Hlavními ovlivnitelnými rizikovými faktory vzniku a rozvoje aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění jsou (dle shody renomovaných odborníků reprezentovaných v dokumentech mezinárodních guidelines) dyslipidemie (především zvýšený LDL-cholesterol v krvi), hypertenze, kouření a diabetes mellitus. Dalším důležitým rizikovým faktorem je pak adipozita, která zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění jak prostřednictvím hlavních konvenčních rizikových faktorů, tak i dalšími mechanismy.1
Většina dospělých diabetiků 2. typu má vysoké nebo velmi vysoké riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění (KVO), zejména od středního věku. Diabetes mellitus (DM) 2. typu v průměru zdvojnásobuje riziko KVO a zkracuje očekávanou délku života o 4–6 let, přičemž absolutní riziko je nejvyšší u osob s jakýmkoliv poškozením cílových orgánů (TOD). Diabetes mellitus 2. typu rovněž zvyšuje riziko kardiorenálních následků, zejména srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin (CKD). U všech osob s DM 2. typu se doporučuje zanechat kouření a osvojit si zdravý životní styl a u všech osob s DM, přinejmenším u osob starších 40 let, by měla být zvážena léčba rizikových faktorů.1
Pacienti s DM 2. typu jsou zařazeni ve vysokém riziku (a nikoliv ve velmi vysokém riziku) jen pokud nemají rozvinuté aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (asKVO), závažné postižení orgánů v důsledku diabetu a nemají další závažný rizikový faktor (jako je dyslipidemie, hypertenze...). Do kategorie středního rizika mohou být zařazeni jen pacienti s krátce trvajícím diabetem (do 10 let), bez jakýchkoliv poškození orgánů a jakýchkoliv dalších rizikových faktorů asKVO, tedy jen naprosté minimum pacientů s diabetem. Prakticky všichni diabetici tak spadají do vysokého a velmi vysokého rizika rozvoje aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění.
Reklasifikaci rizika je navíc třeba provést v případě výskytu CKD, nádorů, CHOPN, spánkové apnoe, mentálních poruch a některých dalších stavů, které riziko KVO většinou zvyšují.
Česká i mezinárodní guidelines se shodují, že u diabetiků je s ohledem na vysoké kardiovaskulární riziko třeba provádět komplexní intervenci všech rizikových faktorů.1,2 Například česká doporučení pro léčbu hypertenze jmenovitě zmiňují u diabetu 2. typu jako nejdůležitější preventabilní faktory snížení hmotnosti, omezení příjmu sodíku, antihypertenzní a hypolipidemickou léčbu a dobrou kontrolu glykemie.2
Dlouhodobě nižší LDL-cholesterol je spojen s nižším rizikem kardiovaskulárních onemocnění kontinuálně (čím níže, tím lépe) a to i při relativně nízkých hladinách. Absolutní přínos snížení LDL-cholesterolu závisí na absolutním riziku asKVO a absolutním snížení LDL-cholesterolu, takže i malé absolutní snížení LDL-cholesterolu může být u pacienta s vysokým nebo velmi vysokým rizikem přínosné.1
Hypertenze je dle řady longitudinálních studií rizikovým faktorem pro rozvoj ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, cerebrovaskulárních onemocnění, ischemické choroby dolních končetin, chronického onemocnění ledvin (CKD) a fibrilace síní. Riziko se zvyšuje již od hranice 90/75 mmHg, absolutní přínos snížení systolického krevního tlaku (sTK) závisí na absolutním riziku a absolutním snížení sTK s tím, že dolní hranice sTK jsou dány hledisky snášenlivosti a bezpečnosti.1
Kouření cigaret je zodpovědné za polovinu úmrtí kuřáků (kterým bylo možné se vyhnout), z toho 50 % jde na úkor asKVO. Riziko kardiovaskulárního onemocnění u kuřáků ve věku do 50 let je pětkrát vyšší než u nekuřáků.1
