Aktuality

A jak je tomu u velmi starých pacientů?

Základním požadavkem na účinné antidiabetikum je jeho dobrý efekt na snižování glykemie, resp. glykovaného hemoglobinu. V minulosti byl tento požadavek základem pro registraci nově vyvíjených antidiabetik. Stačilo tak provádět kratší studie s mladší a kardiovaskulárně nezatíženou populací diabetických pacientů. Osoby ve vysokém kardiovaskulárním riziku nebo s již rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním byly z klinických studií testujících nová antidiabetika mnohdy vyloučeny. Kontroverzní Nissenova metaanalýza studií s rosiglitazonem dokonce vedla k podezření, že některá antidiabetika mohou kardiovaskulární mortalitu zvyšovat. Proto od roku 2008 je na základě společného požadavku lékových agentur FDA a EMA požadováno, aby nově vyvíjená antidiabetika měla vyhodnocenu kardiovaskulární bezpečnost prostřednictvím klinických studií s jasně definovanými kardiovaskulárními výstupy a to na dostatečném množství pacientů. Standardem je hodnocení úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro srdeční selhání, tedy tzv. hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE – major adverse cardiovascular events). Gliptiny byly jednou z prvních lékových skupin antidiabetik, u kterých byl tento požadavek uplatněn. Pro sitagliptin byla připravena velká studie kardiovaskulární bezpečnosti TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin).

TECOS

Design studie a studijní populace

TECOS (NCT00790205) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie realizovaná v 673 centrech 38 zemí. Jejím cílem bylo vyhodnotit kardiovaskulární bezpečnost sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s již rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním.

Populaci pacientů tvořili diabetici 2. typu s kardiovaskulárním onemocněním ve věku nejméně 50 let a glykovaným hemoglobinem 6,5–8 % DCCT, tj. 47,5–64 mmol/mol (průměrný HbA_1c činil 7,2 ± 0,5 % DCTT, tj. 55,2 mmol/mol). Jednalo se o nemocné léčené stabilní dávkou jednoho nebo dvou perorálních antidiabetik (metformin, pioglitazon, sulfonylurea) nebo inzulínem (s či bez metforminu). Nebyli zařazeni pacienti na DPP-4 inhibitorech nebo GLP-1 agonistech, s četnými hypoglykemiemi nebo s eGFR pod 30 ml/min/1,73 m². Ve studii bylo zařazeno 14 735 pacientů (14 671 intention-to-treat populace, tedy pacienti, kteří obdrželi nejméně jednu dávku studijního léčiva). Medián sledování činil 3 roky, 95,1 % pacientů (sitagliptin), resp. 94,1 % pacientů (placebo) dokončilo studii.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání 100 mg sitagliptinu nebo placeba (v případě eGFR 30–50 ml/min/1,73 m² dostávali dávku 50 mg sitagliptinu). Dávkování ostatních antidiabetik podávaných v otevřeném režimu bylo směřováno k individuální cílům HbA_1c.

Cíle studie

Primárním endpointem byl kompozit složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.

Sekundárně byl hodnocen pochopitelně i výskyt jednotlivých komponent primárního cíle samostatně, sledovány byly také změny HbA_1c, eGFR, nutnost přidání dalších antidiabetik či inzulínu, četnost a závažnost hypoglykemií a další parametry.

Výsledky studie

Primárního endpointu (složený kardiovaskulární cíl MACE) bylo dosaženo u 11,4 % pacientů ve skupině se sitagliptinem a 11,6 % pacientů na placebu. Nebyl tak zjištěn signifikantní rozdíl a poměr rizik (OR) činil 0,98 (95% CI 0,88–1,09, p < 0,001). Stejně tak se nelišila mezi skupinami míra hospitalizace pro srdeční selhání. Bylo tak prokázáno, že sitagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko diabetiků 2. typu s již rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním, tedy hlavní cíl studie.

