Aktuality

Kongres ambulantní diabetologie má v Poděbradech již dlouholetou historii. V posledních letech je pravidelně věnován aktualitám v diabetologii a přináší řadu přednášek na praktická postgraduální témata, workshopy a letos i technologický kurz k využití kontinuální monitorace v klinické praxi. Letošní konference byla m. j. nabitá informacemi o farmakoterapeutických novinkách a technologiích. Některé z nich, zvláště pak ty, které ještě nejsou běžně dostupné v diabetologické praxi v ČR, jsme vybrali do krátkého přehledu zajímavostí z této konference.

Data o diabetu – nejen z Národního diabetologického registru

Národní diabetologický registr je součástí Národního zdravotnického informačního systému (NZIS). O systému jsme již v minulosti informovali, je postaven na automaticky sbíraných datech od zdravotních pojišťoven a poskytovatelů zdravotní péče a provozuje jej ÚZIS. Zatím stále ještě neobsahuje data z laboratoří, ale i tak disponuje obrovským množstvím zdravotních údajů za více než 10 let. Registr je připraven poskytovat data využitelná pro řadu analýz, které mohou pomoci řídit personální kapacity v oboru a sledovat a vyhodnocovat kvalitu i kvantitu poskytované péče o diabetiky z řady různých pohledů.¹

Podle dat tohoto registru bylo v roce 2022 v ČR 1 083 346 diabetiků a z nich 833 868 osob bylo léčeno některým z antidiabetik. Za posledních 10 let došlo k nárůstu počtu pacientů o 20 % (v roce 2010 bylo v ČR 846 783 pacientů s diabetem). Věkové rozložení obyvatel v ČR ukazuje alarmující trendy, podle kterých do 15 let můžeme očekávat významný nárůst obyvatel v seniorském věku a s tím související zvýšení nemocnosti spojené s vyšším věkem. Tento vývoj se týká také diagnózy diabetes mellitus – statistická predikce prevalence diabetu v ČR pro rok 2030 činí téměř 1 290 000 osob. Stejně tak dlouhodobě roste podíl osob s obezitou a nadváhou. V roce 2019 trpělo nadváhou nebo obezitou 68,1 % mužů a 49,2 % žen ve věku nad 15 let.¹

Příčinám úmrtí diabetiků dominují tradičně ischemická choroba srdeční a zhoubné nádory, v průběhu covidové epidemie se dočasně mezi významné příčiny dostal také covid-19, jehož význam postupně klesá. Mezi kardiovaskulárními příčinami úmrtí má rostoucí trend srdeční selhání, kardiomyopatie a arytmie, naopak klesající trend akutní koronární syndrom a ischemická choroba srdeční. Poslední z příčin však numericky stále dominuje (469 997 úmrtí v roce 2022).¹

V oboru diabetologie pracuje aktuálně 914 lékařů, z toho 417 v lůžkových odděleních, 141 ve sdružených ambulancích a 499 v samostatných ambulancích.¹

Zajímavá data poskytuje registr i k realizovaným zdravotním výkonům u diabetiků a k farmakoterapii. Přibližně 13 % diabetiků (užívajících antidiabetika) bylo v roce 2022 zcela bez ambulantního vyšetření. Postupně roste podíl vyšetření diabetiků u praktických lékařů (aktuálně 15 %) a klesá podíl vyšetření u specialistů (68 %). V roce 2022 bylo zaznamenáno celkem 24 386 hospitalizací v nemocnici pro diabetes nebo jeho komplikace.¹

