Kongres ambulantní diabetologie má v Poděbradech již dlouholetou historii. V posledních letech je pravidelně věnován aktualitám v diabetologii a přináší řadu přednášek na praktická postgraduální témata, workshopy a letos i technologický kurz k využití kontinuální monitorace v klinické praxi. Letošní konference byla m. j. nabitá informacemi o farmakoterapeutických novinkách a technologiích. Některé z nich, zvláště pak ty, které ještě nejsou běžně dostupné v diabetologické praxi v ČR, jsme vybrali do krátkého přehledu zajímavostí z této konference.
Národní diabetologický registr je součástí Národního zdravotnického informačního systému (NZIS). O systému jsme již v minulosti informovali, je postaven na automaticky sbíraných datech od zdravotních pojišťoven a poskytovatelů zdravotní péče a provozuje jej ÚZIS. Zatím stále ještě neobsahuje data z laboratoří, ale i tak disponuje obrovským množstvím zdravotních údajů za více než 10 let. Registr je připraven poskytovat data využitelná pro řadu analýz, které mohou pomoci řídit personální kapacity v oboru a sledovat a vyhodnocovat kvalitu i kvantitu poskytované péče o diabetiky z řady různých pohledů.1
Podle dat tohoto registru bylo v roce 2022 v ČR 1 083 346 diabetiků a z nich 833 868 osob bylo léčeno některým z antidiabetik. Za posledních 10 let došlo k nárůstu počtu pacientů o 20 % (v roce 2010 bylo v ČR 846 783 pacientů s diabetem). Věkové rozložení obyvatel v ČR ukazuje alarmující trendy, podle kterých do 15 let můžeme očekávat významný nárůst obyvatel v seniorském věku a s tím související zvýšení nemocnosti spojené s vyšším věkem. Tento vývoj se týká také diagnózy diabetes mellitus – statistická predikce prevalence diabetu v ČR pro rok 2030 činí téměř 1 290 000 osob. Stejně tak dlouhodobě roste podíl osob s obezitou a nadváhou. V roce 2019 trpělo nadváhou nebo obezitou 68,1 % mužů a 49,2 % žen ve věku nad 15 let.1
Příčinám úmrtí diabetiků dominují tradičně ischemická choroba srdeční a zhoubné nádory, v průběhu covidové epidemie se dočasně mezi významné příčiny dostal také covid-19, jehož význam postupně klesá. Mezi kardiovaskulárními příčinami úmrtí má rostoucí trend srdeční selhání, kardiomyopatie a arytmie, naopak klesající trend akutní koronární syndrom a ischemická choroba srdeční. Poslední z příčin však numericky stále dominuje (469 997 úmrtí v roce 2022).1
V oboru diabetologie pracuje aktuálně 914 lékařů, z toho 417 v lůžkových odděleních, 141 ve sdružených ambulancích a 499 v samostatných ambulancích.1
Zajímavá data poskytuje registr i k realizovaným zdravotním výkonům u diabetiků a k farmakoterapii. Přibližně 13 % diabetiků (užívajících antidiabetika) bylo v roce 2022 zcela bez ambulantního vyšetření. Postupně roste podíl vyšetření diabetiků u praktických lékařů (aktuálně 15 %) a klesá podíl vyšetření u specialistů (68 %). V roce 2022 bylo zaznamenáno celkem 24 386 hospitalizací v nemocnici pro diabetes nebo jeho komplikace.1
Trendy inzulinoterapie ukazují rychle klesající tredn užívání střednědobě působících inzulínů (v roce 2010 59 133 pacientů, v roce 2022 6 741 pacientů) a nárůst užití dlouhodobě působících analog. Užití premixovaných inzulínů postupně klesá, nicméně stále ještě je užívá téměř 29 000 pacientů. Užití metforminu roste z hlediska absolutního počtu pacientů, kteří jej užívají, ale procentuálně se již jeho podíl užití prakticky nezvyšuje – užívá jej více než 664 000 pacientů a dá se tak spekulovat, že jej užívají téměř všichni vhodní diabetici 2. typu, kteří nemají intoleranci či kontraindikace (80 % léčených diabetiků). Mezi skupiny antidiabetik s rostoucím trendem užití patří glitazony (36 000 pacientů), glifloziny (106 000 pacientů) a GLP-1 agonisté (55 000 pacientů). Gliptiny vykazují stabilní trend (133 724 pacientů v roce 2022), užití sulfonylurey sice každoročně setrvale klesá, nicméně i v roce 2022 bylo deriváty SU léčeno téměř 180 000 pacientů a jsou tak vlastně kvantitativně druhou nejužívanější skupinou antidiabetik.1
Všeobecná komplexní data z registru zajímavým způsobem doplnily informace z databáze VZP, která byla prezentována na letošním kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech. VZP mezi svými klienty eviduje 575 000 diabetiků a za péči o ně utratila v loňském roce 9,3 miliard korun (v roce 2013 to bylo cca 6 miliard korun). Více než polovina (5,1 miliardy) těchto prostředků byla určena pro úhradu léčivých přípravků. Mezi novinkami této pojišťovny je třeba zmínit zvýšení příspěvku z fondu prevence pro diabetiky na částku 6 000 Kč ročně a inovaci lékařského motivačního programu kvality poskytované péče – od 1. 1. 2023 je diabetologie součástí programu VZP Plus pro ambulantní specialisty a snížil se počet kvalitativních kritérií péče o diabetiky (nově podíl pacientů s HbA1c pod 53 mmol/mol a hodnota LDL-cholesterolu pod 3 mmol/l). V programu je zapojeno na 90 % diabetologů.2
