Tirzepatid

Tirzepatid je duální agonista GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) a GLP-1 (glukagon-like peptid-1). Jedná se o peptid složený z 39 aminokyselin, strukturně odvozený od GIP. Poločas jeho účinku je pět dní a proto může být podáván subkutánně jednou týdně. Kombinovaný mechanismus působení zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje příjem energie a přímo i nepřímo zvyšuje inzulínovou senzitivitu. Zlepšení kompenzace diabetu spojené se snížením glykemie obnovuje senzitivitu buněk k účinkům GIP. Výsledky klinických studií u pacientů s diabetem 2. typu ukazují obdivuhodné působení na snižování glykemie a pokles tělesné hmotnosti. V probíhajících i připravovaných studiích jsou studovány i jeho další metabolické a klinické účinky.

O tirzepatidu (ještě pod kódovým označením LY3298176) jsme poprvé na stránkách našeho časopisu referovali v roce 2018, kdy jsme přiblížili výsledky studie fáze IIb tohoto léku (NCT03131687) prezentované na 54. výročním kongresu EASD v Berlíně (2018). V roce 2021 byla ukončena většina série studií III. fáze klinického zkoušení v indikaci diabetes mellitus 2. typu s akronymovým označením SURPASS. O výsledcích již zazněly první referáty na výročních konferencích EASD a ADA v loňském a letošním roce. Na základě výsledků studií programu SURPASS byl tirzepatid schválen pro použití u pacientů s diabetem 2. typu jak americkým Úřadem pro kontrolou potravin a léčiv (FDA), tak Evropskou lékovou agenturou (EMA).

V sérii studií s označením SURMOUNT je tirzepatid testován v léčbě obezity a nadváhy (u diabetiků i nediabetiků). Výsledky studií této řady klinického zkoušení jsou postupně publikovány ve světovém písemnictví a postupně o nich referujeme také v našem časopise.

Probíhají studie hodnotící vliv tirzepatidu na syndrom spánkové apnoe, NASH a další syndromy.

V roce 2024 by měly být k dispozici také výsledky velké kardiovaskulární studie (předpokládaný počet účastníků 12 500) s tirzepatidem, který je porovnáván s aktivním komparátorem, GLP-1 agonistou dulaglutidem.

Vzhledem k významu tohoto duálního inhibitoru GLP-1/GIP jsme se rozhodli vyhradit mu dostatečný prostor na stránkách našeho odborného portálu Kazuistiky v diabetologii online a postupně představit jak základní informace o působení tohoto léku, tak výsledky hlavních, již uzavřených, klinických studií. Informace budeme zpracovávat a přidávat postupně v rámci tohoto Tématu pro Vás.

Schéma studií SURMOUNT

Pro detailní informace o výsledcích klinických studií klikněte na obrázek.

Schéma studií SURPASS

Literatura

1. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes mellitus. NCT03131687. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03131687?recrs=e&rslt=With&cond=LY3298176&phase=1&draw=2&rank=2) [ 15. 8. 2022]

2. Frias, J. P., Nauck, M. A., Van, J. et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet 392, 10160: 2180–2193, 2018.

3. Frias, J. P., Nauck, M. A., Van, J. et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel agonist dual GIP and GLP-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: a 26-week, randomised, placebo- and active-comparator-controlled trial. Přednáška 53.2 na 54^th Annual Meeting of EASD, Berlín, 4. 10. 2018.

4. Tschöp, M. H. Twice the benefits with twincretins? Přednáška S53.3 na 54^th Annual Meeting of EASD, Berlín, 4. 10. 2018.

5. Duální inhibitory GLP-1 a GIP receptorů osvědčují vysokou potenci. Kazuistiky v diabetologii 16, 4: 13, 2018.

6. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise alone (SURPASS-1). NCT03954834. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03954834?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=2&rank=9) [ 15. 8. 2022]

7. Rosenstock, J., Wysham, C., Frías, J. P. et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 398, 10295: 143–155, 2021.

8. A study of tirzepatide (LY3298176) versus semaglutide once weekly as add-on therapy to metformin in participants with type 2 diabetes (SURPASS-2). NCT03987919. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03987919?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=2&rank=8) [ 15. 8. 2022]

9. Frías, J. P., Davies, M. J., Rosenstock, J. et al.; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 385, 6: 503–515, 2021.