Ve 4. měsíci studie byl glykovaný hemoglobin ve skupině pacientů užívajících sitagliptin nižší o 0,4 % (DCCT) oproti skupině užívající placebo. V průběhu celé studie dosáhl průměrný rozdíl mezi skupinami hodnoty 0,29 % (95% CI -0,32 až -0,27) ve prospěch sitagliptinu. Pacienti ve skupině léčené sitagliptinem také méně často zahajovali léčbu dalším perorálním antidiabetikem (1 591 vs. 2 046 pacientů, poměr rizik 0,72, p < 0,001) nebo inzulínem (542 vs. 744 pacientů, poměr rizik 0,7, p < 0,001).

Bylo prokázáno, že terapie sitagliptinem signifikantně nezvýšila riziko výskytu akutní pankreatitidy, infekce, renálního selhání, závažných hypoglykemií nebo karcinomu pankreatu.

Analýza výsledků studie TECOS u starých pacientů

Ze 14 351 účastníků studie TECOS bylo 14 %, tj. 2 004 pacientů, ve věku 75 let a starších. U této skupiny pacientů (geriatričtí pacienti ve vysokém věku) máme jen omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti podávání jednotlivých antidiabetik. Proto byla velmi cennou publikací analýza výsledků této studie pro kardiovaskulární bezpečnost sitagliptinu právě u subpopulace pacientů ve věku nad 75 let.⁵

Klinická charakteristika skupiny pacientů ve věku ≥ 75 let zahrnula průměrný věk 78,3 ± 3,1 roku, BMI 28,9 ± 4,8 kg/m², krevní tlak (sTK/dTK) 137 ± 18 / 74 ± 11 mmHg, HbA_1c 55 ± 5,1 mmol/mol a průměrné eGFR 65,5 ± 19,2 ml/min/1,73 m². Oproti mladším participantům měli tito pacienti mírně nižší BMI i HbA_1c, ale vyšší krevní tlak a sníženou hodnotu eGFR. Medián trvání diabetu byl podle předpokladu také vyšší (12 vs. 9 let).

Starší pacienti měli vyšší kardiovaskulární riziko a také častěji dosáhli složeného kardiovaskulárního cíle než mladší pacienti. Při srovnání starších pacientů užívajících sitagliptin a pacientů na placebu bylo prokázáno, že sitagliptin ani u této skupiny nezvyšoval signifikantně kardiovaskulární riziko reprezentované složeným kardiovaskulárním endpointem MACE. Primárního endpointu dosáhlo 17,5 % pacientů ve skupině se sitagliptinem a 16,2 % ve skupině s placebem (poměr rizik 1,1, 95% CI 0,89–13,63, p = 0,39, tedy bez signifikantního rozdílu). Výsledky byly konzistentní s daty z celé studijní populace.

Účinnost na snižování HbA_1c byla u pacientů nad 75 let konzistentní s výsledky za celou studijní populaci, ve 4. měsíci bylo dosaženo rozdílu 0,4 % HbA_1c ve prospěch sitagliptinu a za celou dobu studie činili průměrný rozdíl 0,3 % (95% CI -0,37 až -0,24, p < 0,0001, tedy signifikantně ve prospěch sitagliptinu).

Výsledky klinických studií užití sitagliptinu v monoterapii i kombinační terapii (s metforminem, sulfonylureou, pioglitazonem nebo inzulínem) vykazují stabilní a konzistentní efekt na ovlivnění glykovaného hemoglobinu, glykemie nalačno i postprandiálně, hmotnostní neutralitu a nezvýšení rizika hypoglykemie u tohoto antidiabetika. Ve velké kardiovaskulární studii TECOS byla prokázána kardiovaskulární bezpečnost sitagliptinu. Samostatné hodnocení této studie u pacientů ve vysokém věku vykázalo účinnost a kardiovaskulární bezpečnost i u této skupiny diabetiků 2. typu.