Statistické trendy farmakoterapie bylo možné zhlédnout i na sympoziu společnosti Novatin, kde autoři společné prezentace, profesoři Martin Haluzík a Milan Kvapil, ukázali podrobněji některé dílčí farmakoterapeutické analýzy z diabetologického registru. Příkladem může být preskripce pioglitazonu, jediného dostupného zástupce skupiny thiazolidindionů. Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Pioglitazon snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence. Je tak, obdobně jako metformin, vhodným léčivem u pacientů s inzulínovou rezistencí. Podíl pacientů léčených pioglitazonem v ČR roste velmi pozvolna, aktuálně jej užívá 4,3 % léčených diabetiků, tj. 36 158 osob (v roce 2022), což je pravděpodobně hluboko pod jeho potenciálem v terapii diabetes mellitus 2. typu s přítomnou inzulínovou rezistencí.3
Pioglitazon je antidiabetikem, které má řadu pozitivních vlastností (a navzdory omezení podávání u pacientů se srdečním selháním) není u pacientů s přítomnou inzulinorezistencí dosud v terapii dostatečně využit. Terapie pioglitazonem má pozitivní vliv na lipidové spektrum (snížení triglyceridů, celkového cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu). Významné je, že viscerální tuk se přesouvá z abdominální oblasti do podkožní tukové tkáně.44–46
V Poděbradech byla představena nová fixní kombinace pioglitazonu a metforminu v jedné tabletě (Novapio Plus), která může pomoci zvýšit compliance s léčbou touto kombinací a pomoci tak dosáhnout rozšíření léčby pro větší počet pacientů, kterým může být tato kombinace užitečná.
Obr. 1: Trendy v užití pioglitazonu dle dat z Národního diabetologického registru3
Další nenaplněný farmakoterapeutický potenciál identifikovali autoři v terapii dyslipidemie. Evropská i česká odborná doporučení pro diagnostiku a terapii dyslipidemií konstatují, že bylo prokázáno, že zvýšené hodnoty LDL-cholesterolu jsou v příčinné souvislosti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním a že snížení LDL-cholesterolu a ApoB redukuje kardiovaskulární riziko.12,13 Klinické studie posledních let jasně prokazují pro LDL-cholesterol platnost známého tvrzení – čím níže, tím lépe. Diabetes mellitus 2. typu je frekventně doprovázen v rámci metabolického syndromu dyslipidemií, hypertenzí a obezitou. V této souvislosti ukazují výsledky z diabetologického registru dobré zastoupení terapie statiny u diabetiků 2. typu i pozitivní trend. V roce 2022 bylo statiny léčeno 66,6 % diabetiků (užívajících současně antidiabetickou léčbu). Od roku 2010 se tak tento podíl zvýšil absolutně o 18,1 %.3
Nevyužitým potenciálem v terapii dyslipidemií je bez pochyby užití ezetimibu. Ezetimib je hypolipidemikum, které inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a tím také omezuje přísun cholesterolu do jater. Má tak komplementární princip působení ke statinům, které snižují syntézu cholesterolu v játrech. Tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu, pokud jsou podávány v kombinované léčbě. V klinických studiích, např. IMPROVE-IT, bylo zjištěno, že diabetici profitují z kombinační léčby statin + ezetimib více než nediabetici.14 I přes to je v ČR užití kombinační terapie ezetimibem se statinem u diabetiků zatím naprosto nedostatečné. Navzdory rostoucímu trendu je ezetimib zastoupen v terapii diabetiků pouze v 8,1 %, což reprezentuje 67 269 pacientů.3
Diabetické onemocnění ledvin (Diabetic Kidney Disease, DKD) vzniká v důsledku diabetické metabolické poruchy a genetické predispozice a zahrnuje specifické morfologické i funkční změny ledvin u nemocných s diabetem. Mezi klinickými projevy nacházíme nejčastěji narůstající albuminurii až trvalou proteinurii, hypertenzi a progredující poruchu renální funkce. Typicky se rozvíjí po přibližně 10 letech trvání diabetu 1. typu (u diabetiků 2. typu může být onemocnění zaznamenáno již při diagnostikování diabetu) a téměř vždy je provázeno diabetickou retinopatií a neuropatií. Běžný je zvýšený výskyt kardiovaskulárních komplikací.15
Prvním projevem postižení ledvin bývá albuminurie, jež může postupně narůstat. Úroveň albuminurie nemusí korelovat s morfologickými změnami ledvin. Při progresi můžeme zaznamenat trvalou proteinurii, hypertenzi a postupný pokles renální funkce. Rychlost glomerulární filtrace postupně klesá a může vyústit v chronické selhání ledvin. Klinický průběh se může ale u diabetiků různit, u části nemocných se zpočátku projevuje pouze albuminurií, u části pouze poklesem renální funkce a někteří nemocní mohou mít přítomny obě abnormity najednou. Současně užívaná klasifikace DKD tak respektuje jak glomerulární filtraci (G1–G5), tak albuminurii (A1–A3) – viz obr. 2.
