Aktuality

Inzulín Toujeo (glargin 300 U/ml) – klinické studie a reálná praxe

Bazální inzulíny 2. generace už našly své místo v terapii diabetu 1. i 2. typu. Do terapie diabetu přinesly delší kontrolu glykemie, nižší variabilitu účinku v rámci dne i mezi dny a v důsledku toho i vyrovnanější glykemie během celého dne nezávisle na době injekce (ráno či večer) a stabilnější glykemický profil pacienta. Inzulín glargin 300 U/ml (Toujeo) prokázal výbornou účinnost na snižování HbA_1c, oproti bazálním inzulínům první generace nižší riziko hypoglykemie v době titrace inzulínu a v případě diabetiků 2. typu i nižší riziko hypoglykemie v průběhu noci i za celý den. V minulosti jsme postupně představili výsledky hlavních klinických studií s inzulínem Toujeo, které nyní rekapitulujeme a doplňujeme o aktuální informace ze studie ACHIEVE CONTROL.

Klinický program EDITION

Bazální inzulín 2. generace, inzulín glargin 300 U/ml (Toujeo) byl ve fázi III klinického zkoušení testován v programu klinických studií s názvem EDITION. Výsledky základních studií tohoto programu byly v mezinárodním tisku publikovány v letech 2014–2017.

Studie EDITION I zahrnula dospělé diabetiky 2. typu léčené inzulínovým režimem pomocí bazálního i prandiálního inzulínu v celkové dávce vyšší než 42 jednotek/den. Pacienti tak užívali před vstupem do studie inzulín glargin 100 U/ml nebo NPH inzulín v kombinaci s inzulínem lispro, aspart nebo glulisin. Jednalo se o nemocné průměrného věku 60 let, s délkou trvání diabetu v průměru 16 let, BMI 36,6 kg/m², glykemií nalačno (FPG) 8,9 mmol/l a HbA_1c 65,6 mmol/mol.

Ve studii bylo randomizováno 807 pacientů v poměru 1 : 1 k léčbě inzulínem glargin 100 U/ml (Gla-100) nebo glargin 300 U/ml (Gla-300), při zachování dosavadního prandiálního inzulínu. Studie trvala šest měsíců. Průměrný HbA_1c (primární cíl studie) se snížil podobně v obou léčebných skupinách. Na konci studie byla hodnota HbA_1c 55,7 ± 9,3 mmol/mol u Gla-300 a 56,1 ± 10,1 mmol/mol u Gla-100. Oba inzulíny byly obdobně účinné, průměrná změna (LS) byla v obou skupinách -9,1 mmol/mol, čímž bylo splněno kritérium noninferiority. V obou léčebných skupinách bylo pozorováno podobné snížení laboratorně měřeného FPG oproti výchozí hodnotě, podobné procento účastníků, kteří dosáhli cílových hodnot HbA_1c, i vliv na tělesnou hmotnost (+0,9 kg).

Signifikantní rozdíl byl zaznamenán ve výskytu hypoglykemie. Podíl účastníků s jednou nebo více potvrzenými (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažnými nočními hypoglykemickými příhodami mezi 9. týdnem a 6. měsícem studie byl 36 % u přípravku Gla-300 ve srovnání se 46 % u přípravku Gla-100. Analýza tohoto předem specifikovaného hlavního ukazatele hypoglykemie prokázala superioritu přípravku Gla-300 nad přípravkem Gla-100 s významně nižším relativním rizikem (RR 0,79, 95% CI 0,67–0,93, p = 0,0045). S výjimkou závažných nočních hypoglykemických příhod, kterých bylo příliš málo pro smysluplnou analýzu, bylo procento účastníků v každé kategorii nočních hypoglykemických příhod (jakákoli hypoglykemie, dokumentovaná [≤ 3,9 a < 3,0 mmol/l] symptomatická hypoglykemie a potvrzená nebo závažná hypoglykemie) nižší u přípravku Gla-300 než u přípravku Gla-100 (RR 0,72–0,78) po celou dobu léčby. Stejně tak byla anualizovaná míra výskytu nočních hypoglykemických příhod nižší u přípravku Gla-300 (RR 0,60–0,78) ve všech kategoriích hypoglykemie kromě závažných příhod.^2,3