10. A study of tirzepatide (LY3298176) versus insulin degludec in participants with type 2 Diabetes (SURPASS-3). NCT03882970. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03882970?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=2&rank=10) [ 15. 8. 2022]

11. Ludvik, B., Giorgino, F., Jódar, E. et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 398, 10300: 583–598, 2021.

12. A study of tirzepatide (LY3298176) once a week versus insulin glargine once a day in participants with type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4). NCT03730662. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03730662?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=2&rank=3) [ 15. 8. 2022]

13. Del Prato, S., Kahn, S. E., Pavo, I. et al.; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 398, 10313: 1811–1824, 2021.

14. A study of tirzepatide (LY3298176) versus placebo in participants with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin glargine with or without metformin (SURPASS-5). NCT04039503. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04039503?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=2&rank=7) [ 15. 8. 2022]

15. Dahl, D., Onishi, Y., Norwood, P. et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: The SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA 327, 6: 534–545, 2022.

16. A study of tirzepatide (LY3298176) compared to dulaglutide in participants with type 2 diabetes (SURPASS J-mono). NCT03861052. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03861052?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=2&rank=4) [ 15. 8. 2022]

17. Inagaki, N., Takeuchi, M., Oura, T. et al. Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol S2213–8587(22)00188-7, 2022.

18. A long-term safety study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes. NCT03861039. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03861039?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=3&rank=11) [ 15. 8. 2022]

19. Kadowaki, T., Chin, R., Ozek, A. et al. Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol S2213-8587(22)00187-5, 2022.

20. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes on metformin with or without sulfonylurea (SURPASS-AP-Combo). NCT04093752. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04093752?term=SURPASS&recrs=e&type=Intr&phase=2&draw=3&rank=18) [ 15. 8. 2022]

21. A study of tirzepatide (LY3298176) compared with dulaglutide on major cardiovascular events in participants with type 2 diabetes (SURPASS-CVOT). NCT04255433. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04255433?term=NCT04255433&draw=2&rank=1) [ 15. 8. 2022]

22. A study of tirzepatide (LY3298176) versus insulin lispro (U100) in participants with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin glargine (U100) with or without metformin (SURPASS-6). NCT04537923. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537923?term=surpass-6&draw=2&rank=1) [ 15. 8. 2022]

23. Sattar, N., McGuire, D. K., Pavo, I. et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med 28, 3: 591–598, 2022.

24. A study of tirzepatide (LY3298176) in Chinese participants without type 2 diabetes who have obesity or overweight (SURMOUNT-CN). NCT05024032. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05024032?term=SURMOUNT&draw=2&rank=1) [ 15. 8. 2022]

25. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with obesity disease (SURMOUNT-J). NCT04844918. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04844918?term=SURMOUNT&draw=2&rank=2) [ 15. 8. 2022]

26. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with obesity or overweight (SURMOUNT-1). NCT04184622. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04184622?term=SURMOUNT&draw=2&rank=6) [ 15. 8. 2022]

27. Jastreboff, A. M., Aronne, L. J., Ahmad, N. N. et al.; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 387, 3: 205–216, 2022.

28. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with type 2 diabetes who have obesity or are overweight (SURMOUNT-2). NCT04657003. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04657003?term=SURMOUNT&draw=2&rank=3) [ 15. 8. 2022]

29. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants after a lifestyle weight loss program (SURMOUNT-3). NCT04657016. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04657016?term=SURMOUNT&draw=2&rank=5) [ 15. 8. 2022]

30. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with obesity or overweight for the maintenance of weight loss (SURMOUNT-4). NCT04660643. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04660643?term=SURMOUNT&draw=2&rank=4) [ 15. 8. 2022]

31. Obstructive sleep apnea master protocol GPIF: A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with obstructive sleep apnea (SURMOUNT-OSA). NCT05412004. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05412004?term=SURMOUNT&draw=2&rank=7) [ 15. 8. 2022]

32. A study of tirzepatide (LY3298176) in participants with heart failure with preserved ejection fraction and obesity (SUMMIT). NCT04847557. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04847557?term=tirzepatide&draw=3&rank=14) [ 15. 8. 2022]

33. A study to evaluate tirzepatide (LY3298176) in pediatric and adolescent participants with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin or basal insulin or both (SURPASS-PEDS). NCT05260021. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05260021?term=tirzepatide&draw=6&rank=21) [ 15. 8. 2022]