Obr. 2: Klasifikace DKD dle KDIGO 201216
Oddálení progrese onemocnění a snížení vysoké vaskulární morbidity a mortality nemocných s DKD je hlavním cílem terapie pacientů s tímto onemocněním. Základem jsou nefarmakologické postupy (dieta, omezení příjmu soli, nekouření) a dobrá metabolická kompenzace diabetu. Farmakologická intervence DKD zahrnuje blokádu RAAS (především ACE inhibitory a sartany) a nově i možnost terapie glifloziny. Nejnovější farmakologickou možností ovlivnění progrese DKD je finerenon.
Finerenon je nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru, který blokuje jeho nadměrnou aktivaci při DKD. Důsledkem působení je redukce fibrózy a zánětu. Tím, že princip působení finerenonu je odlišný od ostatních farmakoterapeutických postupů, nabízí finerenon aditivní působení i při současném využití stávajících prostředků terapie DKD. To potvrzují i dosavadní výsledky klinických studií.
Klinický program FIDELITY (sdružující výsledky studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD u více než 13 000 pacientů) sledoval renovaskulární i kardiovaskulární cíle. Renální kompozitní endpoint zahrnoval selhání ledvin, snížení eGFR o 57 % a více a úmrtí z renálních příčin. Tento cíl byl při užití finerenonu snížen relativně o 23 %. Je třeba zdůraznit, že se jednalo o pacienty již před vstupem do studie zaléčené ACE inhibitory nebo sartany v maximálních tolerovaných dávkách. Kompozitní kardiovaskulární cíl byl snížen o 14 % a toto snížení bylo zajištěno především díky redukci hospitalizace pro srdeční selhání a snížení kardiovaskulární mortality.4
V šedesátých letech minulého století byl popsán inkretinový efekt, tedy nižší vzestup glykemie po intravenózním podání glukózy než po jejím podání perorálně. V roce 1971 byl objeven gastrický inhibiční peptid (GIP) a v roce 1985 pak glukagon-like peptid 1 (GLP-1). V roce 1986 publikovali Nauck et al. článek, ve kterém na pouhých 14 diabeticích 2. typu a 8 kontrolních osobách popsali snížení inkretinového efektu u diabetiků 2. typu. Byla to také tato nenápadná studie, která stála na počátku obrovského rozmachu výzkumu inkretinů, hormonů produkovaných intestinálními buňkami, jako potenciální možnosti v terapii diabetu. V konečném důsledku vedlo toto snažení o několik desítek let později k rozvoji antidiabetik založených na inkretinovém efektu. Jednalo se v první řadě o inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), které zpomalují degradaci vlastních inkretinových hormonů. Následně pak o analoga inkretinů. U těch bylo změnou struktury dosaženo výrazně delšího biologického poločasu oproti nativním inkretinům, což byla hlavní bariéra terapeutického využití samotných inkretinů.
Dnes již jsou analoga inkretinů, zatím reprezentovaná především analogy GLP-1 (exenatid, lixisenatid, liraglutid, dulaglutid, semaglutid), součástí běžné praxe v diabetologii. Indikace některých z nich již přesáhla diabetologii a míří díky jejich dalším efektům i k léčbě obezity.
Agonisté receptoru GLP‐1 mohou zlepšit glykemickou kontrolu a snížit tělesnou hmotnost u diabetiků 2. typu zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulínu, snížením příjmu potravy, inhibicí sekrece glukagonu při hyperglykemických nebo euglykemických stavech a opožděným vyprazdňováním žaludku.
