¹ Obdobná situace je u národního doporučení České obezitologické společnosti pro farmakologickou léčbu obezity (2020).⁷

Mezinárodní diabetologická guidelines publikovaná v roce 2022 již tirzepatid uvádějí. Konstatují, že v klinických studiích fáze III prokázal lepší glykemickou účinnost než subkutánně jednou týdně podávaný semaglutid, inzulín degludek i inzulín glargin. Uvádějí očekáváné snížení HbA_1c (na základě výsledků studií) o 21–23 mmol/mol (dle dávky) a průměrné snížení tělesné hmotnosti o 7–9,5 kg. Dále připomínají metabolické přínosy v podobě zlepšení obsahu tuku v játrech, snížení objemu viscerální a subkutánní břišní tukové tkáně. Informaci ke kardiovaskulárnímu působení má přinést probíhající studie SURPASS-CVOT, nicméně guidelines zmiňují důkazy z krátkodobých studií, které ukazují, že tirzepatid nezvyšuje kardiovaskulární riziko reprezentované MACE. Jmenovitě guidelines uvádějí tirzepatid ve skupině nejúčinnějších léků pro snižování glykemie a také jako antidiabetikum s velmi vysokou efektivitou pro snižování tělesné hmotnosti.³

Úhrada tirzepatidu

Od září 2024 je tirzepatid dostupný i v ČR pod obchodním názvem Mounjaro v předplněných perech KwikPen a síle 2,5 mg/dávka, 5 mg/dávka a 7,5 mg/dávka. Tirzepatid zatím nemá stanovenu úhradu z veřejného zdravotního pojištění.⁵

Kontraindikace, zvláštní upozornění, nežádoucí účinky a významnější interakce tirzepatidu

Absolutní kontraindikací podání tirzepatidu je pouze hypersenzitivita vůči účinné nebo pomocné látce. Nedoporučuje se v těhotenství (a ženám bez antikoncepce) a při kojení pro nedostatek zkušeností.

U pacientů léčených tirzepatidem byla hlášena akutní pankreatitida. Je-li u pacienta podezření na pankreatitidu, musí být tirzepatid vysazen. Léčba nemá být obnovena, pokud je akutní pankreatitida potvrzena.

S opatrností se má užívat u pacientů s těžkým gastrointestinálním onemocněním vč. těžké gastroparézy. Opatrnosti je třeba také u pacientů s diabetickou retinopatií nebo diabetickým makulárním edémem, protože u těchto pacientů nebyl přípravek hodnocen.

Tirzepatid zpomaluje vyprazdňování žaludku a může ovlivnit rychlost absorpce současné podávaných léků, nicméně dle výsledků farmakologických studií se neočekává nutnost upravovat dávky běžně podávaných léků nebo perorální antikoncepce.

Nežádoucí účinky nejčastěji zaznamenané v klinických studiích jsou mírné až středně závažné gastrointestinální potíže, jako je nauzea, průjem, zácpa a zvracení. Častěji se vyskytovaly při eskalaci dávky a v průběhu času se jejich výskyt snižoval. Vzhledem k výskytu GIT nežádoucích účinků, jež mohou vést k dehydrataci, je třeba poučit pacienty o tomto riziku. Velmi časté a časté nežádoucí účinky zahrnují GIT potíže (pocit na zvracení, průjem, bolest břicha, dyspepsii, zácpu, distenzi břicha, říhání, plynatost, GER), závrať, hypotenzi, ztrátu vlasů, únavu, zvýšení srdeční frekvence, zvýšení lipázy nebo amylázy, případně reakci v místě vpichu či hypersenzitivní reakci. Hypoglykemie se vyskytuje častěji, pokud je tirzepatid užíván spolu s inzulínem nebo sulfonylureou. Ostatní nežádoucí účinky jsou méně časté a vzácné.⁶

Dávkování tirzepatidu a omezení u vybraných skupin pacientů

Tirzepatid se podává jednou týdně subkutánní injekcí. Podává se do podkoží břicha, stehna nebo horní části paže. Lze jej podat v kteroukoliv denní dobu nezávisle na jídle. Den podávání týdenní dávky je možné v případě potřeby změnit, mezi dvěma užitými dávkami ale má být interval nejméně 3 dny.

Počáteční dávkou je 2,5 mg tirzepatidu jednou týdně. Po 4 týdnech má být dávka zvýšena na 5 mg týdně. V případě potřeby je možné dávku v 4týdenních intervalech po 2,5 mg dále zvyšovat. Doporučené udržovací dávky jsou 5 mg, 10 mg a 15 mg týdně. Maximální dávkou je 15 mg týdně.

Pokud se tirzepatid přidává ke stávající léčbě sulfonylureou nebo inzulínem, může být potřeba snížit dávku SU nebo inzulínu pro snížení rizika hypoglykemie.

V případě poruchy funkce ledvin nebo jater není užívání tirzepatidu nijak omezeno. Pro nedostatek zkušeností je doporučena opatrnost u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo těžkou poruchou funkce jater.⁶

SURPASS-1

Tirzepatid versus placebo u pacientů dosud léčených dietou a cvičením

SURPASS-1 byla mezinárodní a multicentrická (52 center v Indii, Japonsku, Mexiku a USA), 40týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení, která měla za úkol testovat účinnost a bezpečnost tirzepatidu v různých dávkách u diabetiků 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni injekční antidiabetickou terapií.

Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu nedostatečně kontrolovaní (HbA_1c 53–80 mmol/mol, BMI 23 kg/m² a více) na dietě a cvičení. 54 % pacientů nebylo do doby zařazení do studie léčeno žádnými antidiabetiky, ostatní byli v minulosti léčeni neinjekční antidiabetickou léčbou, ale při vstupu do studie byli pouze na dietě a cvičení. Demografické a metabolické parametry byly podobné ve všech studijních skupinách. Průměrný vstupní HbA_1c byl 63 mmol/mol, věk pacientů 54,1 let, 48 % žen, trvání diabetu v průměru 4,7 roku a průměrný BMI 31,9 kg/m².

Randomizováno bylo celkem 478 pacientů, rozděleni byli v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k podávání 5, 10, nebo 15 mg tirzepatidu, ev. placeba jednou týdně. Dávkování tirzepatidu bylo zvyšováno postupně po 2,5 mg dávkách každé čtyři týdny.

Za primární sledovaný endpoint studie byla zvolena změna glykovaného hemoglobinu za 40 týdnů studie. Sekundární cíle zahrnovaly změnu glykemie nalačno, podíl pacientů, kteří dosáhnou glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol, resp. pod 39 mmol/mol, a průměrná změna tělesné hmotnosti (t. hm.). Hodnocena byla i celá řada dalších parametrů, např. podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA_1c 48 mmol/mol a méně, podíl pacientů, kteří dosáhli poklesu hmotnosti o 5, 10 nebo 15 % t. hm. Hodnocení bezpečnosti obsáhlo především nežádoucí účinky a četnost hypoglykemií.