Trendy inzulinoterapie ukazují rychle klesající tredn užívání střednědobě působících inzulínů (v roce 2010 59 133 pacientů, v roce 2022 6 741 pacientů) a nárůst užití dlouhodobě působících analog. Užití premixovaných inzulínů postupně klesá, nicméně stále ještě je užívá téměř 29 000 pacientů. Užití metforminu roste z hlediska absolutního počtu pacientů, kteří jej užívají, ale procentuálně se již jeho podíl užití prakticky nezvyšuje – užívá jej více než 664 000 pacientů a dá se tak spekulovat, že jej užívají téměř všichni vhodní diabetici 2. typu, kteří nemají intoleranci či kontraindikace (80 % léčených diabetiků). Mezi skupiny antidiabetik s rostoucím trendem užití patří glitazony (36 000 pacientů), glifloziny (106 000 pacientů) a GLP-1 agonisté (55 000 pacientů). Gliptiny vykazují stabilní trend (133 724 pacientů v roce 2022), užití sulfonylurey sice každoročně setrvale klesá, nicméně i v roce 2022 bylo deriváty SU léčeno téměř 180 000 pacientů a jsou tak vlastně kvantitativně druhou nejužívanější skupinou antidiabetik.¹

Všeobecná komplexní data z registru zajímavým způsobem doplnily informace z databáze VZP, která byla prezentována na letošním kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech. VZP mezi svými klienty eviduje 575 000 diabetiků a za péči o ně utratila v loňském roce 9,3 miliard korun (v roce 2013 to bylo cca 6 miliard korun). Více než polovina (5,1 miliardy) těchto prostředků byla určena pro úhradu léčivých přípravků. Mezi novinkami této pojišťovny je třeba zmínit zvýšení příspěvku z fondu prevence pro diabetiky na částku 6 000 Kč ročně a inovaci lékařského motivačního programu kvality poskytované péče – od 1. 1. 2023 je diabetologie součástí programu VZP Plus pro ambulantní specialisty a snížil se počet kvalitativních kritérií péče o diabetiky (nově podíl pacientů s HbA_1c pod 53 mmol/mol a hodnota LDL-cholesterolu pod 3 mmol/l). V programu je zapojeno na 90 % diabetologů.²

Statistické trendy farmakoterapie bylo možné zhlédnout i na sympoziu společnosti Novatin, kde autoři společné prezentace, profesoři Martin Haluzík a Milan Kvapil, ukázali podrobněji některé dílčí farmakoterapeutické analýzy z diabetologického registru. Příkladem může být preskripce pioglitazonu, jediného dostupného zástupce skupiny thiazolidindionů. Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Pioglitazon snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence. Je tak, obdobně jako metformin, vhodným léčivem u pacientů s inzulínovou rezistencí. Podíl pacientů léčených pioglitazonem v ČR roste velmi pozvolna, aktuálně jej užívá 4,3 % léčených diabetiků, tj. 36 158 osob (v roce 2022), což je pravděpodobně hluboko pod jeho potenciálem v terapii diabetes mellitus 2. typu s přítomnou inzulínovou rezistencí.³

Pioglitazon je antidiabetikem, které má řadu pozitivních vlastností (a navzdory omezení podávání u pacientů se srdečním selháním) není u pacientů s přítomnou inzulinorezistencí dosud v terapii dostatečně využit. Terapie pioglitazonem má pozitivní vliv na lipidové spektrum (snížení triglyceridů, celkového cholesterolu a zvýšení HDL-cholesterolu). Významné je, že viscerální tuk se přesouvá z abdominální oblasti do podkožní tukové tkáně.^44–46
 
V Poděbradech byla představena nová fixní kombinace pioglitazonu a metforminu v jedné tabletě (Novapio Plus), která může pomoci zvýšit compliance s léčbou touto kombinací a pomoci tak dosáhnout rozšíření léčby pro větší počet pacientů, kterým může být tato kombinace užitečná.

