Aktuality

1. díl – evogliptin

Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 využívají inkretinového efektu a blokádou degradačního enzymu DPP-4 zvyšují plazmatickou koncentraci nativního GLP-1 a prodlužují jeho plazmatický poločas.

V České republice je registrováno pět zástupců této skupiny – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin a linagliptin.^14–18 Lékaři v ČR mají s jejich podáváním až patnáctileté zkušenosti a podle dat zdravotních pojišťoven bylo v roce 2022 v ČR léčeno některým z gliptinů více než 133 000 pacientů.¹³

Gliptiny patří mezi kvalitní antidiabetika. Společné vlastnosti reprezentuje jednoduché podání (v drtivé většině jednou denně), dostatečná efektivita, minimální riziko hypoglykemie a jen nízký výskyt nežádoucích účinků, kardiovaskulární bezpečnost a hmotnostní neutralita.

Jsou vhodné pro iniciální léčbu pacientů s dostatečně zachovalou sekrecí inzulínu bez manifestace aterosklerotických komplikací, je možné je kombinovat s ostatními antidiabetiky a většinou i s inzulínem. Při kombinaci s metforminem poskytují dodatečný antihyperglykemický efekt. Snižují především postprandiální glykemii a vzhledem ke glukózodependentnímu efektu (působí jen při zvýšené hyperglykemii) mají nízké riziko hypoglykemie. Vlastnosti u nás registrovaných gliptinů shrnuje tabulka 1.

Ve světě je k dispozici širší škála gliptinů, v různých zemích je registrováno nebo ve vysokém stupni klinického zkoušení téměř 20 různých gliptinů. Mimo ČR se tak můžeme setkat např. s gemigliptinem, anagliptinem, omarilgliptinem, evogliptinem, gosogliptinem, trelagliptinem i dalšími molekulami.

Evogliptin je inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-IV), který vyvinula jihokorejská farmaceutická společnost Dong-A ST. Je znám např. pod obchodními názvy Suganon a Evodine a je schválen k použití v Jižní Koreji, Indii a v Rusku, licenční smlouvy má výrobce také v Číně, Brazílii a dalších zemích.⁹

Biologická dostupnost evogliptinu po jednorázovém podání je více než 50 %. Současné podání jídla nemá vliv na absorpci účinné látky. Doba do dosažení maximální koncentrace léku je 4–5 hodin po podání (u zdravých dobrovolníků, při ustáleném stavu). Po několikanásobném podání jednou denně (v dávkách 5–20 mg) je ustáleného stavu dosaženo třetí den podávání. Dlouhý poločas působení (33 hodin) zajistí plnou účinnost při podávání dávky 5 mg jednou denně. Aktivita DPP-4 je inhibována z 80 %, což vede k 1,5–2,4násobnému zvýšení postprandiální hladiny GLP-1 a snížení postprandiální glykemie o 25–35 %.²

Evogliptin je z většiny metabolizován pomocí cytochromu CYP3A4. Průměrný eliminační poločas je 32,9–38,8 hodiny (po vícenásobném podání). Z organismu je evogliptin a jeho metabolity vylučován močí a stolicí. Porucha funkce ledvin vede ke zvýšené expozici evogliptinu, nicméně úprava dávky není vyžadována.

Evoglipitin se podává jako antidiabetikum u diabetiků 2. typu v dávkování 5 mg jednou denně, nejčastěji v kombinaci s metforminem (v řadě zemí jsou dostupné již i fixní kombinace s metforminem), případně s dalšími perorálními antidiabetiky. Mezi nežádoucí účinky patří gastrointestinální potíže, průjem, gastritida, nasofaryngitida, zánět dásní, pálení žáhy a bolesti kloubů. Lék je celkově dobře tolerován, nežádoucí účinky jsou většinou nezávažné. Jako ostatní gliptiny je hmotnostně neutrální a má nízké riziko hypoglykemií. Interakce nejsou běžné, popsány jsou např. s klaritromycinem.^7–10

