Lucie Chlupáčová
DiaPodi care s.r.o., Soběslav
V článku jsem se zaměřila na zhodnocení výsledků glykemií, glykovaného hemoglobinu a hmotnosti u skupiny 22 pacientů s různě dlouho trvajícím diabetem 2. typu v reálné praxi. Pacienti jsou různého věku a s rozdílnou vstupní léčbou před nasazením přípravku Rybelsus s titračním schématem 3 mg – 7 mg – 14 mg po jednom měsíci. Výstup je hodnocen po čtyřech měsících léčby.
Dále na jednotlivých kazuistikách hodnotím účinek léčby u pacienta těsně po metforminu, intenzifikaci na dvojkombinaci PAD, po léčbě sitagliptinem, po empagliflozinu, v kombinaci s bazálním inzulínem a metforminem a deintenzifikaci inzulínového režimu.
diabetes mellitus 2. typu
semaglutid
Rybelsus
Evaluation of the effect of oral semaglutide in Rybelsus in clinical practice
In the article, I focused on evaluating the results of glycaemia, glycated haemoglobin and weight in a group of 22 patients with type 2 diabetes of varying duration in clinical practice. The patients are of different ages and with different initial treatment before the initiation of therapy with Rybelsus with a titration schedule of 3 mg – 7 mg – 14 mg after one month. The outcome is evaluated after four months of treatment.
Furthermore, on individual case reports, I evaluate the effect of treatment in a patient just after metformin, intensification to a double combination of OAD, after treatment with sitagliptin, after empagliflozin, in combination with basal insulin and metformin, and de-intensification of the insulin regimen.
type 2 diabetes mellitus
semaglutide
Rybelsus
Rybelsus je první perorální přípravek z rodiny GLP-1 receptorových agonistů, jenž mají významné místo v léčbě diabetu 2. typu. Molekula semaglutidu v přípravku Rybelsus je podávána v tabletě společně s N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylátem sodným (zkratkou SNAC). Ten díky neutralizaci kyselého obsahu žaludku slouží k zachování stability semaglutidu a vylepšuje jeho rozpustnost, ochranu před proteolytickým štěpením a absorpci, ke které dochází rovnou v žaludku ve sliznici přímo přiléhající k tabletě Rybelsus.1 Zároveň má perorální semaglutid stejné účinky jako ostatní GLP-1 RA, jako je snížení glykemie a glykovaného hemoglobinu, vliv na pokles tělesné hmotnosti, mírnou redukci krevního tlaku nebo zlepšení lipidového spektra. Léčba diabetu pomocí GLP-1 RA je navíc spojena s nízkým rizikem výskytu hypoglykemie, a je tedy po této stránce velmi bezpečná. Gastrointestinální tolerance je srovnatelná s injekčním semaglutidem. V klinické programu PIONEER byl perorální semaglutid testován proti placebu a různým antidiabetikům i inzulínu a prokázal superiorní efekt na pokles HbA1c (v dávce 14 mg byl rozdíl v HbA1c 1,1 % vůči placebu, 0,4 % vůči empagliflozinu a sitagliptinu, statisticky nevýznamných 0,3 % vůči liraglutidu a 1,0 % vůči inzulínu). Dále byl prokázán superiorní pokles tělesné hmotnosti přípravku Rybelsus v dávce 14 mg ve srovnání s placebem -2,3 kg, vůči sitagliptinu -2,2 kg a vůči inzulínu až -4,3 kg.1 Účinek je prokázán nejen u časného nasazení, ale i v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky i inzulínem.