Další nenaplněný farmakoterapeutický potenciál identifikovali autoři v terapii dyslipidemie. Evropská i česká odborná doporučení pro diagnostiku a terapii dyslipidemií konstatují, že bylo prokázáno, že zvýšené hodnoty LDL-cholesterolu jsou v příčinné souvislosti s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním a že snížení LDL-cholesterolu a ApoB redukuje kardiovaskulární riziko.^12,13 Klinické studie posledních let jasně prokazují pro LDL-cholesterol platnost známého tvrzení – čím níže, tím lépe. Diabetes mellitus 2. typu je frekventně doprovázen v rámci metabolického syndromu dyslipidemií, hypertenzí a obezitou. V této souvislosti ukazují výsledky z diabetologického registru dobré zastoupení terapie statiny u diabetiků 2. typu i pozitivní trend. V roce 2022 bylo statiny léčeno 66,6 % diabetiků (užívajících současně antidiabetickou léčbu). Od roku 2010 se tak tento podíl zvýšil absolutně o 18,1 %.³

Nevyužitým potenciálem v terapii dyslipidemií je bez pochyby užití ezetimibu. Ezetimib je hypolipidemikum, které inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a tím také omezuje přísun cholesterolu do jater. Má tak komplementární princip působení ke statinům, které snižují syntézu cholesterolu v játrech. Tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu, pokud jsou podávány v kombinované léčbě. V klinických studiích, např. IMPROVE-IT, bylo zjištěno, že diabetici profitují z kombinační léčby statin + ezetimib více než nediabetici.¹⁴ I přes to je v ČR užití kombinační terapie ezetimibem se statinem u diabetiků zatím naprosto nedostatečné. Navzdory rostoucímu trendu je ezetimib zastoupen v terapii diabetiků pouze v 8,1 %, což reprezentuje 67 269 pacientů.³

Tři pilíře farmakoterapie chronického onemocnění ledvin

Diabetické onemocnění ledvin (Diabetic Kidney Disease, DKD) vzniká v důsledku diabetické metabolické poruchy a genetické predispozice a zahrnuje specifické morfologické i funkční změny ledvin u nemocných s diabetem. Mezi klinickými projevy nacházíme nejčastěji narůstající albuminurii až trvalou proteinurii, hypertenzi a progredující poruchu renální funkce. Typicky se rozvíjí po přibližně 10 letech trvání diabetu 1. typu (u diabetiků 2. typu může být onemocnění zaznamenáno již při diagnostikování diabetu) a téměř vždy je provázeno diabetickou retinopatií a neuropatií. Běžný je zvýšený výskyt kardiovaskulárních komplikací.¹⁵

Prvním projevem postižení ledvin bývá albuminurie, jež může postupně narůstat. Úroveň albuminurie nemusí korelovat s morfologickými změnami ledvin. Při progresi můžeme zaznamenat trvalou proteinurii, hypertenzi a postupný pokles renální funkce. Rychlost glomerulární filtrace postupně klesá a může vyústit v chronické selhání ledvin. Klinický průběh se může ale u diabetiků různit, u části nemocných se zpočátku projevuje pouze albuminurií, u části pouze poklesem renální funkce a někteří nemocní mohou mít přítomny obě abnormity najednou. Současně užívaná klasifikace DKD tak respektuje jak glomerulární filtraci (G1–G5), tak albuminurii (A1–A3) – viz obr. 2.

Obr. 2: Klasifikace DKD dle KDIGO 2012¹⁶

Oddálení progrese onemocnění a snížení vysoké vaskulární morbidity a mortality nemocných s DKD je hlavním cílem terapie pacientů s tímto onemocněním. Základem jsou nefarmakologické postupy (dieta, omezení příjmu soli, nekouření) a dobrá metabolická kompenzace diabetu. Farmakologická intervence DKD zahrnuje blokádu RAAS (především ACE inhibitory a sartany) a nově i možnost terapie glifloziny. Nejnovější farmakologickou možností ovlivnění progrese DKD je finerenon.

Finerenon je nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru, který blokuje jeho nadměrnou aktivaci při DKD. Důsledkem působení je redukce fibrózy a zánětu. Tím, že princip působení finerenonu je odlišný od ostatních farmakoterapeutických postupů, nabízí finerenon aditivní působení i při současném využití stávajících prostředků terapie DKD. To potvrzují i dosavadní výsledky klinických studií.