Zcela nedávno byl registrován duální agonista receptorů GLP-1 a GIP – tirzepatid. Možnost užití přípravku duálně působícího jak na receptory GLP-1, tak na GIP vychází z komplementárního působení GIP a GLP-1. V některých orgánech nacházíme receptory pro oba hormony v jediné buňce (endokrinní buňky pankreatu), v jiných orgánech jsou lokalizovány samostatně v různých buňkách (CNS) a např. v bílé tukové tkáni byly prokázány jen GIP receptory. Rozdílná lokalizace receptorů může vysvětlovat některé specifické účinky obou inkretinů. Při posuzování fyziologie působení tirzepatidu je však třeba vycházet z modelu duálního ovlivnění obou typů receptorů současně, model samostatného hodnocení působení GIP a GLP-1 by nás zavedl ke kontroverzním výsledkům – duální ovlivnění obou typů receptorů přináší z fyziologického hlediska prostě jiné výsledky, než kdybychom působení posuzovali samostatně.
Účinky GIP na pankreatické beta buňky jsou analogické účinkům GLP-1, ale mají i některé unikátní fyziologické účinky v extrapankreatických tkáních. GIP také (jako GLP-1) zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze. Na rozdíl od GLP‐1 stimuluje sekreci glukagonu při hypoglykemických stavech. GIP zvyšuje inzulínovou senzitivitu v bílé tukové tkáni a potencuje v nich lipogenezi. Také má vliv na tukovou tkáň (potenciace lipogeneze), mozek (podpora proliferace progenitorových buněk) a kosti (zvýšení tvorby a snížení resorpce).
Tirzepatid vedl u pacientů s diabetem 2. typu k lepšímu efektu kompenzace diabetu a většímu snížení tělesné hmotnosti než kontrolně použitý dulaglutid. HbA1c klesl o 16, 20, resp. 24 mmol/mol při dávkách 5, 10 a 15 mg v porovnání s 11 mmol/mol u 1,5 mg dulaglutidu. Také hmotnost klesla v závislosti na použité dávce o více než 5–15 % v porovnání s dulaglutidem.
Tirzepatid vedl ke zlepšení inzulínové senzitivity, které jen zčásti odpovídalo hmotnostnímu poklesu a vedle toho snížil hladinu triacylglycerolu a lipoproteinu ApoB nalačno. Použití tohoto duálního agonisty zlepšuje aterogenní lipoproteinový profil. Pro zhodnocení účinku tirzepatidu byly navrženy studie SURPASS.
Studie dokládají bezpečnost a toleranci tirzepatidu. Byly provedeny studie srovnávající efekt tří dávek (5, 10 a 15 mg) tirzepatidu s placebem (SURPASS-1), dále s agonisty GLP-1 receptorů dulaglutidem (SURPASS-J) a semaglutidem (SURPASS-2), dlouze působícími inzulíny glarginem (SURPASS-4) a degludekem (SURPASS-3) a krátce působícím inzulínem lispro (SURPASS-6). Studie prokázaly superioritu tirzepatidu v porovnání s komparátory a tedy výraznější efekt na snížení HbA1c v porovnání se samotnými agonisty GLP-1 receptorů semaglutidem a dulaglutidem. Současně byl popsán výraznější efekt tirzepatidu na pokles hmotnosti v porovnání s GLP-1 agonisty. Gastrointestinální vedlejší účinky byly přitom srovnatelné se samotnými agonisty GLP-1 receptorů a nejvíce byly vyjádřeny při použití dávky 15 mg tirzepatidu. Ve studiích, kde byl použit jako komparátor inzulín glargin nebo degludek, došlo také k výraznějšímu poklesu HbA1c, v průměru o 5–10 mmol/mol, při použití tirzepatidu v porovnání s inzulíny. Výrazný pokles hmotnosti při tirzepatidu kontrastoval s jejím vzestupem po inzulínu. Naopak vedlejší gastrointestinální účinky byly zřetelně častější po tirzepatidu.