Na níže uvedeném souboru pacientů s diabetem 2. typu různého stáří (průměrný věk je 61 let) a různého trvání diabetu jsem vybrala 22 pacientů, kteří dosáhli významných změn, ať už v glykovaném hemoglobinu, či v redukci hmotnosti. Vstupní HbA1c před nasazením přípravku Rybelsus byl 69,59 mmol/mol a po čtyřech měsících (po titraci 3 mg – 7 mg – 14 mg à 1 měsíc) byl glykovaný hemoglobin zlepšen o 18,37 mmol/mol na průměrnou hodnotu HbA1c 51,22 mmol/mol. Vstupní průměrná tělesná hmotnost v souboru byla 125 kg a průměrný pokles byl po čtyřech měsících o 7 kg. Průměrný BMI se snížil z 41,04 kg/m2 o 2,24 kg/m2 na 38,77 kg/m2. Pacienti byli léčeni většinou kombinací antidiabetik, kdy byl Rybelsus přidán jako druhá volba po metforminu, či třetí volba při kombinaci metforminu s glimepiridem nebo pioglitazonem. Dále jsme zaznamenali významný pokles hmotnosti i glykovaného hemoglobinu při nasazení semaglutidu u selhání léčby DPP-4 inhibitory a glifloziny. V kombinaci s bazálním inzulínem bylo pozorováno významné zlepšení glykovaného hemoglobinu bez nárůstu tělesné hmotnosti. Pozorovali jsme i významné zlepšení u pacientů, u kterých byl prandiální inzulín nahrazen perorálním semaglutidem. Bylo dosaženo nejen zlepšení glykovaného hemoglobinu, prolomení inzulínové rezistence, ale i redukce hmotnosti u klientů na vyšších dávkách inzulínu při obezitě 2. a vyššího stupně.
Tab. 1: Přehled pacientů (a jejich metabolických parametrů) zahrnutých v přehledu
Rybelsus po metforminu
Na příkladu 72letého morbidně obézního pacienta bych chtěla poukázat na potenciál přípravku Rybelsus k redukci hmotnosti pomocí snížení apetitu. Pacientovi byl diagnostikován diabetes mellitus 2. typu v roce 2015. Dále je léčen pro arteriální hypertenzi (perindopril/indapamid/amlodipin – Triplixam 5/1,25/5 mg 1-0-0, nebivolol 5 mg ½-0-0) a smíšenou dyslipidemii (rosuvastatin/ezetimib – Sorvasta Plus 40/10 mg 1-0-0). Vstupní glykemie byla pouze hraniční 7,4 mmol/l nalačno a HbA1c 45 mmol/mol. Na terapii 2x denně 500 mg metforminu se glykovaný hemoglobin držel až do prosince 2020 pod hranicí 50 mmol/mol. Významným problémem byl však nárůst hmotnosti, kdy při diagnóze diabetu byl BMI 46,70 kg/m2 a tělesná hmotnost 163 kg. Během léčby diabetu se nedařilo hmotnost významněji snížit. Kvůli neschopnosti dodržovat předepsaný jídelníček, i přes opakované konzultace s nutriční terapeutkou, dosahovala hmotnost v srpnu 2022 176 kg a BMI byl 50,43 kg/m2. V tu dobu, při léčbě metforminem v dávce 850 mg 2x denně (Stadamet 850 mg 1-0-1) dosáhl HbA1c 60 mmol/mol. Silnější dávku metforminu pacient netoleroval. Pro intenzifikaci jsem jednoznačně volila GLP-1 RA s cílem redukovat hmotnost. Pacient v minulosti nebyl srozuměn s injekční aplikací léčiv, proto byl perorální semaglutid na místě. Pacient titroval po měsíci dávky přípravku Rybelsus z 3 mg přes 7 mg do cílové dávky 14 mg denně. Na kontrole v prosinci 2022 byla jeho tělesná hmotnost snížena na 170 kg (-6 kg) a glykovaný hemoglobin se zlepšil z 60 mmol/mol na 43 mmol/mol (-17 mmol/mol). Pacient přiznává, že se nedokáže stravovat zvlášť dietně, avšak omezil velikost porcí, neboť se cítí dříve zasycen.