Ve 40. týdnu studie tirzepatid vykázal superioritu vůči placebu v ovlivnění HbA_1c, glykemie nalačno, tělesné hmotnosti i v podílu pacientů, kteří dosáhli snížení HbA_1c pod 53 mmol/mol, resp. 39 mmol/mol.

Průměrný HbA_1c klesl za 40 týdnů studie o 20 mmol/mol ve skupině léčené tirzepatidem 5 mg, o 21 mmol/mol u 10 mg a 23 mmol/mol u 15 mg tirzepatidu a vzrostl o 0,4 mmol/mol u placeba, tedy rozdíl v HbA_1c vůči placebu činil 21 (resp. 21, resp. 23) mmol/mol (všechny p < 0,0001).

Cílové hranice HbA_1c pod 53 mmol/mol dosáhlo 87–92 % pacientů na tirzepatidu (v závislosti na dávce) a 19 % na placebu.

Cílové hranice HbA_1c 48 mmol/mol a méně dosáhlo 81–86 % pacientů na tirzepatidu a 10 % na placebu.

Cílové hranice HbA_1c pod 39 mmol/mol dosáhlo 31–50 % pacientů na tirzepatidu a 1 % na placebu.

Podávání tirzepatidu vedlo k snížení hmotnosti (závislému na dávce) od 7 do 9,5 kg (-7 kg na 5 mg, -7,8 kg na 10 mg a -9,5 kg na 15 mg tirzepatidu, -0,7 na placebu). Rozdíl proti placebu tak činil 6,3 kg (5 mg), 7,1 kg (10 mg) a 8,8 (15 mg), vše p < 0,0001. Snížení hmotnosti bylo zaznamenáno od 4. týdne studie a ve 40. týdnu studie nebylo dosaženo plateau křivky poklesu hmotnosti. Efekt byl progresivní a na dávce závislý.

Poklesu hmotnosti nejméně o 5 % dosáhlo 67–78 % pacientů na tirzepatidu, o více než 10 % 31–47 % pacientů na tirzepatidu a o 15 % a více pak 13–27 % pacientů na tirzepatidu (v závislosti na dávce), v případě placeba se jednalo o 14 %, resp. 1 %, resp. 0 % pacientů (p ≤ 0,011). Obdobně byl signifikantně redukován BMI a obvod pasu.

Dále byl ve 40. týdnu doložen pokles celkového cholesterolu, triglyceridů, sérového VLDL cholesterolu a současně zvýšení HDL cholesterolu vůči vstupním hodnotám při srovnání všech dávek tirzepatidu s placebem. Snížení LDL cholesterolu bylo signifikantní vůči placebu v případě dávky 15 mg. Bylo dosaženo snížení hodnot HOMA indexu reprezentujícího inzulínovou rezistenci.

Nejčastějšími nežádoucími účinky při užívání tirzepatidu byly mírné až středně těžké tranzientní gastrointestinální potíže zahrnující nauzeu (12–18 % vs. 6 %), průjem (12–14 % vs. 8 %) a zvracení (2–6 % vs. 2 %). Přerušení léčby z důvodů GIT potíží bylo zjištěno u 2–7 % pacientů na tirzepatidu (dle dávky) a u 1 % na placebu. Nebyl zjištěn rozdíl ve frekvenci hypoglykemií mezi tirzepatidem a placebem. Ve skupině léčené tirzepatidem nebyly zaznamenány žádné klinicky signifikantní nebo závažné hypoglykemie. Celkem 14 % účastníků přerušilo medikaci v průběhu studie a 10 % skončilo předčasně.

Plateau poklesu glykovaného hemoglobinu bylo dosaženo okolo 20. týdne studie, pokles hmotnosti ale pokračoval až do konce studie (40. týden) a plateau nebylo ve studii dosaženo.

SURPASS-2

Tirzepatid versus semaglutid podávaný jednou týdně u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

SURPASS-2 byla mezinárodní a multicentrická (128 center v osmi zemích), 40týdenní, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení, která měla za úkol srovnat účinnost a bezpečnost tirzepatidu podávaného jednou týdně subkutánně v různých dávkách (5, 10, 15 mg) vůči subkutánně jednou týdně podávanému semaglutidu (1 mg) u diabetiků 2. typu, kteří dosud byli nedostatečně kontrolováni při léčbě metforminem.

Do studie bylo zařazeno 1 879 dospělých diabetiků 2. typu nedostatečně kontrolovaných (HbA_1c 53–91,25 mmol/mol (tj. 7–10,5 % DCCT) a BMI minimálně 25 kg/m²) při léčbě minimálně 1 500 mg metforminu.

Demografické a metabolické parametry byly podobné ve všech studijních skupinách. Průměrný věk činil 56,6 let a hmotnost 93,7 kg. Při vstupu do studie byla průměrná doba trvání diabetu 8,6 roku a průměrný HbA_1c 67 mmol/mol.

Sledovaní pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k užívání 5 mg, 10 mg, 15 mg tirzepatidu s.c. jednou týdně nebo 1 mg s.c. semaglutidu týdně. Podávání semaglutidu bylo započato dávkou 0,25 mg týdně se zdvojnásobováním dávky každé čtyři týdny až do dávky 1 mg, v případě tirzepatidu byla iniciální dávka 2,5 mg týdně se zvyšováním o 2,5 mg každé čtyři týdny až do dosažení studijní dávky.

Za primární sledovaný endpoint studie byla zvolena změna glykovaného hemoglobinu za 40 týdnů studie. Sekundární cíle zahrnovaly změnu tělesné hmotnosti za celou dobu studie, podíl pacientů, kteří dosáhnou glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol, resp. pod 39 mmol/mol. Dále byl samostatně vyhodnocen podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA_1c 48 mmol/mol a méně a podíl pacientů, kteří dosáhnou poklesu hmotnosti o 5, 10 nebo 15 % celkové tělesné hmotnosti (t. hm.). Sledována byla také změna průměrné glykemie nalačno i postprandiálně, změny BMI, obvodu pasu, hladin lipidů v krvi, HOMA-IR index a další parametry.

Bezpečnostní endpointy zahrnovaly především nežádoucí účinky a přerušení léčby pro nežádoucí účinky.

Tirzepatid ve všech sledovaných dávkách vykázal superioritu vůči semaglutidu v ovlivnění glykovaného hemoglobinu. Průměrná změna HbA_1c za 40 týdnů studie činila 22 mmol/mol, resp. 24 mmol/mol, resp. 25 mmol/mol pro 5, 10, resp. 15 mg tirzepatidu a 20 mmol/mol pro semaglutid 1 mg (viz obr. 7).