Klinický program FIDELITY (sdružující výsledky studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD u více než 13 000 pacientů) sledoval renovaskulární i kardiovaskulární cíle. Renální kompozitní endpoint zahrnoval selhání ledvin, snížení eGFR o 57 % a více a úmrtí z renálních příčin. Tento cíl byl při užití finerenonu snížen relativně o 23 %. Je třeba zdůraznit, že se jednalo o pacienty již před vstupem do studie zaléčené ACE inhibitory nebo sartany v maximálních tolerovaných dávkách. Kompozitní kardiovaskulární cíl byl snížen o 14 % a toto snížení bylo zajištěno především díky redukci hospitalizace pro srdeční selhání a snížení kardiovaskulární mortality.⁴

A není to málo, Antone Pavloviči?

Duální agonisté inkretinů a triagonisté

V šedesátých letech minulého století byl popsán inkretinový efekt, tedy nižší vzestup glykemie po intravenózním podání glukózy než po jejím podání perorálně. V roce 1971 byl objeven gastrický inhibiční peptid (GIP) a v roce 1985 pak glukagon-like peptid 1 (GLP-1). V roce 1986 publikovali Nauck et al. článek, ve kterém na pouhých 14 diabeticích 2. typu a 8 kontrolních osobách popsali snížení inkretinového efektu u diabetiků 2. typu. Byla to také tato nenápadná studie, která stála na počátku obrovského rozmachu výzkumu inkretinů, hormonů produkovaných intestinálními buňkami, jako potenciální možnosti v terapii diabetu. V konečném důsledku vedlo toto snažení o několik desítek let později k rozvoji antidiabetik založených na inkretinovém efektu. Jednalo se v první řadě o inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), které zpomalují degradaci vlastních inkretinových hormonů. Následně pak o analoga inkretinů. U těch bylo změnou struktury dosaženo výrazně delšího biologického poločasu oproti nativním inkretinům, což byla hlavní bariéra terapeutického využití samotných inkretinů.

Dnes již jsou analoga inkretinů, zatím reprezentovaná především analogy GLP-1 (exenatid, lixisenatid, liraglutid, dulaglutid, semaglutid), součástí běžné praxe v diabetologii. Indikace některých z nich již přesáhla diabetologii a míří díky jejich dalším efektům i k léčbě obezity.

Agonisté receptoru GLP‐1 mohou zlepšit glykemickou kontrolu a snížit tělesnou hmotnost u diabetiků 2. typu zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulínu, snížením příjmu potravy, inhibicí sekrece glukagonu při hyperglykemických nebo euglykemických stavech a opožděným vyprazdňováním žaludku.

Zcela nedávno byl registrován duální agonista receptorů GLP-1 a GIP – tirzepatid. Možnost užití přípravku duálně působícího jak na receptory GLP-1, tak na GIP vychází z komplementárního působení GIP a GLP-1. V některých orgánech nacházíme receptory pro oba hormony v jediné buňce (endokrinní buňky pankreatu), v jiných orgánech jsou lokalizovány samostatně v různých buňkách (CNS) a např. v bílé tukové tkáni byly prokázány jen GIP receptory. Rozdílná lokalizace receptorů může vysvětlovat některé specifické účinky obou inkretinů. Při posuzování fyziologie působení tirzepatidu je však třeba vycházet z modelu duálního ovlivnění obou typů receptorů současně, model samostatného hodnocení působení GIP a GLP-1 by nás zavedl ke kontroverzním výsledkům – duální ovlivnění obou typů receptorů přináší z fyziologického hlediska prostě jiné výsledky, než kdybychom působení posuzovali samostatně.

