Hladina celkového cholesterolu zůstává jedním z hlavních parametrů pro určení míry kardiovaskulárního rizika. Odborná doporučení EAS/ESC pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií stanovují řadu terapeutických cílů (nekouření, dieta, fyzická aktivita, tělesná hmotnost, krevní tlak...) se záměrem snížit kardiovaskulární riziko. Zvýšená hodnota LDL-cholesterolu dle nich představuje zásadní rizikový faktor a tím i primární terapeutický cíl v ovlivnění tohoto rizika. Výsledky četných klinických studií ukazují, že v případě LDL-cholesterolu pro kardiovaskulární riziko platí „čím níže, tím lépe“. V absolutních číslech jsou doporučení stratifikována podle míry vstupního kardiovaskulárního rizika a komorbidit. Aktuální guidelines například i u zjevně zdravých pacientů ve věku do 50 let doporučují udržování LDL-cholesterolu v hodnotách do 2,6 mmol/l a v případě pacientů v sekundární prevenci s již přítomným aterosklerotickým postižením pak LDL-cholesterol do 1,4 mmol/l při současném snížení vstupní hladiny o alespoň 50 %. Jde o velmi ambiciózní terapeutické cíle a stále se zpřísňující normy pro hodnotu LDL-cholesterolu v kardiovaskulární prevenci jsou v praxi naplňovány nedostatečně.1,2,3
Pro farmakoterapeutické ovlivnění hladin LDL-cholesterolu máme k dispozici několik skupin farmak. Široce užívanou skupinou v ovlivnění dyslipidemie jsou statiny. V dostatečném dávkování (případně v kombinaci s ezetimibem) představují účinnou možnost ovlivnění hladin LDL-cholesterolu. V posledních letech byly pro pacienty ve vysokém riziku případně v sekundární prevenci při nedosahování stanovených cílů při léčbě maximálně tolerovanými dávkami statinu s ezetimibem zpřístupněny také monoklonální protilátky alirokumab a evolokumab, jež cílí na blokádu PCSK9.13 O výsledcích klinických studií s oběma monoklonálními protilátkami na ovlivnění LDL-cholesterolu potažmo pak kardiovaskulárního rizika jsme v našem časopise opakovaně referovali.13–18 Zcela recentně byla registrována k léčbě další účinná látka – inklisiran, která reprezentuje novou skupinu farmak cílících na ovlivnění LDL-cholesterolu s ovlivněním proteinu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9).
Inklisiran je malá, dvouvláknová interferující RNA (siRNA), která v hepatocytech využívá interferenční mechanismus RNA a řídí katalytické štěpení mRNA pro PCSK9. To zvyšuje recyklaci a expresi receptoru pro LDL-cholesterol na buněčném povrchu hepatocytů, což následně zvyšuje vychytávání LDL-cholesterolu játry a snížení hladiny v oběhu. Tato interferující RNA je připojena na sense vláknu, jehož prostorové uspořádání trojzubcovitá (triantenární molekula GaINAc) vede k afinitě k receptorům, jež jsou umístěny pouze na povrchu hepatocytů. Je tak zajištěno, že inklisiran bude působit pouze intracelulárně v hepatocytech. Tato skutečnost má dopady na bezpečnost a snášenlivost inklisiranu.
Oproti inhibitorům PCSK9 (což jsou velké molekuly monoklonálních protilátek) jde v případě inklisiranu o malou molekulu, několik oligonukleotidových sekvencí. Také princip působení je odlišný. Inhibitory PCSK9 extracelulárně blokují již vytvořený PCSK9, inklisiran zabrání jeho vzniku specificky uvnitř hepatocytu regulovanou degradací příslušné mRNA.
V ČR je inklisiran registrován pod názvem Leqvio a je indikován u dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií jako doplněk k dietním opatřením, a to v kombinaci se statinem nebo statinem a jinými přípravky na snížení lipidů (ev. i bez statinu pokud je statin nesnášen nebo kontraindikován) u pacientů neschopných na dosavadní léčbě dosáhnout cílů pro LDL-cholesterol.4
Inklisiran má extrémně dlouhý biologický poločas, což umožňuje dávkovací interval v řádu šesti měsíců. Hypolipidemický efekt inklisiranu klesá zhruba o 2 % měsíčně, takže účinek jednorázově podaného inklisiranu přetrvává až dva roky.6 Dávkování je stanoveno na 284 mg (podaných subkutánně) s tím, že druhá dávka je podána tři měsíce po první a následně poté již s dávkováním po šesti měsících. Podává se do podkoží břicha, alternativně do paže nebo stehna.4 Vzhledem k podávání jednou za šest měsíců zdravotnickým pracovníkem je výhodné spojit aplikaci s ambulantní kontrolou.6
Po jednorázovém podání 284 mg inklisiranu bylo snížení LDL-cholesterolu zjevné během 14 dnů, průměrné snížení o 49–51 % bylo pozorováno 30–60 dní po podání. Ve 180. dni po podání byly hladiny sníženy o přibližně 53 %.4
Jediným popsaným nežádoucím účinkem inklisiranu je reakce v místě vpichu. Ta se vyskytla u 8,2 % pacientů léčených inklisiranem (oproti 1,8 % na placebu).4 Terapie inklisiranem nevedla ve studiích ke zhoršení jaterních nebo renálních funkcí, C-reaktivního proteinu, změnám v koncentraci TNF-alfa, IL-6, počtu krevních destiček ani jiným laboratorním abnormalitám. Nežádoucí účinky referované u PCSK9 inhibitorů (nazofaryngitida, bolesti zad a kloubů a další) nebyly u inklisiranu popsány. Tento vynikající bezpečnostní profil patří mezi významné přednosti přípravku.4,6
Účinnost a bezpečnost inklisiranu byla a je sledována v řadě klinických studií se souborným označením ORION. V rámci fáze III klinického zkoušení bylo uzavřeno a vyhodnoceno již několik klinických studií (ORION-5, ORION-9, ORION-10, ORION-11).