Studie EDITION II sledovala také diabetiky 2. typu. Jednalo se však o pacienty léčené bazálním inzulínem (před vstupem do studie glargin 100 U/ml nebo NPH inzulín) v kombinaci s perorálními antidiabetiky (PAD) kromě sulfonylurey. Dvanáctiměsíční otevřená studie zahrnula 811 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání glarginu 100 U/ml nebo glarginu 300 U/ml. Účastníci studie byli ve věku 58 ± 9,2 let, s BMI 35 ± 6,4 kg/m², trváním diabetu 12,6 ± 7 let, vstupní hodnotou FPG 8,0 ± 2,8 mmol/l a HbA_1c 66,5 ± 9 mmol/mol.

Primárním endpointem studie byla změna HbA_1c na konci šestého měsíce studie, sekundárními cíli pak procento účastníků s alespoň jednou závažnou nebo potvrzenou noční hypoglykemií od 9. týdne do konce šestého měsíce studie. Dále byla měřena glykemie nalačno, podíl pacientů dosahujících stanoveného cíle kompenzace a řada dalších parametrů.

Podobně jako v předchozí studii byla z hlediska účinnosti na HbA_1c prokázána noninferiorita obou inzulínů, oba bazální inzulíny byly srovnatelně účinné pro zlepšení HbA_1c a průměrný rozdíl mezi skupinami činil po 12 měsících terapie pouze 0,66 mmol/mol.

Rozdíl mezi oběma testovanými inzulíny byl především ve výskytu hypoglykemie. Terapie Gla-300 byla spojena s nižší roční mírou výskytu potvrzených (≤ 3,9 mmol/l) nočních (0. až 6. hodina) nebo závažných hypoglykemií než Gla-100 (1,74 vs. 2,77), relativně o 37 % (RR 0,63, 95% CI 0,42–0,96, p = 0,0308). Během 12 měsíců sledování bylo na inzulínu Gla-300 o 16 % relativně sníženo riziko výskytu jakékoliv noční potvrzené nebo závažné hypoglykemie.^4,5

Studie EDITION III zahrnula diabetiky 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulínem. Jednalo se o nemocné ve věku 57,7 ± 10,1 roku, trváním diabetu 9,8 ± 6,4 roku (tedy pochopitelně méně než ve studiích I a II), BMI 33,0 ± 6,7 kg/m² a vstupním HbA_1c 69,8 ± 11,6 mmol/mol. Případná terapie sulfonylureou nebo glinidy byla vysazena a k stávající terapii PAD byl přidán bazální inzulín titrovaný k cíli glykemie nalačno 4,4–5,6 mmol/l. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii Gla-100 nebo Gla-300.

Za titrační období bylo považováno prvních devět týdnů studie, proto krom hlavního sledovaného cíle (změna HbA_1c za šest měsíců) bylo vyhodnoceno také procento pacientů s jednou nebo více nočními potvrzenými (3,9 mmol/l a méně) hypoglykemiemi v období od 9. týdne do konce 6. měsíce studie.

Podle očekávání byla prokázána noninferiorita obou inzulínů pro ovlivnění HbA_1c (oba účinně snižovaly HbA_1c a rozdíl mezi skupinami činil pouze 0,4 (-1 až 1,9) mmol/mol). Numericky (nikoli však signifikantně) méně pacientů hlásilo potvrzenou noční nebo závažnou hypoglykemii v čase 9. týden až 6. měsíc studie. Signifikantně méně hypoglykemií bylo zjištěno při vyhodnocení celých šesti měsíců studie, včetně titračního období prvních devíti týdnů. Relativní redukce rizika činila 24 % (RR 0,76, 95% CI 0,59–0,99).^6,7

Významné je, že samostatná studie byla také věnována sledování bezpečnosti a účinnosti přípravku Toujeo u starších a starých pacientů. Ve studii SENIOR byli sledováni diabetici 2. typu ve věku nad 65 let (1 014 osob), přičemž přibližně 20 % z nich bylo starších 75 let a průměrný věk pacientů ve studii činil 71 let. Zahrnuti byli jak nemocní již léčení bazálním (nikoli však prandiálním) inzulínem, tak pacienti dosud pouze na PAD.