Účinky GIP na pankreatické beta buňky jsou analogické účinkům GLP-1, ale mají i některé unikátní fyziologické účinky v extrapankreatických tkáních. GIP také (jako GLP-1) zvyšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze. Na rozdíl od GLP‐1 stimuluje sekreci glukagonu při hypoglykemických stavech. GIP zvyšuje inzulínovou senzitivitu v bílé tukové tkáni a potencuje v nich lipogenezi. Také má vliv na tukovou tkáň (potenciace lipogeneze), mozek (podpora proliferace progenitorových buněk) a kosti (zvýšení tvorby a snížení resorpce).

Tirzepatid vedl u pacientů s diabetem 2. typu k lepšímu efektu kompenzace diabetu a většímu snížení tělesné hmotnosti než kontrolně použitý dulaglutid. HbA_1c klesl o 16, 20, resp. 24 mmol/mol při dávkách 5, 10 a 15 mg v porovnání s 11 mmol/mol u 1,5 mg dulaglutidu. Také hmotnost klesla v závislosti na použité dávce o více než 5–15 % v porovnání s dulaglutidem.

Tirzepatid vedl ke zlepšení inzulínové senzitivity, které jen zčásti odpovídalo hmotnostnímu poklesu a vedle toho snížil hladinu triacylglycerolu a lipoproteinu ApoB nalačno. Použití tohoto duálního agonisty zlepšuje aterogenní lipoproteinový profil. Pro zhodnocení účinku tirzepatidu byly navrženy studie SURPASS.

Studie dokládají bezpečnost a toleranci tirzepatidu. Byly provedeny studie srovnávající efekt tří dávek (5, 10 a 15 mg) tirzepatidu s placebem (SURPASS-1), dále s agonisty GLP-1 receptorů dulaglutidem (SURPASS-J) a semaglutidem (SURPASS-2), dlouze působícími inzulíny glarginem (SURPASS-4) a degludekem (SURPASS-3) a krátce působícím inzulínem lispro (SURPASS-6). Studie prokázaly superioritu tirzepatidu v porovnání s komparátory a tedy výraznější efekt na snížení HbA_1c v porovnání se samotnými agonisty GLP-1 receptorů semaglutidem a dulaglutidem. Současně byl popsán výraznější efekt tirzepatidu na pokles hmotnosti v porovnání s GLP-1 agonisty. Gastrointestinální vedlejší účinky byly přitom srovnatelné se samotnými agonisty GLP-1 receptorů a nejvíce byly vyjádřeny při použití dávky 15 mg tirzepatidu. Ve studiích, kde byl použit jako komparátor inzulín glargin nebo degludek, došlo také k výraznějšímu poklesu HbA_1c, v průměru o 5–10 mmol/mol, při použití tirzepatidu v porovnání s inzulíny. Výrazný pokles hmotnosti při tirzepatidu kontrastoval s jejím vzestupem po inzulínu. Naopak vedlejší gastrointestinální účinky byly zřetelně častější po tirzepatidu.

Inhibitory SGLT2 byly použity zatím jako souběžná medikace, tedy nikoli jako komparátory, ve studii SURPASS-3 a SURPASS-4. Jejich kombinace s tirzepatidem může být přínosem pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním. Vlastní efekt tirzepatidu u pacientů s kardiovaskulárním onemocnění se teprve očekává ve studii SURPASS-CVOT, kde je použit dulaglutid jako komparátor.^6,24–26

V časných i pozdějších fázích klinického zkoušení jsou však i další duální agonisté a dokonce i triagonisté. Už v roce 2015 avizovali Finan et al. objev monomerního peptidu, který působí jako agonista na třech klíčových receptorech peptidových hormonů souvisejících s metabolismem: GLP-1, GIP a glukagonu. Na modelech obezity u hlodavců prokázal snížení tělesné hmotnosti, snížení glykemie, zvrácení jaterní steatózy a diabetických komplikací a suprafyziologickou účinnost a vyrovnanou aktivitu na všech třech typech receptorů.¹⁷