U většího podílu pacientů na tirzepatidu bylo také dosaženo cílových hodnot HbA_1c. Hodnot HbA_1c pod 53 mmol/mol dosáhlo 82–86 % pacientů na tirzepatidu a 79 % pacientů na semaglutidu. Hodnot HbA_1c pod 48 mmol/mol dosáhlo 69–80 % pacientů na tirzepatidu a 64 % pacientů na semaglutidu. Normoglykemie reprezentované hodnotou HbA_1c pod 39 mmol/mol dosáhlo 27–46 % pacientů na tirzepatidu a 19 % pacientů na semaglutidu (viz obr. 8).

Superiorita tirzepatidu nad semaglutidem byla potvrzena také pro parametr glykemie nalačno i postprandiálně.

S tirzepatidem bylo dosaženo vyšší redukce tělesné hmotnosti než se semaglutidem. Za 40 týdnů studie se ve skupinách léčených tirzepatidem (5 mg, resp. 10 mg, resp. 15 mg) snížila tělesná hmotnost průměrně o 7,6 kg, resp. 9,3 kg, resp. 11,2 kg a ve skupině léčené semaglutidem o 5,7 kg. Rozdíl činil 1,9 kg, resp. 3,6 kg, resp. 5,5 kg ve prospěch tirzepatidu (p < 0,001) (viz obr. 9).

Snížení hmotnosti o 5 % výchozí dosáhlo 65–80 % pacientů na tirzepatidu a 54 % léčených semaglutidem (viz obr. 10).

Autoři studie konstatují, že tirzepatid podávaný subkutánně jednou týdně překonal v účinnosti na ovlivnění glykemie a glykovaného hemoglobinu dokonce i semaglutid. Terapie tirzepatidem vedla k ještě vyššímu poklesu tělesné hmotnosti diabetiků 2. typu. Větší podíl pacientů na tirzepatidu dosáhl cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (pod 53, 48 i 39 mmol/mol) i poklesu tělesné hmotnosti o 5, 10 nebo 15 % vstupní hmotnosti. Zaznamenány byly také pozitivní změny lipidového spektra.^11,12

SURPASS-3

Srovnání účinnosti intenzifikace terapie diabetu 2. typu tirzepatidem a inzulínem degludek

SURPASS-3 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická (122 center) a mezinárodní (13 zemí) klinická studie fáze III klinického zkoumání tirzepatidu. U dospělých diabetiků 2. typu léčených metforminem, ev. i SGLT2 inhibitorem, kteří pro nedostatečnou kontrolu diabetu vyžadovali intenzifikaci léčby, srovnávala účinnost přidání tirzepatidu nebo inzulínu degludek do stávající antidabetické léčby.

Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu dosud neléčení inzulínem s nedostatečnou kontrolou diabetu (HbA_1c 53–91 mmol/mol a BMI nejméně 25 kg/m²) na stávající terapii reprezentované stabilní dávkou metforminu, případně také inhibitoru SGLT2.

Do studie bylo randomizováno 1 444 pacientů a modifikovaná intention-to-treat populace činila 1 437 osob. Vyhodnocení bylo provedeno na intention-to-treat populaci (tedy na těch pacientech, kteří obdrželi alespoň jednu dávku studijního léku). Účastníci studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k podávání s.c. tirzepatidu jednou týdně v dávce 5, 10 nebo 15 mg nebo k užívání jednou denně s.c. podávaného inzulínu degludek. Sledování muselo být prováděno v otevřeném režimu vzhledem k odlišnosti podávání obou studovaných léků. Užívání tirzepatidu bylo započato dávkou 2,5 mg a zvyšováno po 2,5 mg každé čtyři týdny až do studijní dávky. Inzulín degludek byl nasazen v dávce 10 U denně a titrován jednou týdně na základě glykemie nalačno k cílové hodnotě 5 mmol/l (treat-to-target). Studie trvala 52 týdnů.

Za primární endpoint studie byla stanovena změna HbA_1c v 52. týdnu studie, resp. non-inferiorita tirzepatidu v dávce 10 nebo 15 mg vůči inzulínu degludek při hranici non-inferiority 0,3 % (DCCT).

Mezi sekundárními sledovanými endpointy studie můžeme nalézt změnu HbA_1c, změnu tělesné hmotnosti za 52 týdnů studie a podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA_1c pod 53 mmol/mol. Dále byla hodnocena glykemie nalačno, podíl pacientů dosahujících HbA_1c 48 mmol/mol nebo méně, resp. pod 39 mmol/mol, podíl pacientů, kteří snížili svou tělesnou hmotnost o 5, resp. 10, resp. 15 % a více. Výzkumníci analyzovali také změny v lipidovém spektru (celkových cholesterol, LDL, HDL, VLDL a triglyceridy), obvod pasu, BMI a řadu dalších parametrů.

Vstupní demografické a metabolické parametry byly podobné ve všech studijních skupinách. 91 % studijní populace byli běloši, 44 % ženy. Průměrný věk pacientů byl 57,4 roku a trvání diabetu 2. typu při vstupu do studie v průměru 8,4 roku. Průměrný HbA_1c na počátku studie byl 8,17 %, tělesná hmotnost 94,3 kg a BMI 33,5 kg/m². 70 % pacientů mělo vstupní HbA_1c pod 69 mmol/mol, 32 % pacientů bylo léčeno kombinací metformin + SGLT2 inhibitor.

Studii dokončilo 92 % participantů, 85 % ji dokončilo vč. užití předepsané medikace. Nejčastějším důvodem pro přerušení léčby byly nežádoucí účinky léčby ve skupině užívající tirzepatid.

Primární endpoint studie (tedy non-inferiorita v účinnosti na HbA_1c mezi tirzepatidem v dávkách 10 a 15 mg a inzulínem degludek) byl výsledky studie dosažen. Tirzepatid ve všech sledovaných dávkách prokázal superioritu v ovlivnění HbA_1c. Za 52 týdnů studie snížil tirzepatid HbA_1c o 21,1–26 mmol/mol a inzulín degludek o 14,6 mmol/mol. Rozdíl mezi jednotlivými dávkami tirzepatidu a inzulínem degludek činil 6,4 mmol/mol (5 mg), 9,4 mmol/mol (10 mg) a 11,3 mmol/mol ve prospěch tirzepatidu (viz tab. 1 a obr. 12).

 Významně více pacientů na tirzepatidu (ve všech dávkách) než na inzulínu degludek dosáhlo předem definovaných cílových hodnot glykovaného hemoglobinu (pod 53, resp. 48 resp. 39 mmol/mol). Diabetici léčení tirzepatidem dosáhli HbA1c pod 53 mmol/mol v 82–93 %, zatímco v případě inzulínu degludek se jednalo o 61 % pacientů. Blíže viz tabulka č. 1 a obrázek č. 13.

Analýza neukázala rozdíl v závislosti na tom, zda pacienti užívali pouze metformin, nebo také SGLT2 inhibitor. Glykemie nalačno byla snížena ve všech čtyřech studijních skupinách a nebyl zjištěn rozdíl mezi pacienty léčenými inzulínem degludek a tirzepatidem v dávce 10 nebo 15 mg, tirzepatid vedl k vyššímu snížení průměrné denní glykemie a postprandiální glykemie.