Stejně jako u předchozích studií byla primárním endpointem změna HbA_1c (za 26 týdnů studie) při terapii buď inzulínem glargin 100 U/ml nebo glargin 300 U/ml. Hlavním sekundárním cílem bylo procento pacientů s výskytem potvrzené (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažné hypoglykemie během dne (24 hodin) nebo v noci (0.00–5.59 resp. 22.00–8.59 hodin). Sledování ukázalo podobnou účinnost na snižování HbA_1c. V rámci celé studijní populace poklesl HbA_1c za 26 týdnů z hodnoty 66,1 ± 9,9 na 56,4 ± 9,5 mmol/mol u Gla-300 a z 66,3 ± 10,1 na 56,0 ± 9,2 mmol/mol u Gla-100.

Incidence potvrzených (≤ 3,9 mmol/l) a závažných hypoglykemických příhod byla nízká a podobná v obou sledovaných skupinách, byť numericky nižší četnost byla zjištěna ve skupině léčené inzulínem glargin 300 U/ml. Tento trend byl výraznější ve skupině pacientů nad 75 let, u kterých je tento aspekt nejdůležitější. Signifikantně nižší byla anualizovaná četnost dokumentovaných symptomatických hypoglykemií (≤ 3,9 mmol/l) ve skupině užívající Gla-300 (Gla-300: 1,12/rok, Gla-100: 2,71/rok) v rámci celé studijní populace. I v případě pacientů nad 75 let byla incidence dokumentovaných symptomatických hypoglykemií (< 3,0 mmol/l) signifikantně nižší při léčbě inzulínem Gla-300 než v případě Gla-100 (1,5 % vs. 10,4 %).^10,11

Studie EDITION IV byla otevřená, randomizovaná klinická studie s diabetiky 1. typu. U diabetiků 1. typu byla prokázána noninferiorita z hlediska účinnosti inzulínů Gla-100 a Gla-300 na ovlivnění HbA_1c i z hlediska výskytu hypoglykemie.^8,9 Podobné výsledky přinesla také studie EDITION JUNIOR, která sledovala dětské a adolescentní pacienty (6–17 let) s diabetem 1. typu.^12,13

Toujeo a reálná klinická praxe

O efektivitě převodu bazálních inzulínů 1. generace na inzulíny 2. generace jsme již opakovaně referovali. Data z elektronických záznamů reálné praxe v USA dle databáze 26 poskytovatelů zdravotní péče využily studie DELIVER 1 a 2. Ve studii DELIVER 2 byly vyhodnoceny záznamy o pacientech s diabetem 2. typu, kteří byli převedeni na inzulín Toujeo nebo na jiný bazální inzulín (glargin 100 U/ml, detemir nebo degludek). Hodnocené parametry zahrnovaly redukci HbA_1c ve srovnání s výchozím stavem, dosažení cílové hodnoty HbA_1c (< 7,0 % a < 8,0 %) a výskyt a četnost hypoglykemických příhod. Průměrná výchozí hladina HbA_1c činila 8,89 % v kohortě užívající přípravek Toujeo a 8,91 % v kohortě užívající jiný bazální inzulín, a v průběhu šestiměsíčního následného sledování došlo k významnému snížení hladin na 8,42 %, resp. 8,50 % (p < 0,01). U pacientů, kteří přešli na přípravek Toujeo, bylo po šesti měsících zaznamenáno o 33 % méně hypoglykemických příhod (četnost příhod na 100 pacientoměsíců: 5,32, resp. 7,98, p < 0,01) ve srovnání s pacienty, kteří byli převedeni na jiný bazální inzulín. Podobný trend (redukce o 48 %) byl pozorován pro hypoglykemii související s hospitalizací nebo s návštěvou pohotovostního oddělení (četnost příhod na 100 pacientoměsíců: 1,97, resp. 3,82, p < 0,01).^18,19

Studie LIGHTNING také využila elektronické záznamy zdravotnické dokumentace pro real world evidence studii. S využitím propensity score matching a dalších nových analytických přístupů byli schopni srovnat data více než 130 000 pacientů léčených inzulínem vhodných pro vyhodnocení v této studii. Cílem analýzy bylo sledovat u pacientů léčených nejprve bazálním inzulínem 1. generace (glargin 100 U/ml, detemir) a převedených na 2. generaci bazálních analog (glargin 300 U/ml, degludek) výskyt závažných hypoglykemií vyžadujících hospitalizaci a změnu v HbA_1c.