Retatrutid (LY3437943), triagonista receptorů těchto tří hormonů, již má za sebou randomizovanou klinickou studii fáze Ib při užití v diabetologické indikaci, ve které vykázal schopnost snížit HbA_1c až o 1,2–1,6 %, tělesnou hmotnost o 8,9 kg a bezpečnostní profil podobný agonistům GLP-1.²⁰

Dvojitě zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie fáze II sledovala účinnost různých dávek retatrutidu na snižování hmotnosti. Dospělí pacienti s BMI nad 30 kg/m² nebo nad 27 kg/m² a současně s komplikací spojenou s hmotností dostávali po dobu 48 týdnů retatrutid (testovány byly dávky od 1 mg po 12 mg týdně) nebo placebo. Primárním cílem byla procentuální změna tělesné hmotnosti za 24 týdnů, sekundárně bylo sledováno procentní snížení hmotnosti za 48 týdnů terapie, resp. podíl pacientů s více než 5%, resp. 10% a 15% redukcí hmotnosti. Ve studii bylo zařazeno 338 pacientů. Průměrná změna hmotnosti za 24 týdnů činila v závislosti na dávce -7,2 % až -17,5 % (na placebu -1,6 %). Po 48 týdnech (při užití dávky 12 mg retatrutidu týdně) 100 % pacientů snížilo svou hmotnost o více než 5 % původní, 93 % pacientů snížilo svou hmotnost o více než 10 % a 83 % pacientů snížilo svou hmotnost o více než 15 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže a jako výhodné se ukázalo postupné navyšování dávky.^7,23

Mazdutid (LY330567) je duální agonista GLP-1 a glukagonu. V čínské studii (fáze Ib klinického zkoušení) ukázal schopnost snížit HbA_1c v závislosti na dávce o 1,46–2,23 % (pro srovnání v této studii dulaglutid o 1,98 % a placebo o 0,87 %) a tělesnou hmotnost o téměř 5 %.²¹

Vývoj triagonistů vychází z faktu, že tyto tři hormony se společně podílejí na metabolickém působení. GLP-1 zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje sekreci glukagonu a má anorektický efekt, GIP také vede ke zvýšení sekrece inzulínu, ale pufruje diabetogenní efekt glukagonu a samotný glukagon má pak vliv na zvýšení hepatální produkce glukózy a zvýšení energetického výdeje. Ve společném působení mohou duální agonisté a triagonisté přinést novou terapeutickou kvalitu.^17–26

Jedním ze slibných terapeutických cílů pro diabetes mellitus 2. typu s obezitou a nealkoholickou steatohepatitidou je fibroblastový růstový faktor 21 (FGF21). Již dříve bylo zjištěno, že FGF21 má pleiotropní účinky. V pankreatu snižuje produkci glukagonu a známky zánětu, v intestinálním traktu zvyšuje produkci inkretinů, v játrech má vliv na obrat volných mastných kyselin a ovlivňuje ukládání tuků, zvyšuje inzulínovou senzitivitu tukové tkáně a má řadu dalších účinků v srdci, svalech, kostech i mozku. Klinickému využití nativního FGF21 brání jeho nestabilita a krátký poločas. Zajímavé výsledky ukazuje výzkum, který sleduje možnosti využití duálního agonisty receptorů pro GLP-1 a FGF21. Experiment zatím probíhá na zvířecím modelu, nicméně naznačuje, že tento nový duální agonista má vliv na hmotnost (zvyšuje energetický výdej a snižuje energetický příjem) i na NASH.^11,43

Změna v úhradě perorálního semaglutidu

Perorálně podávaný semaglutid (Rybelsus) je v praxi v ČR již tři roky. Časné zahájení léčby podporují mezinárodní doporučení, nicméně semaglutid se velmi dobře uplatňuje i kdykoliv v pozdějších fázích vývoje diabetu 2. typu. V rámci sympozia společnosti Novo Nordisk na Kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech zazněla také ryze praktická informace o změně podmínek úhrady přípravku Rybelsus, která může pomoci časnějšímu nasazování této léčby právě v počátečních stadiích diabetu 2. typu. Rybelsus je v základní úhradě nově hrazen při neuspokojivé kompenzaci již od HbA_1c 53 mmol/mol.