Hmotnost pacientů se ve všech třech skupinách léčených tirzepatidem klinicky i statisticky významně snížila (-7,5 kg až -12,9 kg), zatímco podle očekávání vzrostla ve skupině léčené inzulínem (o 2,3 kg). Rozdíl v tomto parametru tak mezi tirzepatidem a inzulínem degludek činil 9,8 až 15,2 kg (p < 0,0001). Obdobně byl tirzepatid účinnější také ve snižování obvodu pasu a BMI (viz obr. 14).

Zaznamenány byly také změny ve spektru lipidů v krvi. HDL cholesterol byl zvýšen ve všech skupinách užívajících tirzepatid, ale nebyla pozorována změna v případě inzulínu degludek. Ve všech skupinách došlo ke snížení triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL i VLDL cholesterolu. Triglyceridy a VLDL cholesterol byly dávkami 10 a 15 mg tirzepatidu snižovány účinněji než v případě terapie inzulínem degludek, ve snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu nebyl mezi skupinami zaznamenán rozdíl (viz obr. 15). Pozorováno bylo i mírné snížení systolického (-4,9 až -6,6 mmHg) a diastolického (-1,9 až -2,5 mmHg) krevního tlaku u pacientů léčených tirzepatidem.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly mírné až středně závažné gastrointestinální potíže, které měly tendenci v čase ustoupit. Jednalo se o nauzeu (12–24 %), průjem (15–17 %), pokles chuti k jídlu (6–12 %) a zvracení (6–10 %) v případě tirzepatidu, v případě inzulínu degludek byly méně časté (2, 4, 1, resp. 1 %). Přerušení terapie pro nežádoucí účinky bylo častější u pacientů ve skupinách s tirzepatidem.

Hypoglykemie pod 3 mmol/l nebo těžší byla reportována s četností 1–2 % u pacientů na tirzepatidu a u 7 % pacientů na inzulínu degludek.

SURPASS-3 byla první studií, která srovnala efekt intenzifikace perorální terapie diabetu 2. typu tirzepatidem a inzulínem degludek. Tirzepatid v dávce 5, 10 i 15 mg prokázal v 52týdenní studii u diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulínem vyšší účinnost v ovlivnění glykovaného hemoglobinu než inzulín degludek při nižším riziku hypoglykemie a současně významném snížení hmotnosti oproti léčbě inzulínem.^13–16

SURPASS-4

Tirzepatid vs. inzulín glargin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku

SURPASS-4 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická a mezinárodní (187 center ve 14 zemích) klinická studie fáze III klinického zkoušení tirzepatidu. U dospělých diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku nebo s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním srovnala účinnost a bezpečnost tirzepatidu a inzulínu glargin s přihlédnutím ke kardiovaskulární bezpečnosti této léčby.

Ve studii bylo randomizováno 2 002 pacientů (1 995 dostalo alespoň jednu dávku studijního léku). Jednalo se o dospělé diabetiky 2. typu nedostatečně kompenzované na dosavadní terapii metforminem (95 %) anebo deriváty sulfonylurey (54 %) anebo SGLT2 inhibitory (25 %). Vstupní HbA_1c pacientů se musela pohybovat v rozmezí 58–91 mmol/mol a BMI ≥ 25 kg/m². Zařazení pacienti byli buď ve vysokém kardiovaskulárním riziku, nebo již měli diagnostikováno kardiovaskulární onemocnění.¹⁸

Demografické a klinické údaje pacientů ve všech sledovaných skupinách byly obdobné. Průměrná doba trvání diabetu činila 10,5 roku (6,2–15,9), průměrný HbA_1c 69,7 ± 9,65 mmol/mol, tělesná hmotnost 90,3 ± 18,7 kg a BMI 32,6 ± 5,54 kg/m². 87 % účastníků mělo v anamnéze kardiovaskulární onemocnění, 17 % eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m². 93 % participantů užívalo antihypertenziva, 82 % hypolipidemika a 70 % protidestičkovou léčbu.

V rámci studie byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 3 k terapii 5 mg, 10 mg, resp. 15 mg tirzepatidu týdně nebo glarginu 100 U/ml jednou denně. Terapie inzulínem glargin 100 U/ml byla titrována dle glykemie nalačno k cíli do 5,6 mmol/l, počáteční dávka činila 10 U/den a v 52. týdnu studie bylo dosaženo průměrné dávky 44 U/den. Terapie tirzepatidem byla nasazena v dávce 2,5 mg týdně s postupným zvyšováním o 2,5 mg každé čtyři týdny. Dosavadní terapie ostatními antidiabetiky byla zachována, dávka mohla být redukována v případě výskytu hypoglykemie. Cílový parametr byl v 52. týdnu studie, ale sledování trvalo u některých pacientů až 104 týdnů.^17,18

Primárním endpointem studie byla změna HbA_1c za 52 týdnů studie (s předpokladem noninferiority na hranici 0,3 % DCCT) při srovnání tirzepatidu 10 mg a 15 mg vůči inzulínu glargin 100 U/ml. Mezi klíčové sekundární cíle patřila změna hmotnosti za 52 týdnů studie a podíl pacientů, kteří dosáhli hodnoty HbA_1c pod 53 mmol/mol. Sledována byla pochopitelně i řada dalších parametrů, např. podíl pacientů, kteří dosáhnou hodnoty HbA_1c ≤48 mmol/mol nebo HbA_1c<39 mmol/mol, pokles hmotnosti o 5 %, 10 %, resp. 15 % a více původní tělesné hmotnosti, průměrná změna glykemie nalačno, BMI, obvod pasu a sérové lipidy.¹⁸

Bezpečnostní cíl studie zahrnoval MACE-4 (major adverse cardiovascular events), složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sledovány byly pochopitelně i nežádoucí účinky léčby vč. výskytu hypoglykemie.¹⁸

V 52. týdnu činila průměrná změna HbA_1c -24,5 ± 0,59 mmol/mol u 5 mg tirzepatidu, -26,6 ± 0,59 mmol/mol u 10 mg tirzepatidu, -28,2 ± 0,59 mmol/mol u 15 mg tirzepatidu a -15,7 ± 0,34 mmol/mol u inzulínu glargin. Rozdíl vůči terapii inzulínem glargin tak činil 8,8 mmol/mol, resp. 10,9 mmol/mol, resp. 12,5 mmol/mol (5 mg, resp. 10 mg, resp. 15 mg) ve prospěch tirzepatidu. Nejen, že tím byl dosažen primární endpoint, noninferiorita v účinnosti při srovnání dávek 10 a 15 mg tirzepatidu s inzulínem glargin, ale byla potvrzena superiorita tirzepatidu z hlediska ovlivnění HbA_1c.¹⁸

Glykovaného hemoglobinu pod 53 mmol/mol dosáhlo 81–91 % pacientů na tirzepatidu a 51 % pacientů léčených glarginem. Podobně lepší byl tirzepatid také při dosahování HbA_1c ≤48 mmol/mol (66–81 % vs. 32 %) i HbA_1c pod 39 mmol/mol (23–43 % vs. 3 %).¹⁸