Výsledky studie LIGHTNING ukázaly, že výskyt závažných hypoglykemických příhod byl při použití glarginu 300 U/ml významně nižší oproti použití glarginu 100 U/ml nebo detemiru, a srovnatelný s inzulínem degludek, při stejné redukci HbA_1c.^20,21

Přímému vzájemnému srovnání bazálních inzulínů 2. generace (tedy glargin 300 U/ml a degludek) již bylo věnováno několik studií. V našem časopise jsme se podrobněji věnovali např. studii BRIGHT nebo InRange.^22–27

ACHIEVE CONTROL STUDY

Relativně nedávno byly publikovány výsledky velké randomizované, otevřené, prospektivní real-life studie z řady center v USA a Kanadě. V šestiměsíčním sledování byli zařazeni diabetici 2. typu s nejméně rok trvající léčbou alespoň dvěma antidiabetiky (ale dosud neléčení inzulínem) s nedostatečnou kontrolou diabetu (vstupní kritérium HbA_1c 64–97 mmol/mol).

Nemocným byla v rámci studie nasazena terapie bazálním inzulínem glargin 300 U/ml nebo SOC-BI (což zahrnovalo buď inzulín glargin 100 U/ml – 65,4 % osob, nebo detemir – 34,6 % osob, tedy bazální inzulíny 1. generace). Ve studii byla využita individualizovaná cílová hodnota HbA_1c, respektující potřeby reálné praxe, která pro pacienty nad 65 let, případně s komorbiditami jako srdeční selhání, infarkt myokardu v anamnéze, renální selhání, demence, slepota, nízké amputace a další, stanovila cílový HbA_1c ≤ 64 mmol/mol a pro ostatní pacienty pak tradiční hodnotu pod 53 mmol/mol.^28,29

Kompozitním primárním endpointem studie byl stanoven podíl pacientů, kteří za šest měsíců studie dosáhnou individualizované cílové hodnoty HbA_1c bez výskytu hypoglykemie. V primárním cíli byla sledována dokumentovaná symptomatická hypoglykemie (≤ 3,9 mmol/l) a závažné hypoglykemie. Hodnocena byla pochopitelně celá řada dalších parametrů vč. glykemie nalačno, tělesné hmotnosti, dávky inzulínu, incidence hypoglykemií a nežádoucích účinků.

Do studie bylo zařazeno celkem 3 304 účastníků, randomizováni byli v poměru 1 : 1 k přidání terapie inzulínem Gla-300 nebo SOC-BI. Přibližně 90 % osob v obou ramenech studii dokončilo. Demografické a klinické údaje pacientů v obou skupinách byly obdobné. Jednalo se o diabetiky průměrného věku přibližně 59 let, s BMI v průměru necelých 34 kg/m², průměrným vstupním HbA_1c 76–77 mmol/mol a trváním diabetu 11 let (blíže a podrobněji viz tabulka č. 1).^28,29

Tab. 1: Demografická a klinická data pacientů ve studii ACHIEVE CONTROL²⁸

Ve skupině pacientů léčených inzulínem glargin 300 U/ml (Gla-300) bylo statisticky signifikantně častěji dosaženo primárního endpointu, tedy cílové hodnoty HbA_1c bez výskytu symptomatických dokumentovaných hypoglykemií ≤ 3,9 mmol/l nebo závažných hypoglykemií. Pacienti léčení Gla-300 dosáhli tohoto cíle v 31,3 % a pacienti léčení SOC-BI, tedy inzulínem glargin 100 U/ml nebo inzulínem detemir, jen v 27,9 % (OR 1,19, 95% CI 1,01–1,39, p = 0,03). Podobné výsledky přineslo hodnocení kompozitního sekundárního endpointu, ve kterém byl hodnocen obdobný kompozit, pouze s hodnotou hypoglykemie nižší než 3,0 mmol/l.²⁸

Signifikantně méně pacientů léčených Gla-300 mělo v průběhu studie dokumentovanou symptomatickou hypoglykemii ≤ 3,9 mmol/l nebo závažnou hypoglykemii (21,6 % vs. 24,7 %, p = 0,03) než v případě pacientů léčených bazálním inzulínem první generace.²⁸