Inhibitory SGLT2 byly použity zatím jako souběžná medikace, tedy nikoli jako komparátory, ve studii SURPASS-3 a SURPASS-4. Jejich kombinace s tirzepatidem může být přínosem pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním. Vlastní efekt tirzepatidu u pacientů s kardiovaskulárním onemocnění se teprve očekává ve studii SURPASS-CVOT, kde je použit dulaglutid jako komparátor.6,24–26
V časných i pozdějších fázích klinického zkoušení jsou však i další duální agonisté a dokonce i triagonisté. Už v roce 2015 avizovali Finan et al. objev monomerního peptidu, který působí jako agonista na třech klíčových receptorech peptidových hormonů souvisejících s metabolismem: GLP-1, GIP a glukagonu. Na modelech obezity u hlodavců prokázal snížení tělesné hmotnosti, snížení glykemie, zvrácení jaterní steatózy a diabetických komplikací a suprafyziologickou účinnost a vyrovnanou aktivitu na všech třech typech receptorů.17
Retatrutid (LY3437943), triagonista receptorů těchto tří hormonů, již má za sebou randomizovanou klinickou studii fáze Ib při užití v diabetologické indikaci, ve které vykázal schopnost snížit HbA1c až o 1,2–1,6 %, tělesnou hmotnost o 8,9 kg a bezpečnostní profil podobný agonistům GLP-1.20
Dvojitě zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie fáze II sledovala účinnost různých dávek retatrutidu na snižování hmotnosti. Dospělí pacienti s BMI nad 30 kg/m2 nebo nad 27 kg/m2 a současně s komplikací spojenou s hmotností dostávali po dobu 48 týdnů retatrutid (testovány byly dávky od 1 mg po 12 mg týdně) nebo placebo. Primárním cílem byla procentuální změna tělesné hmotnosti za 24 týdnů, sekundárně bylo sledováno procentní snížení hmotnosti za 48 týdnů terapie, resp. podíl pacientů s více než 5%, resp. 10% a 15% redukcí hmotnosti. Ve studii bylo zařazeno 338 pacientů. Průměrná změna hmotnosti za 24 týdnů činila v závislosti na dávce -7,2 % až -17,5 % (na placebu -1,6 %). Po 48 týdnech (při užití dávky 12 mg retatrutidu týdně) 100 % pacientů snížilo svou hmotnost o více než 5 % původní, 93 % pacientů snížilo svou hmotnost o více než 10 % a 83 % pacientů snížilo svou hmotnost o více než 15 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže a jako výhodné se ukázalo postupné navyšování dávky.7,23
Mazdutid (LY330567) je duální agonista GLP-1 a glukagonu. V čínské studii (fáze Ib klinického zkoušení) ukázal schopnost snížit HbA1c v závislosti na dávce o 1,46–2,23 % (pro srovnání v této studii dulaglutid o 1,98 % a placebo o 0,87 %) a tělesnou hmotnost o téměř 5 %.21
Vývoj triagonistů vychází z faktu, že tyto tři hormony se společně podílejí na metabolickém působení. GLP-1 zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje sekreci glukagonu a má anorektický efekt, GIP také vede ke zvýšení sekrece inzulínu, ale pufruje diabetogenní efekt glukagonu a samotný glukagon má pak vliv na zvýšení hepatální produkce glukózy a zvýšení energetického výdeje. Ve společném působení mohou duální agonisté a triagonisté přinést novou terapeutickou kvalitu.17–26
Jedním ze slibných terapeutických cílů pro diabetes mellitus 2. typu s obezitou a nealkoholickou steatohepatitidou je fibroblastový růstový faktor 21 (FGF21). Již dříve bylo zjištěno, že FGF21 má pleiotropní účinky. V pankreatu snižuje produkci glukagonu a známky zánětu, v intestinálním traktu zvyšuje produkci inkretinů, v játrech má vliv na obrat volných mastných kyselin a ovlivňuje ukládání tuků, zvyšuje inzulínovou senzitivitu tukové tkáně a má řadu dalších účinků v srdci, svalech, kostech i mozku. Klinickému využití nativního FGF21 brání jeho nestabilita a krátký poločas. Zajímavé výsledky ukazuje výzkum, který sleduje možnosti využití duálního agonisty receptorů pro GLP-1 a FGF21. Experiment zatím probíhá na zvířecím modelu, nicméně naznačuje, že tento nový duální agonista má vliv na hmotnost (zvyšuje energetický výdej a snižuje energetický příjem) i na NASH.11,43
Perorálně podávaný semaglutid (Rybelsus) je v praxi v ČR již tři roky. Časné zahájení léčby podporují mezinárodní doporučení, nicméně semaglutid se velmi dobře uplatňuje i kdykoliv v pozdějších fázích vývoje diabetu 2. typu. V rámci sympozia společnosti Novo Nordisk na Kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech zazněla také ryze praktická informace o změně podmínek úhrady přípravku Rybelsus, která může pomoci časnějšímu nasazování této léčby právě v počátečních stadiích diabetu 2. typu. Rybelsus je v základní úhradě nově hrazen při neuspokojivé kompenzaci již od HbA1c 53 mmol/mol.
Celé znění úhradových podmínek, jak ji uvádějí údaje SÚKL, udává, že semaglutid p. o. je v základní úhradě hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu, definované jako hladina HbA1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po šesti měsících léčby, semaglutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem semaglutidu p. o. hrazeny.