Významným výsledkem bylo také, že terapie tirzepatidem vedla k (na dávce závislému) poklesu tělesné hmotnosti pacientů. V 52. týdnu studie bylo dosaženo při léčbě tirzepatidem poklesu hmotnosti o 7,1 ± 0,34 kg, resp. 9,5 ± 0,34 kg, resp. 11,7 ± 0,33 kg (5 mg, resp. 10 mg, resp. 15 mg) a v případě terapie inzulínem glargin došlo k nárůstu hmotnosti v průměru o 1,9 ± 0,19 kg. Rozdíl ve změně tělesné hmotnosti tak činil 9–13,5 kg ve prospěch terapie tirzepatidem.¹⁸

V případě tirzepatidu byl v 52. týdnu studie zaznamenán pokles systolického krevního tlaku o 2,8 až 4,8 mmHg a diastolického krevního tlaku o 0,8 až 1,0 mmHg. Při terapii inzulínem glargin se krevní tlak mírně zvýšil. Zaznamenána byla také (pouze v případě terapie tirzepatidem, nikoliv však inzulínem glargin) redukce hladiny triglyceridů (až -23 %), LDL cholesterolu (až -8 %) a non-HDL cholesterolu (až -12 %).¹⁸

Kompozitního kardiovaskulárního endpointu složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris dosáhlo v průběhu studie celkem 109 participantů. Tirzepatid ve srovnání s inzulínem glargin nezvyšoval kardiovaskulární riziko vyjádřené dosažením tohoto endpointu, poměr rizik (hazard ratio) činil 0,74 (95% CI 0,51–1,08).¹⁸

Výsledky studie SURPASS-4 jsou zcela v korelaci se závěry metaanalýzy, jež vyhodnotila celý program studií SURPASS s jeho 4 887 pacienty léčenými tirzepatidem. Poměr rizik pro dosažení MACE-4 vůči různým komparátorům činil 0,8 (95% CI 0,57–1,11), poměr rizik pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin pak 0,9 (95% CI 0,5–1,61) a poměr rizik pro úmrtí z jakýchkoliv příčin 0,8 (95% CI 0,51–1,25). I při metaanalýze všech studií řady SURPASS tak bylo prokázáno, že tirzepatid nezvyšuje kardiovaskulární riziko pacientů.¹⁰

Gastrointestinální nežádoucí účinky (průjem, pokles chuti k jídlu, nauzea, zvracení) byly zaznamenány s vyšší četností ve skupině léčené tirzepatidem. Nejčastěji byly reportovány v průběhu zvyšování dávky tirzepatidu a byly mírné nebo střední intenzity.¹⁸

Podíl pacientů s výskytem klinicky signifikantní nebo závažné hypoglykemie byl nižší ve skupinách pacientů léčených tirzepatidem (6–9 %) než ve skupině léčené inzulínem glargin (19 %). V případě pacientů, kteří nebyli současně léčeni sulfonylureou, byl podíl pacientů s výskytem hypoglykemie 1–3 % (tirzepatid) vs. 16 % (glargin).¹⁸

Ve studii SURPASS-4 prokázal tirzepatid superioritu oproti inzulínu glarginu v ovlivnění HbA_1c u diabetiků 2. typu. Současně bylo na populaci pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku nebo s již rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním prokázáno, že ve srovnání s inzulínem glargin 100 U/ml tirzepatid nezvyšuje kardiovaskulární riziko. Dodatečnými benefity terapie tirzepatidem při tomto srovnání jsou také významné snížení tělesné hmotnosti, nižší riziko klinicky signifikantní a závažné hypoglykemie, mírný pokles krevního tlaku a zlepšení lipidového profilu pacientů.^17,18

SURMOUNT-2

Tirzepatid jednou týdně v léčbě obezity u diabetiků 2. typu

SURMOUNT-2 byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III klinického zkoušení, která sledovala efektivitu a bezpečnost jednou týdně podávaného tirzepatidu v léčbě dospělých obézních (ev. s nadváhou) diabetiků 2. typu.

Do studie byli zařazeni dospělí diabetici 2. typu s BMI nad 27 kg/m² a současně glykovaným hemoglobinem v rozmezí 53–86 mmol/mol. Zařazení pacienti byli léčeni perorálními antidiabetiky nebo dietou, nesměli užívat antiobezitika, DPP-4 inhibitory nebo GLP-1 agonisty.

Ve studii bylo zahrnuto celkem 938 účastníků. Průměrný věk činil 54,2 let, 51 % participantů byly ženy. Průměrná hmotnost účastníků na počátku studie činila 100,7 kg a BMI 36,1 kg/m². Průměrný HbA_1c při vstupu do studie bylo 64,1 mmol/mol. Pacienti měli diabetes v průměru 8,5 roku a obezitu v průměru 17,7 roku.

Po úvodním třítýdenním screeningu byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání subkutánně podávaného tirzepatidu v dávce 10 mg, resp. 15 mg týdně nebo k užívání placeba. Ve všech případech byla součástí terapie také intervence životního stylu. Dávka tirzepatidu byla eskalována postupně po 2,5 mg každé čtyři týdny s tím, že úvodní dávkou bylo 2,5 mg týdně.

Společným primárním endpointem studie byla jednak procentní změna tělesné hmotnosti za 72 týdnů studie, a jednak podíl pacientů, kteří za 72 týdnů studie dosáhnou poklesu tělesné hmotnosti nejméně o 5 %. Podobně jako ve studii SURMOUNT-1 byla stanovena i řada sekundárních cílů, jako podíl pacientů, kteří dosáhnou poklesu o nejméně 10 %, resp. 15 %, resp. 20 %, změna glykemie nalačno, HbA_1c, obvodu pasu, systolického krevního tlaku, hodnot krevních lipidů ad.

Terapie tirzepatidem vedla k velmi významné změně hmotnosti pacientů. Průměrná změna tělesné hmotnosti činila po 72 týdnech studie -13,4 % (10 mg), resp. -15,7 % (15 mg), na rozdíl od placeba, kde byl zaznamenán pokles pouze o 3,3 %. Oproti placebu tak bylo dosaženo snížení hmotnosti o 10,1 % až 12,4 % původní hmotnosti.

^{Údaje o změně tělesné hmotnosti a podíl pacientů s poklesem nad 5 % je vyhodnocen v rámci studijní populace „efficacy estimand” reprezentující pacienty, kteří obdrželi léčbu jak byla zamýšlena, ostatní údaje (pokles nad 10 % nebo 15 %, HbA_1c a další) pak v rámci studijní populace „treatment regimen”, reprezentující všechny pacienty, kteří prošli randomizací bez ohledu na to, zda léčbu dokončili či nikoliv.}

Žádoucího poklesu hmotnosti o nejméně 5 % původní za 72 týdnů studie dosáhlo významně více pacientů léčených tirzepatidem, v závislosti na dávce se jednalo o 79 % (10 mg), resp. 83 % (15 mg), ale pouze 32 % pacientů na placebu (a při intervenci životního stylu, která probíhala ve všech skupinách). Významně vyšší byl i podíl pacientů, kteří dosáhli snížení vstupní hmotnosti o více než 10 %, resp. 15 % či 20 %.