34. A study of tirzepatide compared with intensified conventional care in adult participants with type 2 diabetes (SURPASS-EARLY). NCT05433584. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05433584?term=tirzepatide&draw=7&rank=16) [ 15. 8. 2022]

Tirzepatid: představitel nové skupiny antidiabetik

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Farmakologický ústav, 3. LF UK, Praha

Diabetes mellitus 2. typu je chronické progresivní onemocnění spojené s mikrovaskulárními a makrovaskulárními komplikacemi a zvýšenou kardiovaskulární mortalitou. Jeho patogeneze je složitý proces, jenž dosud nebyl plně objasněn. Kombinace inzulínové rezistence (v rané fázi procesu onemocnění) a relativního nedostatku inzulínu vede k hyperglykemii. Chronická hyperglykemie vede ke glukózové toxicitě, která následně způsobuje dysfunkci pankreatických beta buněk a dále prohlubuje nedostatek inzulínu v pozdní fázi. Konečným výsledkem toho je zhoršení metabolického stavu nemocných. Jedním z hlavních ovlivnitelných rizikových faktorů diabetu je přitom obezita. Paralelní nárůst prevalence obezity a diabetu 2. typu (dnes známý též jako „diabezita“) proto představuje globální zdravotní výzvu. Obezita je silně spojena s inzulínovou rezistencí, jedním z klíčových znaků v patogenezi této formy diabetu a současně jednou z bariér pro dosažení dobré glykemické kontroly. Stávající léčba diabetu 2. typu proto zahrnuje dietní intervenci i úpravu životního stylu za účelem podpory hubnutí spolu s farmakoterapií v boji s hyperglykemií a optimalizaci dalších rizikových faktorů, jako jsou vysoký krevní tlak a dyslipidemie.

kompletní text zde

Inkretiny (GIP a GLP-1) – aktuální pohled na patofyziologii a klinické perspektivy

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.

III. interní klinika, 1. LF UK a VFN, Praha

Objevení hormonů trávicí trubice, které regulují sekreci endokrinní části slinivky, se stalo významným mezníkem nejen pro hlubší poznání fyziologických regulací, ale bylo startem k novému přístupu v léčbě diabetu a obezity. V roce 1978 představil profesor Werner Creutzfeldt na kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) poprvé inkretinový efekt, který spočívá ve 2–3x větší stimulaci sekrece inzulínu po požití sacharidu glukózy než po jejím intravenózním podání při dosažení stejné glykemie (tzv. izoglykemie)¹. Tento fenomén je podmíněn dvěma hormony, glukózo-dependentním inzulinotropním polypeptidem (GIP) a glukagon-like peptidem-1 (GLP-1), které se uvolňují ze specifických buněk trávicí trubice vlivem přijaté potravy. Studium GLP-1 vedlo od roku 1987 nejprve k novým poznatkům na poli regulace sekrece inzulínu², následně pak k průkazu normalizace glykemie po aplikaci GLP-1 u diabetiků 2. typu³. Další rozvoj bádání s GLP-1 vedl ke studiu jeho analogů a tím ke klinickému využití ve studiích, které doložily mnohotné efekty přesahující rámec regulace glukózové homeostázy. Zatímco GLP-1 tak získal jednoznačné postavení v současné medicíně, GIP, který byl původně nazván gastrický inhibiční peptid, zůstal mnoho let nevyužit pro klinickou praxi. Následující přehled uvádí aktuální poznatky včetně srovnání obou polypeptidů a výhled do klinického využití nově uváděného duálního GIP/GLP-1 agonisty.

kompletní text zde

Vybrané klinické studie s tirzepatidem

– postupně pro Vás připravujeme

Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost

Léčba diabetu pomocí duálního agonisty GIP/GLP-1

Schéma studií SURMOUNT

Schéma studií SURPASS

Tirzepatid: představitel nové skupiny antidiabetik

Inkretiny (GIP a GLP-1) – aktuální pohled na patofyziologii a klinické perspektivy

Vybrané klinické studie s tirzepatidem

SURPASS-1

SURPASS-2

SURPASS-3

SURPASS-4

SURPASS-5

SURMOUNT-1

SURMOUNT-2

SURMOUNT-3

SURMOUNT-4