Celé znění úhradových podmínek, jak ji uvádějí údaje SÚKL, udává, že semaglutid p. o. je v základní úhradě hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu, definované jako hladina HbA_1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, semaglutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulínem nejsou léčivé přípravky s obsahem semaglutidu p. o. hrazeny.

Semaglutid p. o. je ve zvýšené úhradě hrazen 1) v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu, definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol, a zároveň při obezitě II. a vyššího stupně definované jako BMI nad 35 kg/m². Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není semaglutid dále hrazen; 2) v kombinaci s bazálním analogem inzulínu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulínu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulínu (inzulín detemir, inzulín glargin, inzulín degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu, definované hladinou HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, volná kombinace semaglutidu s bazálním analogem inzulínu není dále hrazena.²⁷

Sotagliflozin – duální inhibitor SGLT2 i SGLT1 receptorů

26. května letošního roku schválila americká FDA sotagliflozin k léčbě srdečního selhání (se sníženou i zachovalou ejekční frakcí levé komory) ke snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání a urgentních návštěv zdravotnických zařízení pro srdeční selhání u dospělých pacientů se srdečním selháním nebo i s diabetem 2. typu, chronickým onemocněním ledvin a dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory.^9,36,37

Sotagliflozin je duální inhibitor SGLT2 a SGLT1 receptorů. Jeho selektivita vůči SGLT2 (oproti SGLT1) je pouze 20× vyšší (např. v případě empagliflozinu je selektivita SGLT2 vs. SGLT1 2 500× vyšší a u dapagliflozinu 1 200× vyšší).²⁹

Zablokováním receptorů SGLT2 v proximálním tubulu ledvin, které jsou zodpovědné za přibližně 90 % reabsorpce glukózy v ledvinách, dochází ke známým účinkům, které se projevují již dobře popsanými důsledky na snížení hyperglykemie, ale také snížení krevního tlaku, srdeční kongesce, srdečního selhání a ovlivnění DKD, v konečném důsledku pak i prokázanému snížení mortality. Receptory SGLT1 se vyskytují v distálnějších částech ledvinných tubulů a za běžných okolností jsou zodpovědné za zbylých 10 % reabsorpce glukózy. Nicméně tyto receptory se vyskytují také v mozku, srdci a trávicím traktu. Při zablokování SGLT2 receptorů byla prokázána zvýšená reabsorpce právě pomocí SGLT1.

Při současném ovlivnění receptorů SGLT2 a SGLT1 sotagliflozinem, vede blokování receptorů SGLT1 ve střevě ke snížení absorpce glukózy ve střevě, čehož důsledkem je také snížení intestinálního pH a změny střevního mikrobiomu. To vede ke zvýšení produkce GLP-1 a snížení GIP. Ovlivnění receptorů SGLT1 v mozku a srdci vede k snížení reaktivních forem kyslíku a ischemického reperfuzního poškození, snížení agregace trombocytů a zvýšení stability plátů. Tyto procesy společně stojí za snížením rizika cévní mozkové příhody a infarktu myokardu.²⁹