Základní studie fáze III klinického zkoušení byla provedena na 25 klinických pracovištích v Jižní Koreji. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou klinickou studii v délce trvání 24 týdnů. Zařadila dospělé pacienty s diabetem 2. typu, kteří byli šest týdnů před zařazením do studie bez jakékoliv antidiabetické léčby (v terapii pouze dieta a cvičení), měli glykemii nalačno do 15 mmol/l a HbA_1c v rozmezí 6,5–10,5 % (v průměru 7,2 %). Ve studii byla sledována účinnost evogliptinu podávaného v dávce 5 mg denně na změnu HbA_1c za 24 týdnů (primární endpoint). Pacienti léčení evogliptinem snížili HbA_1c za 24 týdnů studie vůči placebu o 0,28 % a také jich více dosáhlo hladiny HbA_1c pod 6,5 % (33,3 % vs. 15,2 %).^1,2

Multicentrická studie EVERGREEN u diabetiků 2. typu dosud neléčených antidiabetiky srovnala účinnost evogliptinu s linagliptinem při snižování HbA_1c. Oba přípravky byly noninferiorní z hlediska vlivu na HbA_1c (byť evogliptin dosáhl numericky lepších výsledků), evogliptin redukoval v této studii během 24 týdnů HbA_1c o 0,94 %.³

Několik studií^4–6 srovnávalo účinnost léčby evogliptinem a sitagliptinem (většinou jako druhého léku do kombinace s metforminem). Metaanalýza studií ukázala noninferioritu evogliptinu vůči sitagliptinu z hlediska účinnosti na snižování HbA_1c i vlivu na glykemii nalačno.²

Nedávno publikovaná studie studovala efektivitu přidání evogliptinu do trojkombinace k dosavadní léčbě dapagliflozinem + metforminem u neuspokojivě kompenzovaných (HbA_1c 7–10,5 %) diabetiků 2. typu v 52týdenním sledování. Dapagliflozin byl podáván v dávce 10 mg denně a metformin v průměrné dávce 1 397 mg denně. Jednalo se o randomizovanou, placebem kontrolovanou studii. Přidání evogliptinu do této kombinace vedlo k poklesu HbA_1c o 0,65 % (za 24 týdnů) resp. o 0,55 % (za 52 týdnů) ve srovnání s placebem (p < 0,0001).³

Kardiovaskulární bezpečnost evogliptinu sledovala populační kohortová studie s využitím jihokorejské celostátní databáze zdravotní péče. Analyzováni byli pacienti s diabetem 2. typu, kteří při nedostatečnosti terapie metforminem dostali kombinační léčbu glimepiridem nebo DPP-4 inhibitory. Ve studii bylo identifikováno celkem 2 946 pacientů na evogliptinu. Primárním endpointem byl výskyt hospitalizace pro kardiovaskulární příhody, srdečního selhání, infarktu myokardu, transientní ischemické ataky, anginy pectoris nebo nutnosti revaskularizace. Ve srovnání s glimepiridem redukoval evogliptin primární endpoint (aHR 0,67; 95 % CI 0,48–0,95), což bylo dosaženo především snížením rizika hospitalizace pro cerebrovaskulární příhody. Celkově autoři studie hodnotí výsledky jako důkaz, že evogliptin ve srovnání s glimepiridem nezvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod, a to ani jednotlivých částí složeného cíle.¹¹

Evogliptin je antidiabetikum ze skupiny inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (gliptinů), určené k terapii diabetes mellitus 2. typu. Je hmotnostně neutrální, má nízké riziko hypoglykemií, dobrou tolerabilitu a je kardiovaskulárně bezpečný. Z hlediska účinnosti na snižování HbA_1c a glykemie nalačno i postprandiálně je adekvátní alternativou takových molekul jako je sitagliptin nebo linagliptin.

Vzhledem k tomu, že není dostupný v Evropské unii a USA, neuvádějí jej ve svém výčtu ani guidelines EASD/ADA pro terapii diabetiků 2. typu. Pro země BRICS i řadu dalších zemí je evogliptin další alternativou terapie určené primárně ke snížení glykemie a rozšířením možností terapie v této třídě antidiabetik. V řadě z těchto zemí je cena a dostupnost farmak významným faktorem léčby. Tyto země společně zastupují většinu populace planety.