Obr. 1 a 2: Vývoj HbA1c a hmotnosti u pacienta v kazuistice 1
Rybelsus jako intenzifikace po metforminu a pioglitazonu u morbidně obézního pacienta
52letý morbidně obézní pacient (BMI 53,55 kg/m2) měl diabetes 2. typu diagnostikován v roce 2019. Do naší ambulance přišel v roce 2021 na terapii metformin XR 2 000 mg, glykemie nalačno byla 6,8 mmol/l a HbA1c 56 mmol/mol. Vstupní hmotnost byla 164 kg. Z dalších onemocnění se léčil pro hypertenzi, hyperurikemii, dyslipidemii a chronickou žilní insuficienci s bércovým vředem na pravé dolní končetině. Chronická medikace zahrnovala alopurinol (Purinol 100 mg 1-0-0), telmisartan (Tolura 80 mg 1-0-0), indapamid (Indap 2,5 mg 1-0-0), betaxolol (Betamed 20 mg ¼-0-0), atorvastatin (Atoris 20 mg 1-0-0) a Detralex 500 mg 1-0-1. Chronické komplikace diabetu nejsou vyjádřeny, z hlediska kardiovaskulárního rizika je pacient v primární prevenci. V roce 2021 byl přidán k metforminu v dávce 2 000 mg také pioglitazon v dávce 15 mg 1-0-0. Glykovaný hemoglobin sice poklesl na 51 mmol/mol, avšak v průběhu roku 2022 vystoupala hmotnost až na 179 kg! Pacient byl v té době bez práce, zhoršily se mu bércové vředy, nebyl motivován k dodržování dietních opatření. V srpnu 2022 dosáhl glykovaný hemoglobin hodnoty 60 mmol/mol. Vzhledem k BMI 58,46 kg/m2 jsem zvolila k intenzifikaci přípravek Rybelsus. Pacient splňoval podmínky zvýšené úhrady. Titroval po měsíci z dávky 3 mg přes 7 mg až na 14 mg denně (1-0-0). Po čtyřech měsících, v prosinci 2022, se mu podařilo redukovat hmotnost na 157 kg (-22 kg), BMI se snížil na 51,27 kg/m2, glykovaný hemoglobin byl 42 mmol/mol a postprandiální glykemie 7,0 mmol/l. Díky redukci hmotnosti se pacientovi zvýšilo sebevědomí, našel si práci a zlepšily se mu bércové vředy.
Obr. 3 a 4: Vývoj HbA1c a hmotnosti u pacienta v kazuistice 2
Rybelsus po sitagliptinu
70leté pacientce byl diagnostikován diabetes mellitus 2. typu v roce 2015. Vstupně byl glykovaný hemoglobin 75 mmol/mol a postprandiální glykemie 16,3 mmol/l. Vstupní hmotnost byla 83 kg a BMI 31,32 kg/m2. Byl nasazen metformin s rychlou intenzifikací do dávky 2 000 mg. Jelikož nebyla dosažena cílová kompenzace, byl po třech měsících přidán sitagliptin. Glykovaný hemoglobin se držel až do roku 2020 ve slušných hodnotách do 50 mmol/mol. Problémem byl plíživý nárůst hmotnosti a v prosinci 2022 dosáhl glykovaný hemoglobin 60 mmol/mol při hmotnosti 92 kg. Vyměnila jsem sitagliptin za dapagliflozin, avšak ten pacientka netolerovala pro gynekologické obtíže. Glykovaný hemoglobin se ještě zhoršil na 67 mmol/mol. Vrátila jsem se k sitagliptinu v kombinaci s metforminem a přidala glimepirid. Glykovaný hemoglobin se sice zlepšil na 58 mmol/mol, avšak hmotnost se stále zvyšovala. Při hmotnosti 99 kg a BMI 36,3 kg/m2 a glykovaném hemoglobinu 63 mmol/mol jsem v srpnu 2022 zaměnila gliptin za perorální semaglutid. Pro rozvoj chronické renální insuficience CKD3 byla snížena dávka metforminu na 1 000 mg denně. Pacientka, jež se dále lečí pro hypotyreózu, hypertenzi a dyslipidemii (rosuvastatin – Rosucard 20 mg 1-0-0, bisoprolol 1-0-0, levothyroxin – Letrox 50 mg 1-0-0, nitrendipin 1-0-0) byla řádně poučena o nutnosti užívání přípravku Rybelsus striktně nalačno a dodržení odstupu i od užití levothyroxinu. Naučila se užívat Rybelsus nad ránem při návštěvě WC, ještě než vstane. Levothyroxin (Letrox) užívá těsně po opuštění lůžka. Takto nemusí být limitována dlouhou prodlevou mezi léky a snídaní. Pacientka titrovala přípravek Rybelsus po jednom měsíci od 3 mg přes 7 mg až na 14 mg denně. Na kontrole v prosinci 2022 dosáhl glykovaný hemoglobin 46 mmol/mol, glykemie nalačno 7,4 mmol/l a tělesná hmotnost poklesla o 6 kg na 93 kg, BMI 34,16 kg/m2 – při terapii Rybelsus 14 mg 1-0-0, metformin (Stadamet 1 000 mg) 0-0-1, glimepirid (Amaryl 2 mg) 1-0-0. Jelikož pacientka trpí pálením žáhy při užívání 14 mg přípravku Rybelsus, snížila jsem dávku pouze na 7 mg, kterou toleruje dobře a nadále se daří držet dobrou kompenzaci i redukci hmotnosti.