Nebyl zaznamenám signifikantní rozdíl mezi skupinami v dosaženém snížení HbA_1c v průběhu studie, ovlivnění glykemie nalačno nebo vlivu na tělesnou hmotnost.²⁸

Obr. 1: Výsledky studie ACHIEVE CONTROL²⁸

Studie ACHIEVE CONTROL ukázala v reálné klinické praxi, že užití bazálního inzulínu 2. generace (glargin 300 U/ml, Toujeo) přináší u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu dosud léčených neinzulínovými antidiabetiky při vynikající efektivitě na ovlivnění HbA_1c oproti bazálním inzulínům první generace výhodu ve zlepšování kompenzace diabetu při nižším riziku dokumentovaných a závažných hypoglykemií. Studie má hodnotu i díky skutečnosti, že využila individualizované cíle, při kterých byla v souladu se správnou klinickou praxí pacientům starým a komorbidním stanovena vyšší cílová hladina HbA_1c.

Literatura

1. Toujeo 300 jednotek/ml SoloStar injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. EMEA/SÚKL (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/toujeo-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 3. 1. 2023]

2. Comparison of a new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 2 diabetes mellitus on basal plus mealtime insulin (EDITION I). NCT01499082. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01499082?term=EDITION+1&rslt=With&phase=2&draw=2&rank=4) [cit. 3. 1. 2023]

3. Riddle, C. M., Bolli, G. C. Ziemen, M. et al.; EDITION 1 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care 37, 10: 2755–2762, 2014.

4. Comparison of a new formulation of insulin glargine with lantus in patients with type 2 diabetes on basal insulin with oral antidiabetic therapy (EDITION II). NCT01499095. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01499095?term=NCT01499095&draw=2&rank=1) [cit. 3. 1. 2023]

5. Yki-Järvinen, H., Bergenstal, R. M., Bolli, G. B. et al. Glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus insulin glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic drugs: the EDITION 2 randomized 12-month trial including 6-month extension. Diabetes Obes Metab 17, 15: 1142–1149, 2015.

6. Bolli, G. B., Riddle, M. C., Bergenstal, R. M. et al.; EDITION 3 study investigators. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab 17, 4: 386–394, 2015.

7. Comparison of a new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 2 diabetes on non-insulin antidiabetic therapy. NCT01676220. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01676220?term=EDITION+glargine&draw=2&rank=3) [cit. 3. 1. 2023]

8. Comparison of a new formulation of insulin glargine with Lantus in patients with type 1 diabetes mellitus (EDITION IV). NCT01683266. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01683266?term=EDITION+glargine&draw=2&rank=7) [cit. 3. 1. 2023]

9. Home, P. D., Bergenstal, R. M., Bolli, G. B. et al. Glycaemic control and hypoglycaemia during 12 months of randomized treatment with insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 1 diabetes (EDITION 4). Diabetes Obes Metab 20, 1: 121–128, 2018.

10. Comparison of the safety and efficacy of HOE901-U300 with Lantus in older patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on their current antidiabetic medications (SENIOR). NCT02320721. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02320721?term=SENIOR+Glargine&draw=2&rank=1) [cit. 3. 1. 2023]

11. Ritzel, R., Harris, S. B., Baron, H. et al. A randomized controlled trial comparing efficacy and safety of insulin glargine 300 Units/mL versus 100 Units/mL in older people with type 2 diabetes: results from the SENIOR study. Diabetes Care 41, 8: 1672–1680, 2018.

12. Danne, T., Tamborlane, W. V., Malievsky, O. A. et al. Efficacy and safety of insulin glargine 300 Units/mL (Gla-300) versus insulin glargine 100 Units/mL (Gla-100) in children and adolescents (6–17 years) with type 1 diabetes: Results od the EDITION JUNIOR randomized controlled trial. Diabetes Care 43, 7: 1512–1519, 2020.

13. Comparison of the safety and efficacy of HOE901-U300 with Lantus in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus (EDITION JUNIOR). NCT02735044. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02735044?term=EDITION+JUNIOR&draw=2&rank=1) [cit. 3. 1. 2023]

14. Meneghini, L., Sullivan, S. D., Oster, G. A pragmatic randomised clinical trial of insulin glargine 300 U/mL vs firt-generation basal insulin analogues in insulin-naive patients with type 2 diabetes: ACHIEVE Control. Diabetes Obes Metab 22, 11: 2004–2012, 2020.