Semaglutid p. o. je ve zvýšené úhradě hrazen 1) v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu, definované jako hladina HbA1c nižší než 60 mmol/mol, a zároveň při obezitě II. a vyššího stupně definované jako BMI nad 35 kg/m2. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není semaglutid dále hrazen; 2) v kombinaci s bazálním analogem inzulínu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (inzulín detemir, inzulín glargin, inzulín degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu, definované hladinou HbA1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, volná kombinace semaglutidu s bazálním analogem inzulínu není dále hrazena.27
26. května letošního roku schválila americká FDA sotagliflozin k léčbě srdečního selhání (se sníženou i zachovalou ejekční frakcí levé komory) ke snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání a urgentních návštěv zdravotnických zařízení pro srdeční selhání u dospělých pacientů se srdečním selháním nebo i s diabetem 2. typu, chronickým onemocněním ledvin a dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory.9,36,37
Sotagliflozin je duální inhibitor SGLT2 a SGLT1 receptorů. Jeho selektivita vůči SGLT2 (oproti SGLT1) je pouze 20× vyšší (např. v případě empagliflozinu je selektivita SGLT2 vs. SGLT1 2 500× vyšší a u dapagliflozinu 1 200× vyšší).29
Zablokováním receptorů SGLT2 v proximálním tubulu ledvin, které jsou zodpovědné za přibližně 90 % reabsorpce glukózy v ledvinách, dochází ke známým účinkům, které se projevují již dobře popsanými důsledky na snížení hyperglykemie, ale také snížení krevního tlaku, srdeční kongesce, srdečního selhání a ovlivnění DKD, v konečném důsledku pak i prokázanému snížení mortality. Receptory SGLT1 se vyskytují v distálnějších částech ledvinných tubulů a za běžných okolností jsou zodpovědné za zbylých 10 % reabsorpce glukózy. Nicméně tyto receptory se vyskytují také v mozku, srdci a trávicím traktu. Při zablokování SGLT2 receptorů byla prokázána zvýšená reabsorpce právě pomocí SGLT1.
Při současném ovlivnění receptorů SGLT2 a SGLT1 sotagliflozinem, vede blokování receptorů SGLT1 ve střevě ke snížení absorpce glukózy ve střevě, čehož důsledkem je také snížení intestinálního pH a změny střevního mikrobiomu. To vede ke zvýšení produkce GLP-1 a snížení GIP. Ovlivnění receptorů SGLT1 v mozku a srdci vede k snížení reaktivních forem kyslíku a ischemického reperfuzního poškození, snížení agregace trombocytů a zvýšení stability plátů. Tyto procesy společně stojí za snížením rizika cévní mozkové příhody a infarktu myokardu.29
Obr. 3: Mechanismus působení sotagliflozinu29
Schválení sotagliflozinu v této indikaci vychází z výsledků dvou klinických studií III. fáze klinického zkoušení – SCORED a SOLOIST-WHF, ve kterých bylo společně zařazeno téměř 12 000 pacientů. Ve studii SOLOIST-WHF (1 222 pacientů), ve které byl účinek sotagliflozinu sledován u diabetiků 2. typu s akutní dekompenzací srdečního selhání. Léčba tímto duálním inhibitorem SGLT1 a SGLT2 receptorů zahájená před propuštěním z nemocnice nebo krátce po něm vedla po devíti měsících terapie k 33% redukci složeného kardiovaskulárního cíle, kterým byla kardiovaskulární mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání a urgentní návštěvy zdravotnického zařízení pro srdeční selhání.33
Ve studii SCORED (10 584 pacientů), kde byl sotagliflozin užit u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se středně závažným renálním postižením (s albuminurií či bez ní), vedla terapie tímto přípravkem k signifikantnímu snížení výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizací a urgentních návštěv zdravotnických zařízení pro dekompenzaci srdečního selhání. Studie trvala 16 měsíců a složený kardiovaskulární endopoint (viz výše) byl snížen relativně o 26 %.38
Méně očekávané výsledky studií SCORED a SOLOIST-WHF ukázaly významné snížení výskytu fatální i nefatální CMP (o 34 %) a infarktu myokardu (o 32 %). Vliv na snížení glykovaného hemoglobinu byl pozorován i u pacientů s již velmi nízkou eGFR. Přínos sotagliflozinu pro funkci ledvin byl zachován v plném rozsahu albuminurie.9,33,38 Detailnější výsledky obou těchto studií přiblížíme v budoucnu v samostatném článku.