Obr. 5 a 6: Vývoj HbA1c a hmotnosti u pacientky v kazuistice 3
Rybelsus po empagliflozinu
57letá pacientka je léčena pro diabetes mellitus 2. typu od roku 2019. Dále je léčena po bércové vředy smíšené etiologie, ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK) II. stupně, dyslipidemii, hypertenzi, hypotyreózu, je po němém infarktu myokardu, trpí chronickou bronchitidou a i přes veškerá doporučení stále kouří. K nám do ambulance přišla v roce 2020 na terapii metforminem (Stadamet 1 000 mg) 1-0-1 a glimepiridem (Amaryl 2 mg) 1-0-0. Vstupní glykovaný hemoglobin byl 73 mmol/mol a glykemie nalačno 9,9 mmol/l, hmotnost byla 121 kg a BMI 45,54 kg/m2. Vzhledem k velmi vysokému kardiovaskulárnímu riziku jsem přidala do terapie empagliflozin. Kompenzace se sice mírně zlepšila i hmotnost se dostala na 113 kg, avšak během dvou let i přes titraci glimepiridu do maximální dávky se glykovaný hemoglobin stále držel přes 70 mmol/mol. Pacientka byla neukázněná a intenzifikaci inzulínem odmítala. V září 2022 dosahoval glykovaný hemoglobin 79 mmol/mol a postprandiální glykemie 15,5 mmol/l. Vzhledem k odmítání injekční terapie jsem přistoupila na léčbu perorálním semaglutidem místo gliflozinu. Byla řádně poučena o nutnosti užívání přípravku Rybelsus striktně nalačno a s odstupem ještě před levothyroxinem. Postupně titrovala Rybelsus od 3 mg přes 7 mg až na 14 mg denně. Na terapii přípravkem Rybelsus 14 mg 1-0-0, metformin (Stadamet 1 000 mg) 1-0-1 a glimepirid (Amaryl 3 mg) 1-0-1 se v prosinci 2022 zlepšil glykovaný hemoglobin na 56 mmol/mol, glykemie nalačno byla 7,9 mmol/l a postprandiální 11,9 mmol/l. Hmotnost poklesla na 103 kg a BMI na 38,77 kg/m2. Pacientka snáší léčbu velmi dobře, dokáže dodržovat odstup od medikace i jídla, snížila počet vykouřených cigaret na 4 ks denně.
Obr. 7 a 8: Vývoj HbA1c a hmotnosti u pacientky v kazuistice 4
Rybelsus s bazálním inzulínem
61letý pacient přešel do naší ordinace v roce 2022 s terapií inzulínem degludek (Tresiba) 0-0-0-36 U a metforminem XR 1 000 mg 0-0-2. S diabetem 2. typu je léčen asi tři roky na jiném pracovišti, dále je léčen pro hypertenzi a karcinom prostaty. Diabetické komplikace nejsou vyjádřeny. Vstupně dosahoval glykovaný hemoglobin 60 mmol/mol, postprandiální glykemie byla 8,9 mmol/l, hmotnost 113 kg a BMI 33,02 kg/m2. Glykemie nalačno se pohybovaly kolem 6 mmol/l, avšak glykovaný hemoglobin na další kontrole v září 2022 progredoval na 66 mmol/mol. Ke stávající medikaci jsem přidala Rybelsus s postupnou titrací od 3 mg přes 7 mg na 14 mg denně (1-0-0). Za tři měsíce se glykemie po jídle pohybovaly kolem 8 mmol/l a nalačno do 6,3 mmol/l. HbA1c poklesl na 46 mmol/mol. Hmotnost se stále drží kolem 112 kg. Na další kontrole v lednu 2023 se glykovaný hemoglobin již pohyboval v cílových hodnotách 44 mmol/mol, snížili jsme dávku bazálního inzulínu degludek (Tresiba) 0-0-0-34 U s.c. při glykemii nalačno 5,6 mmol/l. Pacient léčbu toleruje velmi dobře.