Doporučení diabetologických guidelines pokládají za rozumnou cílovou hladinu HbA1c pro většinu netěhotných dospělých s dostatečnou očekávanou délkou života přibližně 53 mmol/mol (tj. 7 %) nebo méně. Vyšší cílové hodnoty mohou být vhodné v případě omezené očekávané délky dožití, pokročilých komplikací, případně u křehkých pacientů. Imperativem je pochopitelně individuálnost posouzení. V případě využívání kontinuální monitorace glykemie může být adekvátním alternativním cílem čas v cílovém rozmezí (time in range, TIR, 3,9–10 mmol/l) nad 70 % denní doby při současném omezení času v hypoglykemii (time below range, TBR pod 3,9 mmol/l, resp. pod 3,0 mmol/l) pod 4 % resp. 1 % dne.4
Mezinárodní kardiologická guidelines doporučují u diabetiků 2. typu postup úpravy rizikových faktorů ve dvou následných krocích a rozlišují pacienty dle úrovně rizika.1
Pacienti ve vysokém riziku
1. krok
2. krok
Pacienti ve velmi vysokém riziku
1. krok
2. krok
Terapie statiny by měla být zvážena i u osob s diabetem ve středním riziku (s cílovou hladinou 2,6 mmol/l). Ke snížení LDL-cholesterolu guidelines doporučují v první volbě vysoce intenzivní léčbu potentním statinem k dosažení cílových hladin. Při její nedostatečnosti připadá do úvahy přidání ezetimibu do terapie, ev. rozšíření terapie o inhibitory PCSK9.1
Terapie hypertenze by měla u většiny hypertoniků začínat minimálně dvojkombinací, spíše než jediným antihypertenzivem (důkaz úrovně I/B). Kombinace by měla preferenčně zahrnout kombinaci RAS inhibitoru (tj. ACE inhibitor nebo sartan) s blokátorem kalciových kanálů nebo diuretikem (ale mohou být užity i další kombinace) (důkaz I/A). U pacientů s hypertenzí je doporučena současně terapie statiny pro snížení KV rizika.1
Obdobná doporučení v terapii hypertenze nabízejí u diabetiků i česká národní guidelines: cílový sTK by měl být snížen pod 130/80 mmHg (nikoliv však pod 120/70 mmHg), preferovanou farmakoterapií první volby je kombinace RAS blokátoru (ACE inhibitor nebo sartan) s blokátorem kalciových kanálů. Albuminurie či proteinurie by měla být indikací pro ACE inhibitor či sartan i u diabetiků bez hypertenze.2
Tab. 1: Doporučení cílových hodnot krevního tlaku pro osoby s diabetem1
Potřeba komplexního ovlivnění všech faktorů kardiovaskulárního rizika u diabetiků nás vede ke dvojímu úkolu pro terapeuty – intenzivní edukaci a podpoře pacienta k ovlivnění životního stylu (redukce hmotnosti, nekouření, dostatek pohybu, změna stravy) i udržení dostatečné compliance a adherence k farmakologické léčbě. Farmakologická léčba diabetiků 2. typu v kardiovaskulárním riziku zahrnuje celou řadu léků, což zpětně může negativně ovlivňovat compliance s léčbou. Jednou z cest, jak snížit toto riziko je využívání fixních kombinací léků, jejichž význam roste s počtem farmak, která musí pacient užívat.
V antidiabetické i antihypertenzní medikaci jsou fixní kombinace léků již běžné a jsou hojně využívány v praxi. Zajímavou fixní kombinací je i trojkombinace atorvastatin/perindopril/amlodipin (Lipertance), tedy spojení potentního statinu a dvou antihypertenziv (ACE inhibitoru a blokátoru kalciových kanálů) z preferovaných antihypertenzních skupin. Indikován je k léčbě esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií.3
Důkazů pro účinnost a bezpečnost užití jednotlivých složek této kombinace pro ovlivnění rizikových kardiovaskulárních faktorů i kardiovaskulární mortalitu a morbiditu máme více než dostatek z velkých randomizovaných klinických studií, na nichž jsou postavena guidelines terapie hypertenze, dyslipidemie a ischemické choroby srdeční. Tyto studie byly široce publikovány a jejich výsledky jsou dostatečně známé.6–10 Informace o synergickém působení kombinace perindopril/amlodipin/atorvastatin na krevní tlak přinesly již posthoc analýzy studie ASCOT-LLA.13
Zajímavé výsledky z terapie kombinací perindopril/amlodipin + statin byly publikovány také v samostatných analýzách studií PERSPECTIVA a PAPA-CAD.