Metaanalýza výsledků studií ORION-9,10,11, která zahrnula 3 660 pacientů, prokázala účinnost na snížení LDL-cholesterolu o 51 % ve srovnání s placebem.20 V těchto studiích bylo podle očekávání doloženo také významné snížení hladin enzymu PCSK9, celkového cholesterolu i ostatních markerů dyslipidemie (ApoB, Lp(a)...). Tyto výsledky byly dosaženy u pacientů ve vysokém riziku, kteří již využívali léčbu vysokými dávkami statinů, případně statinu s ezetimibem.7–12 Výsledky hlavních randomizovaných klinických studií fáze III klinického zkoušení zprostředkujeme podrobněji v budoucích číslech našeho časopisu.
Zatím není k dispozici studie, jejímž primárním cílem by bylo hodnocení mortality pacientů. Nicméně již byla publikována metaanalýza tří hlavních studií fáze III, která zahrnula 3 660 pacientů a která doložila pokles hlavních nežádoucích kardiovaskulárních příhod MACE o 24 % vůči placebu (RR 0,76, 95% CI 0,61–0,92, p < 0,001).20
Tab. 1: Stručné výsledky vybraných studií fáze III klinického zkoušení s inklisiranem8–12
Obr. 1: Průměrná procentuální změna výchozí hodnoty LDL-cholesterolu u pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií (společná analýza studií fáze III)4
Do léčby dyslipidemie vstupuje nová biologická léčba. Inklisiran, který ji reprezentuje, přináší vysokou účinnost (51 %) pro snižování LDL-cholesterolu i ostatních parametrů dyslipidemie. Účinnost je dlouhodobá a umožňuje výhodnou aplikaci jednou za půl roku, např. společně s kontrolou v ambulanci specialisty, a tím i posílení compliance a udržitelnosti léčby ze strany pacienta. Metaanalýzy studií fáze III klinického zkoušení prokazují výrazné snížení kardiovaskulárních příhod (-24 %).
Nová biologická terapie siRNA využívá stávajících mechanismů v buňce a s vysokou selektivitou působí pouze intracelulárně v hepatocytech. S tím je spojena výborná tolerance a bezpečnost léčby. Zatím jediným referovaným nežádoucím účinkem je reakce v místě vpichu.
1. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L. et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 290: 140–205, 2019.
2. Vrablík, M., Piťha, J., Bláha, V. et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019. AtheroRev 4, 3: 19–30, 2019.
3. Visseren, F. L. J., Mach, F., Smulders, Y. M. et al., ESC National Cardiac Societies, ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 42, 34: 3227–3337, 2021.
4. Leqvio 284 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 4. 10. 2022]
5. Vrablík, M. Hypolipidemika budoucnosti. Přednáška. 47. angiologické dny s mezinárodní účastí, 24.–26. 2. 2022, Praha.
6. Beneš, J. Inklisiran: máme zvládnutí dyslipidemie na dosah? Farmakoterapie 18, 4: 437–556, 2022.
7. Trial to evaluate the effect of inclisiran treatment on low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in subjects with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) (ORION-9). NCT03397121. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03397121?term=inclisiran&rslt=With&draw=2&rank=3) [cit. 4. 10. 2022]
8. Raal, F. J., Kallend, D., Ray, K. K. et al.; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 382, 16: 1520–1530, 2020.
9. Inclisiran for participants with atherosclerotic cardiovascular disease and elevated low-density lipoprotein cholesterol (ORION-10). NCT03399370. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399370?term=inclisiran&rslt=With&draw=1&rank=1) [cit. 4. 10. 2022]
10. Ray, K. K., Phil, M., Wright, R. S. et al.; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 382, 16: 1507–1519, 2020.
11. Inclisiran for subjects with ASCVD or ASCVD-risk equivalents and elevated low-density lipoprotein cholesterol (ORION-11). NCT03400800. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03400800?term=inclisiran&rslt=With&draw=1&rank=2) [cit. 4. 10. 2022]
12. Ray, K. K., Phil, M., Wright, R. S. et al.; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 382, 16: 1507–1519, 2020.
13. Inhibitory PCSK9 hrazeny už i v ČR. Jaké jsou podmínky předepisování? Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 44, 2018.
14. Inhibitor PCSK9 evolocumab ve studii FOURIER. Kazuistiky v angiologii 5, 3–4: 40, 2018.
15. ODYSSEY OUTCOMES. Alirocumab (Praluent) účinný ve snížení rizika úmrtí i kardiovaskulární morbidity u pacientů po koronární příhodě. Kazuistiky v diabetologii 17, 1: 38–39, 2019.
16. Alirocumab a kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem a diabetem. Analýza studie ODYSSEY OUTCOME. Kazuistiky v diabetologii 17, 2: 14–15, 2019.
17. Alirocumab nezvyšuje riziko vzniku diabetu. Analýza studie ODYSSEY OUTCOME. Kazuistiky v diabetologii 17, 3: 60–61, 2019.
18. Praluent 300 mg – nové balení k podávání 1× měsíčně v jednom peru. Kazuistiky v diabetologii 19, 2: 41–43, 2021.
19. Rosolová, H. Co čekám od siRNA hypolipidemika. Přednáška. Šobrův den, XXXV. konference o hyperlipoproteinemiích. 16. 6. 2021, Praha.
20. Kahn, S. A., Naz, A., Masood, M. Q, Shah, R. Meta-analysis of inclisiran for the treatment of hypercholesterolemia. Am J Cardiol 134: 69–73, 2020.