Obr. 9: Vývoj HbA1c u pacienta v kazuistice 5
Obr. 10: Vývoj hmotnosti u pacienta v kazuistice 5
Výměna prandiálního inzulínu za Rybelsus
73letá pacientka se léčí s diabetem 2. typu od roku 2012. Nejprve byla léčena metforminem, v roce 2014 byl přidán sitagliptin, 2016 bazální inzulín a později, při HbA1c 98 mmol/mol, terapie posílena na intenzifikovaný režim inzulínovými analogy. Její kompenzace se v roce 2022 pohybovala od 51 po 60 mmol/mol při terapii inzulíny aspart (NovoRapid) 28-24-22 U, detemir (Levemir) 0-0-0-50 U s.c. a metforminem (Stadamet 1 000 mg) 1-0-1. Hmotnost pacientky dosahovala v srpnu 2022 116 kg a BMI 38,7 kg/m2. Pacientka projevila zájem o možnost léčby pomocí nového léku – perorálního semaglutidu. Zaujala jí možnost redukce hmotnosti a osvobození od aplikace inzulínu 4x denně. Jelikož splňovala kritéria HbA1c 60 mmol/mol a léčbu bazálním inzulínem, nasadili jsme terapii perorálním semaglutidem ve zvýšené úhradě s postupnou titrací 3 mg, 7 mg a 14 mg denně. První měsíc redukovala dávku inzulínu aspart (NovoRapid) na 20-16-16 jednotek, glykemie dosahovaly nalačno 6,4 mmol/l a po jídle do 10 mmol/l. Zhubla 3 kg a přípravkem Rybelsus tolerovala dobře. Postupně titrovala semaglutid na dávku 7 mg denně a snížila dávku inzulínu aspart na 8-10 U dle glykemií. Na kontrole v listopadu 2022 užívala již jen přípravek Rybelsus 14 mg a připichovala aspart (NovoRapid) jen sporadicky při preprandiálních glykemiích nad 8,5 mmol/l. Glykovaný hemoglobin po třech měsících klesl o 10 mmol/mol na 50 mmol/mol a hmotnost dosáhla 106 kg. Tolerance perorálního semaglutidu byla velmi dobrá, pacientka měla radost z poklesu hmotnosti o 10 kg a vysazení inzulínu k jídlu. Z inzulínu detemir (Levemir) byla převedena na inzulín degludek (Tresiba) 0-0-0-46 U. Na kontrole v březnu 2023 dosahoval glykovaný hemoglobin již 37 mmol/mol, glykemie nalačno byla 5,9 mmol/l a postprandiální do 7,5 mmol/l. Hmotnost nadále klesá, nyní již na 99 kg a BMI 32,33 kg/m2. Snížili jsme dávku bazálního inzulínu degludek (Tresiba) na 0-0-0-44 U při další terapii Rybelsus 14 mg 1-0-0 nalačno + metformin (Stadamet 1 000 mg) 1-0-1. Pacientka se i přes vyšší věk těší z hmotnosti redukované o 17 kg, zlepšení fyzické kondice a hlavně z odnětí prandiálního inzulínu.
Obr. 11 a 12: Vývoj HbA1c a hmotnosti u pacientky v kazuistice 6
Perorální semaglutid – přípravku Rybelsus prokázal ve výše představené skupině pacientů účinnost nejen na snížení glykovaného hemoglobinu a glykemií, ale i tělesné hmotnosti a BMI. Efekt byl pozorován u pacientů v časných fázích diabetu, ale i u starších a letitých diabetiků, na kombinaci perorálních antidiabetik, ale i inzulínu. Bylo pozorováno snížení celkové spotřeby inzulínu při přidání přípravku Rybelsus. V porovnání s ostatními GLP-1 RA nebyl pozorován zvýšený počet nežádoucích, především gastrointestinálních účinků. Ba naopak byl perorální semaglutid u některých pacientů lépe tolerován oproti injekčnímu. Jedním z benefitů pro pacienta je možnost intenzifikace další tabletou, hlavně u pacientů, kteří odmítají přechod na injekční léčbu. Compliance k léčbě je ve vybrané skupině dobrá, dodržení odstupu od jídla či léků 30 minut byli schopni dodržet i pacienti užívající levothyroxin či inhibitory protonové pumpy.
1. Prázný, M. Přichází nový semaglutid v tabletě – první perorální GLP-1 receptorový agonista Rybelsus. Diazpravodaj 71, vydání 2. 6. 2021. (online: www:diazpravodaj.cz)
2. Rybelsus 3 mg tablety. Rybelsus 7 mg tablety. Rybelsus 14 mg tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu)
MUDr. Lucie Chlupáčová
DiaPodi care s.r.o.
P. Voka 159
392 01 Soběslav
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