HbA_1c se u pacientů léčených tirzepatidem snížil o 22,6 mmol/mol (10 mg), resp. o 22,7 mmol/mol (15 mg) – na placebu se snížil o 5,6 mmol/mol. Současně byla ve skupině s placebem četnější intenzifikace léčby antidiabetiky v průběhu studie. Podrobněji viz tabulka 2. Lepších výsledků bylo v případě terapie tirzepatidem dosaženo i u dalších kardiometabolických parametrů, např. poklesu systolického krevního tlaku (o cca 5 mmHg), triglyceridů, HDL cholesterolu a non-HDL cholesterolu.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou hlásilo 78 %, resp. 71 % pacientů na tirzepatidu (10 mg, resp. 15 mg) a 76 % pacientů na placebu. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem v případě tirzepatidu byly gastrointestinální potíže – průjem, nevolnost a zvracení. Většina těchto příhod se vyskytla v průběhu zvyšování dávky přípravku, byla mírné až středně závažné intenzity a v průběhu času se snižovala. Závažné nežádoucí účinky se četností výskytu nelišily mezi skupinami (7 %). Nebyla zaznamenána úmrtí, která by souvisela s léčbou. Nebyly zaznamenány případy závažné hypoglykemie, výskyt hypoglykemie byl četnější u pacientů, kteří byli léčeni sulfonylureou.

Tirzepatid s podáváním jednou týdně (v dávce 10, resp. 15 mg) vedl v 72týdenní studii SURMOUNT-2 u obézních pacientů s diabetem 2. typu k významnému a trvalému snížení tělesné hmotnosti o téměř 15 %, významnému zlepšení kompenzace diabetu a ke snížení souvisejících kardiometabolických parametrů a zlepšení kvality života.^24,25

Studie SURMOUNT-OSA

Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) je jednou z nejčastějších poruch dýchání vázaných na spánek. Spánková apnoe je definována jako výskyt zástav dechu ve spánku (apnoických nebo hypopnoických pauz), které trvají nejméně 10 sekund a opakují se častěji než pětkrát za hodinu.

Vyvolávající příčinou v případě obstrukční spánkové apnoe je nejčastěji anatomická překážka v dýchacích cestách, často spojená obezitou, ukládáním tuku nebo deformitami v dýchacích cestách. Významný vliv na morfologii dýchacích cest i rozložení ukládání tělesného tuku mají genetické faktory. Odhady udávají výskyt OSA v obecné populaci do 10 %, převažují muži. Až 40 % pacientů má středně těžkou a těžkou OSA.

Klinický obraz zahrnuje typicky chrápání s apnoickými pauzami ve spánku, nadměrnou denní spavost v důsledku opakovaných nočních mikrobuzení, denní únavu, nevyspání a bolesti hlavy.

OSA má významný dopad na kardiovaskulární riziko pacienta. Obstrukční apnoe a hypopnoe zvyšuje negativní intratorakální tlak, který navyšuje transmurální tlak levé komory srdeční. Také zvyšuje venózní návrat a způsobuje distenzi pravé komory. Dochází ke zhoršování plnění levé komory a snížení ejekční frakce levé komory srdeční. Intermitentní hypoxemie během OSA vede ke zvýšení tlaku v plicních cévách a také k aktivaci sympatiku s následným vzestupem krevního tlaku (vzestup afterloadu). OSA vede ke vzniku oxidativního stresu, vaskulární endoteliální dysfunkce a progresi aterosklerózy. Má rovněž významný protrombogenní a proinflamatorní potenciál.

OSA je rizikovým faktorem pro vznik hypertenze, srdečního selhání, ischemické choroby srdeční včetně infarktu myokardu, ventrikulárních i supraventrikulárních poruch srdečního rytmu, plicní hypertenze a cévních mozkových příhod.

Hlavním predispozičním faktorem je obezita. Dále riziko vzniku OSA zvyšuje kouření, požívaní alkoholu, hypnotik a myorelaxancií.

Terapie OSA zahrnuje v první řadě režimová opatření, kam patří především snížení tělesné hmotnosti u pacientů s nadváhou a obezitou, úprava životosprávy vč. spánkové hygieny, nekouření, omezení konzumace alkoholu a redukce užívání hypnotik a sedativ. Účinnou terapií s prověřeným účinkem je léčba přetlakem v dýchacích cestách (PAP) během spánku. Léčba PAP eliminuje symptomy choroby a rozvoj komorbidit, jejich tíži, zlepšuje kvalitu života i výhled dožití. Chirurgické postupy mohou pomoci s odstraněním operabilní obstrukce v dýchacích cestách, nejčastěji jde o plastiku nosního septa, resekci nosních polypů či hyperplazie nosní sliznice, ale i další postupy.^33–37

Nová dvojitá studie SURMOUNT-OSA zkoumala, zda u obézních pacientů se syndromem spánkové apnoe může tirzepatid ovlivnit symptomy a důsledky OSA.^38–40

SURMOUNT-OSA zahrnovala dvě randomizované studie fáze III klinického zkoušení v délce trvání 52 týdnů. Jednalo se o dvojitě zaslepené, multicentrické studie, realizované v 60 centrech 9 zemí. V obou studiích byli zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou obstrukční spánkovou apnoí (AHI nad 15) a současně obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²), v první studii byli pacienti, kteří nebyli schopni nebo ochotni užívat k terapii OSA přetlak v dýchacích cestách (PAP, Positive Airway Pressure), a v druhé pak pacienti léčení pomocí PAP.^38–40

Ve studiích SURMOUNT-OSA bylo léčeno 469 dospělých pacientů. Do studie nebyli zařazeni pacienti s diabetes mellitus. Ve studii 1 (neléčení PAP) byl průměrný věk pacientů 47,9 roku, většinou se jednalo o muže (67,1 %) a bělochy (65,8 %). Průměrný BMI činil při vstupu do studie 39,1 kg/m² a průměrný AHI 51,5. V případě studie 2 (léčení PAP) byl průměrný věk pacientů 51,7 roku, také s převahou mužů (72,3 %). Průměrný BMI byl 38,7 kg/m² a průměrný AHI 49,5. V obou studiích přibližně dvě třetiny pacientů měly těžkou OSA a třetina pacientů středně těžkou OSA. Po čtyřtýdenním screeningu byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii maximálně tolerovanou dávkou tirzepatidu (10 mg nebo 15 mg týdně). Současně byla provedena intervence životního stylu (s cílem zvýšit tělesnou aktivitu pacientů) a nutriční intervence. Dávka tirzepatidu byla zvyšována postupně v období prvních 20 týdnů. AHI byl zjištěn pomocí laboratorní polysomnografie při vstupu do studie, ve 20. a 52. týdnu studie. Léčba PAP byla přerušena 7 dní před plánovaným polysomnografickým vyšetřením.³⁸

Primárním sledovaným endpointem studie byla změna apnoe/hypopnoe indexu (AHI) za dobu studie, 52 týdnů.