PERSPECTIVA byla dvouměsíční, otevřená, observační, multicentrická studie ve které bylo sledováno 732 dospělých pacientů s dosud neléčenou nebo nedostatečně kontrolovanou hypertenzí.5
V rámci studie PERSPECTIVA byli všichni pacienti rozděleni podle vstupního krevního tlaku a dosavadní terapie hypertenze. Pacientům s TK 160/100 až 200/120 mmHg a současně dosud neléčeným antihypertenzivy byla v otevřeném režimu nasazena fixní kombinace perindopril/amlodipin v dávce 5 mg/5 mg denně, pacientům s TK 140/90 až 200/120 mmHg dosud na monoterapii (mimo perindopril) byl předepsána dávka 10 mg/5 mg fixní kombinace a pacientům s TK 140/90 až 200/120 mmHg dosud na duální nebo triple terapii antihypertenzivy (mimo perindopril) byla nasazena fixní kombinace perindopril/amlodipin v dávce 10 mg/10 mg denně. Studie trvala 60 dní s následnými dodatečnými návštěvami za 7, 15, 30 a 60 dní.5
Vylučovací kritéria zahrnula TK nad 200/120 mmHg, cerebrovaskulární příhodu v předchozích třech měsících, infarkt myokardu v předchozích šesti měsících, užívání antianginózní terapie, poruchy rytmu, srdeční selhání NYHA II a vyšší, CHOPN, diabetes, renální onemocnění (GFR pod 60 ml/min), onemocnění jater a kontraindikace k užívání statinů, ACE inhibitorů nebo blokátorů kalciových kanálů, dále pak těhotenství a kojení.5
Na vstupu do studie 73,7 % mělo ACE inhibitor, 36,7 % diuretikum, 29,7 % beta-blokátor, 20,6 % blokátor kalciových kanálů a 7,2 % sartan. 17 % bylo dosud bez léčby antihypertenzivem.5
V rámci této studie byla podskupina 587 pacientů se současně přítomnou hypertenzí a hypercholesterolemií. Velmi zajímavé výsledky přinesla analýza právě této skupiny, kterou publikoval Sirenko et al.
Ve skupině pacientů se současně přítomnou hypertenzí a hypercholesterolemií 226 (38,5 %) osob bralo na počátku studie statin a 361 (61,5 %) nikoliv (statin+ a statin- skupina). Průměrný věk těchto pacientů činil 56,7 ± 0,54 let, 48 % byli muži. Mezi těmito skupinami (statin +/-) nebyl signifikantní rozdíl v zastoupení pohlaví, BMI, kuřáctví, hladině HDL-cholesterolu, TG ani sérovém kreatininu. Hladina LDL-cholesterolu byla dle očekávání nižší ve skupině statin+. Na vstupu do studie měli pacienti již léčení statinem nižší průměrný diastolický krevní tlak. Pacienti ve skupině statin- byli mírně mladší a měli nižší četnost ventrikulární hypertofie.5
Cílem samostatné analýzy bylo zjistit, zda kombinace duální antihypertenzní léčby se statinem může mít nějaký aditivní či synergický efekt na krevní tlak.
V obou skupinách (statin +/-) bylo dosaženo snížení krevního tlaku. Po 60 dnech studie bylo ve skupině statin+ dosaženo častěji normalizace krevního tlaku než ve skupině bez statinu (73 % vs. 64 %, p < 0,05) a to při obdobné dávce antihypertenziv.5
Hodnotíme-li samostatně pacienty, kteří dostali kombinaci perindopril/amlodipin k stávající léčbě statinem, bylo dosaženo snížení krevního tlaku bez ohledu na vstupní terapii – u pacientů dříve neléčených (18 osob), léčených dříve monoterapií (97 osob), duální terapií (93 osob) a pacientů dosud léčených trojkombinací antihypertenziv (18 osob) bylo dosaženo snížení krevního tlaku o 38,8/20 mmHg, resp. 39,1/20,1 mmHg, resp. 38/19,4 mmHg, resp. 39,9/18,3 mmHg (p < 0,001). Nejvyšší redukce bylo dosaženo během prvních sedmi dnů a ta pokračovala v průběhu celé studie.5
Obr. 1: Dosažení kontroly TK ve studii PERSPECTIVA5
Obr. 2: Snížení sTK u pacientů s kombinací perindopril/amlodipin/statin ve studii PERSPECTIVA5
Léčba byla dobře tolerována a ve skupině se statinem i bez něj byla zaznamenána podobná četnost nežádoucích účinků (0,9 % ve statin+ skupině a 2,5 % ve statin- skupině, jednalo se celkem o 11 nezávažných nežádoucích účinků).5
Autoři studie dovozují, že by výsledný aditivní efekt na snížení krevního tlaku u pacientů se současnou léčbou statinem by mohl jít na vrub vlivu statinů na zlepšení funkce endotelu cév a tím ovlivnění vazodilatace (prostřednictvím působením na kaskádu dějů, jež zahrnuje vyšší expresi ACE, zvýšení produkce angiotenzinu II a ovlivnění produkce tkáňového NO).5
V této studii ukázala kombinace perindopril/amlodipin se statinem dobrou toleranci a efektivitu ke snížení hypertenze bez ohledu na původní antihypertenzní terapii. Kombinace ACE inhibitoru a blokátoru kalciových kanálů se statinem měla aditivní efekt na snížení krevního tlaku. Výsledky naznačují, že rutinní nasazování této trojkombinační terapie jako úvodní léčby u pacientů s hypertenzí a současně hypercholesterolemií by mohlo být dobrou terapeutickou strategií.