Obr. 3: Mechanismus působení sotagliflozinu²⁹

Schválení sotagliflozinu v této indikaci vychází z výsledků dvou klinických studií III. fáze klinického zkoušení – SCORED a SOLOIST-WHF, ve kterých bylo společně zařazeno téměř 12 000 pacientů. Ve studii SOLOIST-WHF (1 222 pacientů), ve které byl účinek sotagliflozinu sledován u diabetiků 2. typu s akutní dekompenzací srdečního selhání. Léčba tímto duálním inhibitorem SGLT1 a SGLT2 receptorů zahájená před propuštěním z nemocnice nebo krátce po něm vedla po devíti měsících terapie k 33% redukci složeného kardiovaskulárního cíle, kterým byla kardiovaskulární mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání a urgentní návštěvy zdravotnického zařízení pro srdeční selhání.³³

Ve studii SCORED (10 584 pacientů), kde byl sotagliflozin užit u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se středně závažným renálním postižením (s albuminurií či bez ní), vedla terapie tímto přípravkem k signifikantnímu snížení výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizací a urgentních návštěv zdravotnických zařízení pro dekompenzaci srdečního selhání. Studie trvala 16 měsíců a složený kardiovaskulární endopoint (viz výše) byl snížen relativně o 26 %.³⁸

Méně očekávané výsledky studií SCORED a SOLOIST-WHF ukázaly významné snížení výskytu fatální i nefatální CMP (o 34 %) a infarktu myokardu (o 32 %). Vliv na snížení glykovaného hemoglobinu byl pozorován i u pacientů s již velmi nízkou eGFR. Přínos sotagliflozinu pro funkci ledvin byl zachován v plném rozsahu albuminurie.^9,33,38 Detailnější výsledky obou těchto studií přiblížíme v budoucnu v samostatném článku.

Teplizumab v oddálení rozvoje diabetes mellitus 1. typu – zatím jen v USA

V listopadu roku 2022 schválila FDA teplizumab (Tzield), humanizovanou monoklonální anti-CD3 protilátku, k oddálení 3. stadia diabetes mellitus 1. typu u dospělých a dětí od 8 let, kteří jsou aktuálně v 2. stadiu vývoje onemocnění. Teplizumab se aplikuje intravenózní infuzí, jednou denně po dobu 14 dnů.³⁹

Stadium 1 rozvoje diabetu 1. typu je charakterizováno přítomností nejméně dvou autoprotilátek (anti-GAD, Anti-IA-2, Anti-inzulín, Anti-ZnT8) při současné normoglykemii. Ve stadiu 2 se již rozvíjí dysglykemie, nicméně stále ještě jde většinou o asymptomatické stadium vývoje diabetu, protilátky přetrvávají. Ve stadiu 3 se již, krom přítomnosti protilátek, rozvíjí hyperglykemie i symptomy diabetu a stav vyžaduje podávání exogenního inzulínu. Ve stadiu 3 je obvykle diabetes mellitus 1. typu diagnostikován. Rozvoj stadia 3 můžeme očekávat v průměru za přibližně šest měsíců po stadiu 2.⁴⁰

Klinická studie fáze II s názvem TrialNet sledovala příbuzné pacientů s diabetes mellitus 1. typu, kteří byli ve vysokém riziku rozvoje diabetu 1. typu (měli dysglykemii), a zkoumala vliv podávání teplizumabu na oddálení manifestace diabetu. Celkem 76 účastníků studie bylo randomizováno k podávání teplizumabu (44 osob) nebo placeba (32 osob). Medián doby do diagnózy diabetu 1. typu činil ve skupině s teplizumabem 48,4 měsíce a v případě placeba 24,4 měsíce. Během studie tak byl diabetes mellitus 1. typu diagnostikován u 43 % účastníků na teplizumabu a 72 % osob na placebu. Nežádoucí účinky zahrnovaly přechodný pokles počtu lymfocytů, vyrážku a bolest hlavy.^10,41

Doplněná dlouhodobá data u účastníků této studie ukázala, že ve skupině, která obdržela aplikaci teplizumabu, bylo ještě po šesti letech od podání 20,5 % osob bez rozvoje diabetu 1. typu, ve skupině, která obdržela placebo se jednalo pouze o 12,5 % osob.¹⁰