15. Freemantle, N., Mauricio, D., Giaccari, A. et al, REACH and REGAIN investigators. Real-world outcomes of treatment with insulin glargine 300 U/ml versus standard-of-care in people with uncotrolled type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 36, 4: 571–581, 2020.

16. A real world trial to determine efficacy and health outomes of Toujeo compared to standard of care basal insulins in insulin naive patients initiating insulin (Reach-Control). NCT02967224. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02967224) [cit. 3. 1. 2023]

17. A real world trial to determine efficacy and health outomes of Toujeo compared to standard of care basal insulins in patients already using basal insulin (REGAIN CONTROL). NCT02967211. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02967211) [cit. 3. 1. 2023]

18. Zhou, F. L., Ye, F., Gupta, V. et al. Lower Risk of Hypoglycemia after Switch to Insulin Glargine 300 U/ML (Gla-300) Vs Other Basal Insulins in Patients with Type 2 Diabetes (T2D) on Basal Insulin in Real-World Clinical Settings (DELIVER 2 study), Poster presentation LB SUN 81, Endocrine Society 2017 Annual Meeting, Orlando, FL, U.S. (online: https://plan.core-apps.com/tristar_endo17/abstract/3bd82d7fc3f20d086b212c74bc2ea6b7)

19. DELIVER 2. Data z reálné klinické praxe. Kazuistiky v diabetologii 15, 2: 60, 2017.

20. Meneghini, L., Zhou, F. L., Bosnyak, Z. et al. Hypoglycemia risk associated with basal insulin use in type 2 diabetes (T2DM): the LIGHTNING study. Abstrakt z: ATTD, 14.–17. 2. 2018, Vienna, Austria.

21. Studie LIGHTNING – glargin 300 U/ml v reálné praxi prokazuje nízké riziko hypoglykemií. Kazuistiky v diabetologii 16, 1: 22, 2018.

22. Vízner, K. První přímé srovnání dlouhodobě působících inzulínových analog 2. generace. Kazuistiky v diabetologii 16, 3: 12, 2018.

23. Cheng, A., Rosenstock, J., Ritzel, R. et al. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve adults with T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs: the BRIGHT randomized study. Diabetes 67, Supl. 1, 2018.

24. Bolli, G. B., Cheng, A., Bosnyak, Z. et al. Lower hypoglycemia rates with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs. insulin degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve adults with T2DM on oral antihyperglycemic therapy ± GLP-1RA – The BRIGHT randomized study. Abstrakt z: General poster sessions, 78^th Scientific Sessions ADA, 22.–26. 6. 2018, Orlando, USA.

25. Studie InRange. Přímé srovnání inzulínu glargin 300 U/ml a degludek 100 U/ml. Kazuistiky v diabetologii 20, 2: 51–52, 2022.

26. Comparison of glucose values and variability between Toujeo and Tresiba during continuous glucose monitoring in type 1 diabetes patients (inRange). NCT04075513. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04075513?term=NCT04075513&draw=2&rank=1) [cit. 18. 5. 2022]

27. Battelino, T., Danne, T., Edelman, S. V. et al. Time in Range using insulin glargine 300 U/mL versus insulin degludec 100 U/mL in type 1 diabetes: head-to-head randomised controlled InRange trail. Abstract, ATTD 2022.

28. Meneghini, L., Sullivan, S. D., Oster, G. A pragmatic randomised clinical trial of insulin glargine 300 U/mL vs firt-generation basal insulin analogues in insulin-naive patients with type 2 diabetes: ACHIEVE Control. Diabetes Obes Metab 22, 11: 2004–2012, 2020.

29. A real world trial to determine efficacy and health outcomes of Toujeo (ACHIEVE CONTROL REAL LIFE STUDY PROGRAM). NCT02451137. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02451137?term=nct02451137&draw=2&rank=1) [cit. 4. 1. 2023]

30. Anderson, J., Meneghini, L., Hinnen, D. et al. Target attainment in insulin-naive patients at high risk for hypoglycemia: results ACHIEVE Control. J Diabetes Complications 35, 4: 107831, 2020.