PAPA-CAD byla observační, otevřená, multicentrická studie provedená u 3 472 pacientů s hypertenzí a již přítomnou ischemickou chorobou srdeční. Jejím cílem bylo vyhodnotit krátkodobý kardioprotektivní efekt kombinace perindopril/amlodipin ve fixní kombinaci u těchto pacientů.11 V samostatné analýze autoři studie zkoumali výsledky u skupiny pacientů, kteří ve studii k fixní kombinaci perindopril/amlodipin brali také atorvastatin.
Analyzovaná skupina zahrnula 1 130 pacientů (493 žen a 637 mužů) průměrného věku 63,5 ± 8,8 roku, průměrného BMI 29,1 ± 4,8 kg/m2. Průměrný krevní tlak měřený v ambulanci na počátku studie byl 156,8 ± 12,9/93,0 ± 8,6 mmHg a průměrná doba od diagnostikování hypertenze činila 12,7 ± 7,9 let. Incidence individuálních rizikových faktorů a přidružených onemocnění se lišila mezi oběma skupinami (atorvastatin +/-).
Ve skupině užívající perindopril/amlodipin + atorvastatin klesl během šesti měsíců sledování krevní tlak ze 156,8 ± 12,4/93,0 ± 8,4 mmHg na 130,6 ± 7,9/79,6 ± 5,8 mmHg, tj. o 26,3 ± 12,3/13,4 ± 9,1 mmHg (p < 0,0001).
Obr. 3: Dosažení kontroly TK ve studii PAPA-CAD12
Autoři analýzy zjistili, že ve skupině, která k antihypertenzní terapii užívala také atorvastatin, bylo dosaženo cílového krevního tlaku (pod 140/90 mmHg) častěji než u pacientů, kteří statin nebrali (82,5 % vs. 78,8 %).
I autoři této studie apelují na časné zařazení statinu do fixní antihypertenzní terapie, vyzdvihují synergické působení trojkombinace perindopril/amlodipin/atorvastatin a vhodnost užití v primární i sekundární prevenci ischemické choroby srdeční.
1. Visseren, F. L. J., Mach, F., Smulders, Y. M. et al.; ESC National Cardiac Societies, ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 42, 34: 3227–3337, 2021.
2. Widimský, J., Filipovský, J., Ceral, J. et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Verze 2022. (online: www.hypertension.cz) [cit. 17. 10. 2022]
3. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 21. 10. 2022]
4. Davies, M. J., Aroda, V. R., Collins, B. S. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022, Sep. 24 (in print). (online: www.easd.org) [cit. 21. 10. 2022]
5. Sirenko, Y., Radchenko, G.; PERSPECTIVA Study Group. Impact of statin therapy on the blood pressure-lowering efficacy of a single-pill perindopril/amlodipine combination in hypertensive patients with hypercholesterolemia. High Blood Press Cardiovasc Prev 24, 1: 85–93, 2017.
6. Dahlöf, B., Sever, P. S., Poulter, N. E. et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 366: 9489, 895–906, 2005.
7. Gupta, A., Mackay, J., Whitehouse, A. et al. Long-term mortality after blood pressure-lowering and lipid-lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16-year follow-up results of a randomised factorial trial. Lancet 392, 10153: 1127–1137, 2018.
8. Knopp, R. H., d'Emden, M., Smilde, J. G., Pocock, S. J. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 29, 7: 1478–1485, 2006.
9. Colhoun, H. M., Betteridge, D. J., Durrington, P. N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 364, 9435: 685–696, 2004.
10. Sever, P. S., Poulter, N. R., Dahlöf, B. et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 28, 5: 1151–1157, 2005.
11. Forster, T., Dézsi, C. A. Short-term cardioprotective effects of the original perindopril/amlodipine fixed-dose combination in patients with stable coronary artery disease: results of the PAPA-CAD study. Adv Ther 33, 10: 1771–1781, 2016.
12. Dézsi, C. A. Treatment with triple combination of atorvastatin, perindopril, and amlodipine in patients with stable coronary artery disease: A subgroup analysis from the PAPA-CAD study. J Int Med Res 46, 5: 1902–1909, 2018.
13. Sever, P., Dahlöf, B., Poulter, N. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 27: 2982-2988, 2006.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