V listopadu roku 2022 schválila FDA teplizumab (Tzield), humanizovanou monoklonální anti-CD3 protilátku, k oddálení 3. stadia diabetes mellitus 1. typu u dospělých a dětí od 8 let, kteří jsou aktuálně v 2. stadiu vývoje onemocnění. Teplizumab se aplikuje intravenózní infuzí, jednou denně po dobu 14 dnů.39
Stadium 1 rozvoje diabetu 1. typu je charakterizováno přítomností nejméně dvou autoprotilátek (anti-GAD, Anti-IA-2, Anti-inzulín, Anti-ZnT8) při současné normoglykemii. Ve stadiu 2 se již rozvíjí dysglykemie, nicméně stále ještě jde většinou o asymptomatické stadium vývoje diabetu, protilátky přetrvávají. Ve stadiu 3 se již, krom přítomnosti protilátek, rozvíjí hyperglykemie i symptomy diabetu a stav vyžaduje podávání exogenního inzulínu. Ve stadiu 3 je obvykle diabetes mellitus 1. typu diagnostikován. Rozvoj stadia 3 můžeme očekávat v průměru za přibližně šest měsíců po stadiu 2.40
Klinická studie fáze II s názvem TrialNet sledovala příbuzné pacientů s diabetes mellitus 1. typu, kteří byli ve vysokém riziku rozvoje diabetu 1. typu (měli dysglykemii), a zkoumala vliv podávání teplizumabu na oddálení manifestace diabetu. Celkem 76 účastníků studie bylo randomizováno k podávání teplizumabu (44 osob) nebo placeba (32 osob). Medián doby do diagnózy diabetu 1. typu činil ve skupině s teplizumabem 48,4 měsíce a v případě placeba 24,4 měsíce. Během studie tak byl diabetes mellitus 1. typu diagnostikován u 43 % účastníků na teplizumabu a 72 % osob na placebu. Nežádoucí účinky zahrnovaly přechodný pokles počtu lymfocytů, vyrážku a bolest hlavy.10,41
Doplněná dlouhodobá data u účastníků této studie ukázala, že ve skupině, která obdržela aplikaci teplizumabu, bylo ještě po šesti letech od podání 20,5 % osob bez rozvoje diabetu 1. typu, ve skupině, která obdržela placebo se jednalo pouze o 12,5 % osob.10
1. Dušek, L. Diabetologický registr je mezi námi. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
2. Program VZP Plus. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
3. Kvapil, M., Haluzík, M. Léčba diabetes v ČR aneb pohled na realitu dle statistik z registru (ÚZIS) – Jak léčíme vs. jak bychom léčit chtěli? Sympozium Novatin. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
4. Prázný, M. Diabetické onemocnění ledvin progreduje navzdory kompenzovanému krevnímu tlaku a glykemii. Jaké máme další možnosti? Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
5. Bendlová, B. Jak vlastně fungují – přehled fyziologie GIP, glukagonu a GLP-1. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
6. Haluzík, M. Inkretiny: aktuální přehled. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
7. Štechová, K. Trikretin: co nám slibuje. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
8. Prázný, M., Vrablík, M., Tomek, A. Rybelsus – od pankreatu k srdci a mozku. Sympozium Novo Nordisk. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
9. Papežová, E. Sotagliflozin. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
10. Šumník, Z. Co lze očekávat od teplizumabu? Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
11. Janíčková Žďárská, D. Dasiglukagon a GLP-1/FGF21 RA. Přednáška. Kongres ambulantní diabetologie, Poděbrady, 2.–4. 11. 2023.
12. Vrablík, M., Piťha, J., Bláha, V. et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019. AhteroRev 4, 3: 19–30, 2019.
13. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L. et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 41, 1: 111–188, 2020.
14. Murphy, S. A., Cannon, C. P., Blazing, M. A. et al. Reduction in total cardiovascular events with ezetimibe/simvastatin post-acute coronary syndrome: the IMPROVE-IT Trial. J Am Coll Cardiol 67, 4: 353–361, 2016.
15. Pelikánová, T., Viklický, O., Rychlík, I. et al. Doporučený postupy při diabetickém onemocnění ledvin 2021. Česká diabetologická společnost, Česká nefrologická společnost, Česká společnost klinické biochemie. (online: https://www.diab.cz/dokumenty/doporucene_postupy_o_DKD.pdf) [cit. 29. 12. 2022]
16. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplements 3, 1: 1–150, 2013.
17. Finan, B., Yang, B., Ottaway, N. et al. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med 21, 1: 27–36, 2015.
18. Bailey, C. J., Flatt, P. R., Conlon, J. M. An update on peptide-based therapies for type 2 diabetes and obesity. Peptides 161: 170939, 2023.
19. Scheen, A. J., Paquot, N. Obesity. A new paradigm for treating obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 11, 4: 196–198, 2015.
20. Urva, S., Coskun, T., Loh, M. T. et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet 400, 10366: 1869–1881, 2022.
21. Jiang, H., Pang, S., Zhang, Y. et al. A phase 1b randomised controlled trial of a glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor dual agonist IBI362 (LY3305677) in Chinese patients with type 2 diabetes. Nat Commun 13: 1: 3613, 2022.