V 1. studii (neléčení PAP) bylo u pacientů léčených tirzepatidem (efficacy estimand populace) dosaženo poklesu AHI o 27,4 (případů/hodinu) (95% CI -31,6 až -23,2) a u pacientů na placebu poklesu AHI o 4,8 (95% CI -9,3 až -0,3), tedy rozdílu mezi léčenými skupinami 22,5 ve prospěch tirzepatidu (95% CI -28,7 až -16,4; p < 0,001).³⁸

V 2. studii (léčení PAP) bylo u pacientů léčených tirzepatidem dosaženo poklesu AHI o 30,4 (95% CI -34,3 až -26,5) a u pacientů na placebu poklesu o 6,0 (95% CI -10,3 až -1,6), tedy rozdílu mezi skupinami 24,4 (95% CI -30,3 až -18,6; p < 0,001) ve prospěch tirzepatidu.

Podíl pacientů, kteří dosáhli poklesu AHI o 50 % nebo více, činil v případě léčby tirzepatidem 62,3 % (studie 1), resp. 74,3 % (studie 2), v případě placeba se jednalo o 19,2 %, resp. 22,9 %.³⁸

Průměrný pokles tělesné hmotnosti oproti placebu činil při léčbě tirzepatidem 16,1 % (studie 1), resp. 17,3 % (studie 2) vstupní hmotnosti. Prokázáno bylo dále signifikantní snížení hsCRP, hypoxie a krevního tlaku.

Nejčastějším referovaným nežádoucím účinkem byly gastrointestinální potíže, častěji se vyskytovaly u pacientů léčených tirzepatidem. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly s obdobnou četností u pacientů léčených tirzepatidem i placebem.³⁸

Americká akademie spánkové medicíny definuje hranici klinické významnosti pro AHI změnu o 15 a více událostí za hodinu. Některé další zdroje uvádějí jako klinicky významné zlepšení AHI o 50 % a více.

Tirzepatid ve studiích SURMOUNT-OSA vedl k významnému a klinicky relevantnímu zlepšení syndromu spánkové apnoe. Ten byl provázen významným zlepšením hypoxické zátěže pacientů, které vystihuje snížení rizika kardiovaskulárních komplikací a úmrtí ve vazbě na OSA. Prokázáno bylo také snížení krevního tlaku a známek zánětu, což jsou významné rizikové kardiovaskulární faktory u pacientů s obezitou a OSA. Zlepšení AHI bylo ve studiích konzistentní bez ohledu na souběžnou terapii PAP.

SURPASS-CVOT

SURPASS-CVOT je velká randomizovaná, dvojitě zaslepená studie zaměřená na kardiovaskulární účinky tirzepatidu. Ve studii jsou zařazeni diabetici 2. typu ve věku nad 40 let s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním. Primárním sledovaným cílem je kompozitní kardiovaskulární endpoint (MACE) složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Ve studii bylo randomizováno více než 13 000 pacientů (přidání tirzepatidu nebo dulaglutidu do antidiabetické léčby) a probíhá v 640 centrech celkem 30 zemí.

Studie má analyzovat kardiovaskulární bezpečnost tirzepatidu a přímo jej srovnat s efektem dulaglutidu.

Studie by měla být ukončena v roce 2025.^31,32

Tirzepatid je potentní antidiabetikum s významným efektem na tělesnou hmotnost. Jeho indikace zahrnují jak terapii diabetes mellitus 2. typu, tak také kontrolu hmotnosti (obezity a nadváhy s komorbiditami) u diabetiků i nediabetiků. Dle výsledků klinických studií je reálné očekávat snížení HbA_1c o 21–23 mmol/mol a pokles tělesné hmotnosti o 7–9,5 kg. Mezi pozitivní efekty patří snížení množství tělesného tuku, zvýšení inzulínové senzitivity a pozitivní změny v lipidovém spektru. Nejčastější nežádoucí účinky jsou reprezentovány mírnými až středně těžkými gastrointestinálními potížemi. Je možné jej využít bez omezení i u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin. Přípravek se podává s frekvencí jednou týdně.