22. Friedrichsen, M. H., Endahl, L., Kreiner, F. F. et al. Results from three phase 1 trials of NNC9204-1177, a glucagon/GLP-1 receptor co-agonist: Effects on weight loss and safety in adults with overweight or obesity. Mol Metab 78: 101801, 2023.
23. Jastreboff, A. M., Kaplan, L. M., Frías, J. P. et al, Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity – a phase 2 trial. N Engl J Med 389, 6: 514–526, 2023.
24. Škrha, J. Inkretiny (GIP a GLP-1) – aktuální pohled na patofyziologii a klinické perspektivy. Kazuistiky v diabetologii online, 2023. (https://diabetologie.kazuistiky.cz/tirzepatid/) (cit. 31. 10. 2023)
25. Slíva, J. Tirzepatid: představitel nové skupiny antidiabetik. Kazuistiky v diabetologii online, 2023. (https://diabetologie.kazuistiky.cz/tirzepatid/) (cit. 31. 10. 2023)
26. Vybrané studie s tirzepatidem: SURPASS-1, SURPASS-2, SURPASS-3, SURPASS-4, SURPASS-5). Kazuistiky v diabetologii online, 2023. (https://diabetologie.kazuistiky.cz/tirzepatid/) (cit. 31. 10. 2023)
27. Ceny a úhrady. SÚKL, 2023. (online: www.sukl.cz) (cit. 11. 11. 2023)
28. Tanaka, A., Node, K. Clinical application of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in cardiovascular disease: lessons from recent clinical cardiovascular outcomes trials. Cardiovasc Diabetol 17, 1: 85, 2018.
29. Pitt, B. , Bhatt, D. L., Metra, M. Does SGLT1 inhibitor add to the benefits of SGLT2 inhibition in the prevention of heart failure? Eur Heart J 43, 45: 4754–4757, 2022.
30. Tahrani, A. A., Barnett, A. H., Bailey, C. J. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 1, 2: 140–151, 2013.
31. Pitt, B., Steg, G., Leiter, L. A. et al. The role of combined SGLT1/SGLT2 inhibition in reducing the incidence of stroke and myocardial infarction in patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Drugs Ther 36, 3: 561–567, 2022.
32. Rolek, B., Haber, M., Gajewska, M. et al. SGLT2 inhibitors vs. GLP-1 agonists to treat the heart, the kidney and the brain. J Cardiovasc Dev Dis 10, 8: 322, 2023.
33. Bhatt, D. L., Szarek, M., Steg, P. G. et al., DOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. N Engl J Med 384, 2: 117–128, 2021.
34. Koufakis, T., Mustafa, O. G., Tsimihodimos, V. et al. Insights into the results of sotagliflozin cardiovascular outcome trials: Is dual inhibition the cherry on the cake of cardiorenal protection? Drugs 81, 12: 1365–1371, 2021.
35. Lapuerta, P., Zambrowicz, B., Strumph, P., Sands, A. Development of sotagliflozin, a dual sodium-dependent glucose transporter 1/2 inhibitor. Diab Vasc Dis Res 12, 2: 101–110, 2015.
36. Packer, M. Dual SGLT1 and SGLT2 inhibitor sotagliflozin achieves FDA approval: landmark or landmine? Nat Cardiovasc Res 2: 705–707, 2023.
37. Lexicon Announces FDA approval of INPEFA (sotagliflozin) for treatment of heart failure. Tisková zpráva 26. 5. 2023.
38. Bhatt, D. L., Szarek, M., Pitt, B. et al. SCORED Investigators. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 384, 2: 129–139, 2021.
39. FDA approves first drug that can delay onset of type 1 diabetes. FDA news release. 17. 11. 2022. (online: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-can-delay-onset-type-1-diabetes)
40. Stages of T1D. JDRF. (online: www.jdrf.org)
41. Herold, K. C., Bundy, B. N., Long, A. et al., Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes. N Engl J Med 381, 7: 603–613, 2019.
42. Kuhn, Ch., Weiner, H. L. Therapeutic anti-CD3 monoclonal antibodies: from bench to bedside. Immunotherapy 8, 8: 889–906, 2016.
43. Pan, Q., Lin, S., Liu, L. et al. A novel GLP-1 and FGF21 dual agonist has therapeutic potential for diabetes and non-alcoholic steatohepatitis. EBioMedicine 63: 103202, 2021.
44. Novapio Plus 15 mg/850 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 4. 7. 2023]
45. Šmahelová, A. Pioglitazon. Remedia 17, 2: 126–132, 2007.
46. Karásek, D. Pioglitazon. Vnitřní lékařství 66, 2: 121–125, 2020.