Literatura

1. Škrha, J., Pelikánová, T., Prázný, M., Kvapil, M. za Českou diabetologickou společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 31. 5. 2020. (online: www.diab.cz) [cit. 2. 7. 2024]
2. Standards o medical care in diabetes 2019. Diabetes Care 42, Suppl. 1: S1–S87, 2019.
3. Standards of medical care in diabetes – 2022 abridged for primary care providers. Diabetes 40, 1: 10–38, 2022.
4. Standards of medical care in diabetes – 2020 abridges for primary care providers. Clin Diabetes 38, 1: 10–38, 2020.
5. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: www.sukl.cz) [cit. 3. 7. 2024]
6. Mounjaro 2,5 mg injekční roztok v předplněném peru. Mounjaro 5 mg injekční roztok v předplněném peru. Mounjaro 7,5 mg injekční roztok v předplněném peru. Mounjaro 10 mg injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravků. (online: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 8. 10. 2024]
7. Müllerová, D., Haluzík, M., Sucharda, P. et al. Společné stanovisko odborných společností k farmakologické léčbě obezity. Gastroent Hepatol 74, 6: 499–512, 2020.
8. Rosenstock, J., Wysham, C., Frías, J. P. et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 398, 10295: 143–155, 2021.
9. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise alone (SURPASS-1). NCT03954834. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03954834?term=NCT03954834&draw=2&rank=1) [cit. 3. 11. 2022]
10. Sattar, N., McGuire, D. K., Pavo, I. et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med 28, 3: 591–598, 2022.
11. Frías, J. P., Davies, M. J., Rosenstock, J. et al, SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 385, 6: 503–515, 2021.
12. A study of tirzepatide (LY3298176) versus semaglutide once weekly as add-on therapy to metformin in participants with type 2 diabetes (SURPASS-2). NCT03987919. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03987919?term=SURPASS-2&draw=2&rank=1) [cit. 7. 11. 2022]
13. Ludvik, B., Giorgino, F., Jódar, E. et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 398, 10300: 583–598, 2021.
14. A study of tirzepatide (LY3298176) versus insulin degludec in participants with type 2 diabetes (SURPASS-3). NCT03882970. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03882970?term=nct03882970&draw=2&rank=1) [cit. 8. 11. 2022]
15. Gastaldelli, A., Cusi, K., Fernández Landó L., et al. Effect o tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 10, 6: 393–406, 2022.
16. Battelino, T., Bergenstal, R. M., Rodríguez, A. et al. Efficacy of once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec on glycaemic control measured by continuous glucose monitoring in adults with type 2 diabetes (SURPASS-3 CGM): a substudy of the randomised, open-label, prallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 10, 6: 407–417, 2022.
17. A study of tirzepatide (LY3298176) once a week versus insulin glargine once a day in participants with type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4). NCT03730662. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03730662?term=SURPASS+tirzepatide&draw=2&rank=5) [cit. 13. 1. 2023]
18. Del Prato, S., Kahn, S. E., Pavo, I. et al.; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, prallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 398: 1811–1124, 2021.
19. Heerspink, H. J. L., Sattar, N., Pavo, I. et al. Effects of tirzepatide versus insulin glargine on kidney outcomes in type 2 diabetes in the SURPASS-4 trial: post-hoc analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 10, 11: 774–785, 2022.
20. Dahl, D., Onishi, Y., Norwood, P. et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to tirtrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes. The SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA 327, 6: 534–545, 2022.
21. A study of tirzepatide (LY3298176) versus placebo in participants with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin glargine with or without metformin (SURPASS-5). NCT04039503. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04039503?term=surpass5+tirzepatide&draw=2&rank=1) [cit. 15. 1. 2023]
22. Jastreboff, A. M., Aronne, L. J., Ahmad, N. N. et al., SURMOUNT-1 Investigators. N Engl J Med 387, 3: 205–216, 2022.
23. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with obesity or overweight (SURMOUNT-1). NCT04184622 ClinicalTrials.gov (online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04184622?term=NCT04184622&draw=2&rank=1) [cit. 20. 9. 2023]
24. Garvey, W. T., Jastreboff, A. M., Roux, C. W. et al.; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 402, 10402: 613–626, 2023.
25. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes who hve obesity or are overweight (SURMOUNT-2). NCT04657003. ClinicalTrials.gov (online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04657003?term=NCT04657003&draw=2&rank=1) [cit. 22. 12. 2023]
26. Wadden, T. A., Chao, A. M., Machineni, S. et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: steh SURMOUNT-3 pahse 3 trial. Nat Med 29, 11: 2909–2918, 2023.
27. A Study of tirzepatide (LY3298176) in participants after a lifestyle weight loss program (SURMOUNT-3). NCT04657016. ClinicalTrials.gov (online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04657016?term=SURMOUNT-3&draw=2&rank=1) [cit. 22. 12. 2023]
28. Aronne, L. J., Sattar, N., Horn, D. B. et al.; SURMOUNT-4 Investigators. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity. The SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 331, 1: 38–48, 2024.
29. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with obesity or overweight for the maintenance of weight loss (SURMOUNT-4). NCT04660643. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04660643) [cit. 30. 4. 2024]
30. Slíva, J. Tirzepatid: představitel nové skupiny antidiabetik. Kazuistiky v diabetologii online. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1. (online: https://diabetologie.kazuistiky.cz/tirzepatid-predstavitel-nove-skupiny-antidiabetik/) [cit. 3. 7. 2024]
31. Nicholls, S. J., Bhatt, D. L., Buse, J. B. et al., SURPASS-CVOT investigators. Comparison of tirzepatide and dulaglutide on major adverse cardiovascular events in participants with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: SURPASS-CVOT design and baseline characteristics. Am Heart J 267: 1–11, 2024.
32. A study of tirzepatide (LY3298176) compared with dulaglutide on major cardiovascular events in participants with type 2 diabetes (SURPASS-CVOT). NCT04255433. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04255433?term=SURPASS-CVOT&rank=1) [cit. 3. 7. 2024]
33. Klozar, J., Plzák, J., Ondrová, M. et al. Doporučený postup u dospělých pacientů s poruchami dýchání ve spánku. Česká společnost pro výzkum spánku a spánkovou medicínu, 2016. (online: https://www.sleep-society.cz/doc/doporucene-postupy/Guidelines-2016-def-13.9..pdf) [cit. 26. 2. 2025]
34. Pretl, M., Hobzová, M., Honnerová, M. et al. Indikační kritéria pro léčbu poruch dýchání ve spánku pomocí přetlaku v dýchacích cestách u dospělých. Doporučený postup České společnosti pro výzkum spánku a spánkovou medicínu a ČPFS, 2019. (online: www.plicnilekarstvi.cz) [cit. 26. 2. 2025]
35. Lněnička, J., Dostálová, S., Toušová, T. et al. Doporučený postup pro domácí neinvazivní ventilaci. Stud Pneumol Phthiseol 82, 5: 168–184, 2022.
36. Matuška, P., Kára, T., Homolka, P. et al. Léčba poruch dýchání vázaných na spánek u pacientů s onemocněním kardiovaskulárního systému. Kardiol Rev Int Med 15, 2: 94–98, 2013.
37. Hobzová, M. Syndrom obstrukční spánkové apnoe. Interní Med 12, 3: 148–151, 2010.
38. Malhotra, A., Grunstein, R. R., Fietze, I. et al.; SURMOUNT-OSA Investigators. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med 391, 13: 1193–1205, 2024.
39. Obstructive sleep apnea master protocol GPIF: A study of tirzepatide (LY329817) in participants with obstructive sleep apnea (SURMOUNT-OSA). NCT05412004. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05412004) [cit. 26. 2. 2025]
40. Malhotra, A., Bednarik, J., Chakladar, S. et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea: Rationale, design, and sample baseline characteristics of the SURMOUNT-OSA phase 3 trial. Contemp Clin Trials 141: 107516, 2024.

Publikovali jsme...

Slíva, J. Tirzepatid: představitel nové skupiny antidiabetik. Kazuistiky v diabetologii online. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

Škrha, J. Inkretiny (GIP a GLP-1) – aktuální pohled na patofyziologii a klinické perspektivy. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURPASS-1. Tirzepatid versus placebo u pacientů dosud léčených dietou a cvičením. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURPASS-2. Tirzepatid versus semaglutid podávaný jednou týdně u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURPASS-3. Srovnání účinnosti intenzifikace terapie diabetu 2. typu tirzepatidem a inzulínem degludek. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURPASS-4. Tirzepatid vs. inzulín glargin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURPASS-5. Efektivita a bezpečnost kombinované léčby tirzepatidem a bazálním inzulínem glargin. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURMOUNT-1. Tirzepatid jednou týdně v léčbě obezity u nediabetiků. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURMOUNT-2. Tirzepatid jednou týdně v léčbě obezity u diabetiků 2. typu. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURMOUNT-3. Tirzepatid po intenzivní intervenci životního stylu u obézních nediabetiků. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

SURMOUNT-4. Efekt dlouhodobé léčby tirzepatidem na udržení redukce hmotnosti u nediabetiků. Modul Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1.

Kvapil, M. Očekávejme rojení hejna expertů přes sterterologii. Fejeton. Rubrika Fejetony.

Tirzepatid (Mounjaro) dostupný v ČR. Aktuality. Kazuistiky v diabetologii online, 29. 11. 2024.